Уровень тестостерона при лечении рака предстательной железы

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Печерский А. В., Семиглазов В. Ф., Лоран О. Б., Мазуров В. И., Карпищенко А. И.

Androgen blockade has been widely used in the treatment of. prostatic cancer (PC) for more than 60 years. However, most patients develop high-grade androgen-resistant PC a few years after the initiation of hormonal therapy. This study was undertaken to explore the mechanisms of this process. Fourteen patients with Stages 3-4 PC were followed up. They all underwent orchiectomy. Comparison of the data obtained before and 1 month has shown than the decreased level of testosterone enhances mitotic activity, impairs the regulation of a cell cycle, and induces apoptosis, while its significantly lowered level causes antitumor immunity decompensation

Impact of the level of testosterone on the development of cancer of the prostate

1. Бухаркин Б.В., Подрегульский К.Э. Рак предстательной железы. — Клиническая онкология. — 1999. — Т. 1.

3. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002. / Сб. под ред. Давыдова М.И. и Аксель Е.М. — М., 2004.

4. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В.,

Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. — М., 1999. — 153 с.

5. Hanks G.E., Hanlon A.L., Schultheess T.E. et al. Dose escalation with 3D confor-mal treatment: five year outcomes, treatment optimization, and future directions // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1998.

— Jun 1;41(3): 501—510.

6. Nakamura K., Teshima T., Takahashi Y et al. Radical radiation thepary for prostate cancer in Japan: a patterns of care study report // Japanese Journal of Clinical Oncology. — 2003; 3:122—126.

7. Takashi A., Yanase M., Masumori N. et al. External beam radiation monotherapy for localized or locally advanced prostate cancer // Japanese Journal of Clinical Oncology. — 2003; 33: 73—77.

8. Чуприк-Малиновская Т.П.,

Гажонова В.Е., Матякин Г.Г. и соавт. Современные возможности диагностики и лечения рака предстательной железы // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина. — 2003. —

9. Clements R. Ultrasound of prostate cancer. Ultrasound. Categorical Course ECR.

10. Halpern E.J., Cochlin D.J., Goldberg

B.B. Imaging of the prostate. Martin Dunitz Ltd. — 2002; 27—50, 65—75, 174—176.

11. Halpern E.J., Strup S.E. Using grayscale and Color and Power Doppler sonography to detect prostatic cancer // AJR. — 2000; 174: 623—627.

12. Пушкарь Д.Ю., Берников А.Н., Бормотин А.В. Определение стадии рака предстательной железы до и после радикальной простатэктомии // Урология.

— М.: Медицина., 2003. — С. 13—24.

13. Gleason D.F. Histologic grading and staging of prostatic carcinoma. In: Tannenbaum M., ed. Urologic pathology: The prostate. Philadelphia; Lea and Febiger: 1977.

14. Schmid H.P., Riesen W, Prikler L. Update on screening for prostate cancer with prostate-specific antigen. Crit Rev Oncol Hematol. — 2004. — Apr; 50 (1):71—78.

Влияние уровня тестостерона на развитие рака предстательной железы

А.В. Печерский, В.Ф. Семиглазов, О.Б. Лоран, В.И. Мазуров, А.И. Карпищенко, А.М. Никифоров, Н.М. Калинина, Л.Б. Дрыгина, Н.И. Давыдова, М.Г. Скоробогатых

Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, С.-Петербург, Российская медицинская академия последипломного образования, Москва, Российская военно-медицинская академия, Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины,

Impact of the level of testosterone on the development of cancer of the prostate

A.V. Pechersky, V.F. Semiglazov, O.B. Loran, V.I. Mazurov, A.I. Karpishchenko, A.M. Nikiforov, N.M. Kalinina,

L.B. Drygina, N.I. Davydova, M.G. Skorobogatykh

Метод андрогенной блокады уже более 60 лет широко используется при лечении рака предстательной железы (РПЖ) [1]. Первоначально у большинства пациентов РПЖ представляет собой андрогензависимый процесс. Поэтому главная задача консервативной терапии РПЖ — ограничение влияния андрогенов на предстательную железу. Это достигается с помощью препаратов, блокирующих стимуляцию образования тестостерона яичками на уровне гипоталамус — гипофиз, антиандрогенов, проведения орхидэк-томии или посредством различных сочетаний этих методов. Данная терапия приводит к обратному развитию опухоли у 70—80% больных [2]. Однако через несколько лет после начала гормо-

нальной терапии у большинства пациентов развивается низкодифференцированный андроген-резистентный РПЖ [3].

Вероятность возникновения РПЖ значительно повышается после 40 лет [4]; в этот же период у мужчин наблюдается снижение уровня тестостерона в крови, получившее название частичного возрастного андрогенного дефицита (Partial androgen defishen-cy of aging men — PADAM) [5, 6]. PADAM вызывает нарушение механизмов регуляции в системе гонады

— гипофиз — гипоталамус (в частности, повышается активность гипофиза [7]), а также увеличение уровней 5а-дигидротестостерона и 17р-эстрадиола [8]. Данные факторы оказывают существенное влияние на развитие РПЖ [9].

Противоречие, возникающее при проведении андрогенной блокады, заключается в том, что мужчинам при ?ПЖ назначается терапия (дополнительно к возрастным нарушениям продукции тестостерона), уменьшающая действие андрогенов на ткани железы.

Таким образом, андрогенная блокада только усугубляет последствия возрастного снижения уровня тестостерона и не устраняет этиологических и патогенетических факторов развития ?ПЖ. Такая терапия сопровождается рядом осложнений, наиболее опасными из которых являются изменения сердечно-сосудистой системы [10—12].

Цель работы — изучение влияния уровня тестостерона на уровни некоторых промоторных факторов канцерогенеза.

Материал и методы

Под наблюдением находилось 14 больных ?ПЖ III — IV стадии в возрасте от б0 до У9 лет. Общее состояние больных было удовлетворительным. Все пациенты составляли одну группу, в которой сравнивали результаты исследования до и через 1 мес после орхидэктомии.

Чувствительность и коэффициенты вариации составили: для ЛГ— 0,З МЕ/л и 8%; для ФСГ — 0,З МЕ/л и 8%; для пролактина — 0,1 мМЕ/л и 8%; для СТГ — 1,3 пмоль/л и 8%; для тестостерона — 0,У нмоль/л и 8%; для За-дегидротестостерона — 0,0У нмоль/л и 11,У%; для Пр-эстрадиола — 0,1 пмоль/л и 8%; для эстрона — 1 пмоль/л и У%; для ПСА — 0,01 нг/мл и 8%; для инсулина — У,2 пмоль/л и 10%; для

25-ОНУЖз — 1,5 нмоль/л и 10%; для bFGF — 0,49 нг/мл и 8%; для ИФР1 — 0,01 мкг/л и 7%; для EGF

— 0,1 пг/мл и 7%; для TGFp — 0,2 пг/мл и 7,9%; для ИЛ1р — 1 пг/мл и 5%; для TNFa — 1 пг/мл и 5%.

Активность кислой фосфатазы, щелочной фос-фатазы и уровня Са++ определяли калориметрическим методом с использованием наборов фирмы Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

После орхидэктомии наблюдалось увеличение образования ИФР1 (p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

331.3 і 220,4 111,б

49.3 2,2З3 Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4966.0 і б249,2 2044,б

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

184,0іУб,9 21З,9і бб,3 31,9 12,8 2,489 Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. Пушкарь Д.Ю. Радикальная простатэктомия. — М.: Медпресс-информ, 2002. — С.7.

5. Bremner W.J., Vitietto M.V., Prinz P.N. Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men // Clin. Endocrin. Metab. — 1983. — Vol. 56. — P.1278—1281.

6. Gray A., Feldman H.A., McKinlay J.B. et al. Age, disease, and changing sex-hor-mone levels in middle-aged men: Results of the Massachusetts male aging study // Clin.

Endocinol. — 1991. — Vol. 73 (2). —

7. Vermeulen A., Kaufman J.M. Androgens and cardiovascular disease in men and women //The Aging Male. — 1998. — Vol.1. — P. 35—50.

8. Pechersky A.V., Semiglazov V.F., Mazurov V.I. et al. Androgen administration in middle-aged and ageing men: effects of oral testosterone undecanoate on dihydrotestosterone, estradiol and prostate volume //International Journal of Andrology. — 2002. — Vol.25. — P.119—125.

9. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии. — М.: Медицина,

1998. — Т.3. — С. 374, 377—380, 385, 394—395, 504.

10. Neri R.O., Kassem N. Biological and clinical properties of antiandrogens.In Progress and Cancer Research and Therapy (Brescani F. et al., Eds.). — Raven Press, New York. — 1984. — Vol.31. — Р.507—518.

11. Lund F., Rasmussen F. Flutamide Versus Stibestrol in management of advanced prostatic Cancer: A controled prospective study // Brit. J. Urology. — 1988. — Vol. 65. — Р.140—142.

13. Morales A., Bain J., Ruijs A. et al. Clinical practice guidelines for screening and monitoring male patients receiving testosterone supplementation therapy //International J. of Impotence Research. — 1996. — Vol. 8. — P. 95—97.

14. Лоран О.Б., Сегал А.С., Супряга О.М. Андриол в лечении секреторного бесплодия и климактерического синдрома у мужчин // Урология и нефрология. — 1999. —

15. Glantz S.A. Primer of biostatistics. — Moscow.: Practica,

16. Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы.— СПб.: Невский диалект, 2001. — С. 175, 232—233.

17. Farber E. Cell proliferation as a major risk factor for cancer: a concept of doubtful validity //Cancer Res. — 1995. — Vol. 55. — P. 3759—3762.

18. Sporn M. B. The war on cancer // Lancet. — 1996. — Vol.347.

19. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. — СПб.: Наука, 2000. — С. 10, 17, 31, 50, 51, 65, 69, 129.

20. Russo J., Russo I. H. Differentiation and breast cancer //Medicina (B. Aires). — 1997. — Vol.57. — Suppl. 2. — P. 81—91.

21. Lavin N. Endocrinology. — Moscow: Practica, 1999. — P. 42,

43, 91, 93, 95, 102, 104, 346, 370—371, 373, 464, 465, 691, 877— 898, 866, 966.

22. Печерский А.В., Мазуров В.И., Семиглазов В.Ф. и др. Влияние уровня тестостерона на образование 5а -дигидротестостерона и 17р-эстрадиола в тестостерончувствительной клеточной линии фибробластов крайней плоти человека.// Цитология. — 2005. — Т.47, № 2.—

23. Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Комяков Б.К. и др. Изменение экспрессии рецепторов стероидных гормонов при развитии частичного возрастного

Комментарий редакции к статье А.В. Печерского и соавт.

В интересном клинико-лабораторном исследовании А.В.Печерского и соавт. получены результаты, подтверждающие значение динамики уровня тесто -стерона в развитии рака предстательной железы (РПЖ). Данные авторов являются свидетельством

андрогенного дефицита (PADAM) // Цитология. — 2005.

— Т.47. — № 4. — С. 311 — 317.

24. Панков А.Ю. Пролактин // Большая медицинская энциклопедия. — 1983. — Т. 21. — С.134.

25. Mendelson C.R., Simpson E.R. Regulation of estrogen biosynthesis by human adipose cells in vitro //Molec. and Cell.

Endocrinol. — 1987. — Vol. 52. — P. 169—176.

26. Ryde C.M., Nicholls J.E., Dowsett M. Steroid and growth factor modulation of aromatase activity in MCF7 and T 47D breast carcinoma cell lines // Cancer Res. — 1992. — Vol.52.

27. Lueprasitsakul P., Longcope C. Aromatase activity of human adipose tissue stromal cells: effects of thyroid hormones and progestogens //Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. — 1990. — Vol.

28. Jakob F., Homann D., Seufert J. et al. Expression and regulation of aromatase cytochrome P450 in THP1 human myeloid leukemia cells // Molec. and Cell. Endocrinol. — 1995. — Vol.

29. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). — СПб.: Наука, 1998. — С. 77, 86.

30. Burrows H., Horning E. Oestrogens and neoplasia. Sprifield. Illinois.: Charles C. Thomas Publ. — 1952. — P. 189.

31. Зазеров В.Г., Северин Е.С. Молекулярные механизмы онкогенеза предстательной железы // Вестник РАМН. —

1998. — № 5. — С.29—35.

32. Васильев Ю.М. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток // Сорос, образовательный журнал. — 1997. — № 4. — С. 17—22.

33. Lippman M.E., Dickson R.B. Mechanisms of normal and malignant brev ast epithelial growth regulation // J. Steroid Biochem. — 1989. — Vol. 34. — P. 107—121.

34. Yam D., Fink A., Mashiah A., BenHur E. Hyperinsulinemia in colon, stomach and breast cancer patients //Cancer Lett. — 1996.

— Vol.104. — P. 129—132.

35. Ярилин А.А. Основы иммунологии. — М.: Медицина. —

1999. — С.51—71, 111—144.

36. Roitt I., Brostoff J., Male D. Immunology. — Moscow: Mir,

2000. — P.63—64, 168—193.

37. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простатспецифический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы. — М.:

Медпресс, 1999. — С.13—14.

38. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. — 2000. — № 65(1). — С. 5—33.

того, что одним из возможных патогенетических механизмов перехода заболевания в гормонально-резистентную фазу является повышение пролиферативной активности андрогеннезависимых клеток на фоне уменьшения концентрации тестостерона. Полученные результаты обосновывают необходимость использования интермиттирующей андрогенной блокады у отобранных больных, а также, на наш взгляд, могут быть теоретическим основанием для раннего назначе-

ния химиотерапии в группах высокого риска. Однако заключение относительно несостоятельности перманентной андрогенной аблации кажется нам излишне категоричным. С одной стороны, большая часть клеток первично-выявленного РПЖ является андрогензависи-мыми, и их клиническое значение в условиях постоянной андрогенной блокады путем кастрации сохраняется в течение 18—24 мес [1]. С другой стороны, интермит-тирующая терапия дает преимущества (улучшение качества жизни без ущерба для продолжительности жизни до прогрессирования) по сравнению с постоянным лечением только у больных со стадией Мд, суммой баллов по шкале Глисона Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

2. Theyer G, Hamilton G. Current status of intermittent androgen suppression in the treatment of prostate cancer // Urology. — 1998.

— Vol. 52(3). — P. 353—359.

Современные возможности химиотерапии гормонорезистентного рака предстательной железы

Б.П. Матвеев, В.А. Горбунова, Б.В. Бухаркин, С.А. Калинин

ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Current potentialities of chemotherapy for hormone-resistant cancer of the prostate

B.P. Matveyev, V.A. Gorbunova, B.V. Bukharkin, S.A. Kalinin

The purpose of the study was to reveal the most optimal treatment of hormone-resistant prostatic cancer (HRPC), by comparatively analyzing the efficiency and toxicity of 4 chemotherapy regimens: 1) mitoxantrone, 12 mg/m2, i.v. once 21 days;prednisolone, 10 mg/day (MP);

2) mitoxantrone, 12 mg/m2, i.v. on day 2; cisplatin, 60 mg/m2, i.v. on day 1; prednisolone, 10 mg/day (MCP); 3) docetaxel, 75 mg/m2; estramustine, 300 mg/m2 daily; prednisolone, 10 mg/day (DEP); 4) doxorubicin, 20 mg/m2, on day 1 of weeks 1, 3, and 5; ketoconasole, 1200 mg/day on days 1—7 of weeks 1, 3, and 5; docetaxel, 20 mg/m2 on day 1 of weeks 2, 4, and 6; estramustine, 420 mg/day, on days 1—7 of weeks 2, 4, and 6; prednisolone, 10 mg/day (DKDEP). The study covering 39 patients indicated the low efficiency of MR (8,6%) as first-line chemotherapy for HRPC and the high efficiency of the docetaxel-induced regimens used mainly as second-line chemotherapy: DEP (40%) and DKDEP (30%). Treatment of HRPC was most effective when the docetaxel-containing combinations were administered. The latter may be used as first-line chemotherapy and second-line one after application of mitoxantrone-containing regimens.

Одной из актуальных проблем современной онкоурологии является повышение эффективности лечения гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРРПЖ). Резистентность опухоли формируется, как правило, на заключительном этапе развития опухоли.

Основным методом лечения распространенного РПЖ является гормональная терапия, направленная на снижение воздействия андрогенов на ткань опухоли. К сожалению, эффект гормонотерапии временный — неизбежно развивается резистентность к гормональным препаратам. Средняя продолжительность жизни больных ГРРПЖ без лечения составляет 6—12 мес.

Тактика лечения ГРРПЖ вызывает существенные разногласия среди исследователей всего мира. Возможности хирургического лечения и лучевой терапии при большой распространенности опухоли ограничены.

На сегодняшний день ведущим методом лечения ГРРПЖ является химиотерапия. Долгое время эффективность химиотерапии при ГРРПЖ оставалась низ-

кой. В 1993 г. ’^оёа А. и Ре1гу1ак D. [22] проанализировали результаты 26 исследований, посвященных монотерапии различными химиопрепаратами, традиционно использовавшими в онкологии. Средняя эффективность лечения достигала всего 8,7%.

Чтобы замедлить процесс прогрессирования болезни, в последние годы разработаны новые направления воздействия химиопрепаратов на молекулярные механизмы, основанные на более глубоком понимании биологии гормонорезистентного рака [1—4]. В качестве наиболее перспективных направлений лечения (мишеней) рассматриваются: белки протоонкогены и антионкогены, положительно либо отрицательно модулирующие апоптоз (Ьс1-2, р53), цитоплазматические микротрубочки, ядерный матрикс, белковые факторы роста, топоизоме-разы, ингибиторы ангиогенеза [5—7].

Многочисленные исследования показали, что применение комбинаций препаратов с различными механизмами действия, как правило, усиливает лечебный эффект. Однако до настоящего времени не существует стандартной схемы химиотерапии

Уровень тестостерона при лечении рака предстательной железы

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Печерский А. В., Семиглазов В. Ф., Лоран О. Б., Мазуров В. И., Карпищенко А. И.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Печерский А. В., Семиглазов В. Ф., Лоран О. Б., Мазуров В. И., Карпищенко А. И.

Impact of the level of testosterone on the development of cancer of the prostate