Препарат от рака простаты бикалутамид

Действующее вещество:

Содержание

Фармакологические группы

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
бикалутамид	50 мг
150 мг
вспомогательные вещества: МКЦ; повидон (PVP К-30); кроскармеллоза натрия; натрия лаурилсульфат; лактозы моногидрат; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; оболочка — Opadry OY-GM-28900 белый (гипромеллоза 2910 15сР (Е464), полидекстроза (Е1200), титана диоксид, макрогол 4000)

в блистерах по 7 или 10 шт.; в пачке картонной 4 или 3 блистера.

Описание лекарственной формы

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (R)-энантиомера; не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы. У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического синдрома отмены антиандрогенов.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ . Прием пищи не влияет на всасывание.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, T_1/2 последнего — около 7 дней.

При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного периода полувыведения, что делает возможным прием препарата 1 раз в сутки.

При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг равновесная концентрация (R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При приеме 150 мг бикалутамида ежедневно равновесная концентрация (R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени. Имеются данные о том, что у больных с тяжелым нарушением функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

Связывание с белками плазмы высокое (для рацемической смеси — 96%, для (R)-энантиомера — 99,6%). Интенсивно метаболизируется в печени (путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой). Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных соотношениях.

Показания препарата Бикалутамид-Тева

распространенный рак предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией;

местнораспространенный рак предстательной железы (Т_З–Т₄, любая N, М; Т₁–Т₂, N+, М) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;

местнораспространенный неметастатический рак предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприменимы или неприемлемы.

Противопоказания

повышенная чувствительность к бикалутамиду и вспомогательным компонентам препарата;

одновременный прием с терфенадином, астемизолом и цизапридом;

препарат не должен назначаться детям и женщинам;

непереносимость лактозы, лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

С осторожностью: нарушение функции печени.

Побочные действия

Фармакологическое действие бикалутамида может обусловливать следующие побочные эффекты:

— очень часто (>10%) — гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желез, приливы крови к лицу, снижение полового влечения, сексуальные дисфункции;

— часто (>1%, но 0,1%, но 0,01%, но ГнРГ могут также наблюдаться указанные ниже побочные явления с частотой >1% (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена, некоторые из отмеченных побочных эффектов встречались у пожилых пациентов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, стенокардия, нарушение проводимости, включая удлинение интервалов PR и QT , нарушение ритма, неспецифические изменения на ЭКГ , повышение АД , инфаркт миокарда, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: желудочное кровотечение, анорексия, сухость во рту, диспепсия, запор, метеоризм, периодонтальный абсцесс, рак желудка/кишечника.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, тревожность, сонливость, нейропатия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, боль в груди, кашель, фарингит, бронхит, пневмония, ринит, бронхоспазм, носовое кровотечение.

Со стороны мочевыделительной системы: никтурия, дизурия, задержка мочи, отеки, учащенное мочеиспускание, гидронефроз, инфекции.

Со стороны кроветворной системы: анемия.

Со стороны кожи и ее придатков: алопеция, кожная сыпь, повышенная потливость, гирсутизм, сухость кожи, herpes zoster, рак кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миастения, миалгия, судороги, артрит, контрактуры суставов, боли в костях, судороги в ногах.

Со стороны лабораторных показателей: гипергликемия, повышение ЩФ , гиперкреатининемия, гиперхолестеринемия, гипербилирубинемия.

Прочие: сахарный диабет, полиурия, повышение или снижение массы тела, боль в животе, груди, тазовой области, сексуальные дисфункции, развитие опухолевого процесса, озноб, дегидратация, подагра, катаракта.

Взаимодействие

Нет данных о фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ .

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида ингибирует CYP 3А4, в меньшей степени влияя на активность CYP 2C9, 2С19 и 2D6. Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при его использовании в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, AUC мидазолама увеличивается на 80%.

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Следует соблюдать осторожность при назначении бикалутамида одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае потенцирования эффекта или развития побочных явлений. После начала использования или отмены бикалутамида рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациента.

Одновременное применение бикалутамида и препаратов, ингибирующих микросомальное окисление лекарственных средств, например циметидина или кетоконазола, может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, в т.ч. варфарина (конкуренция за связь с белками).

Способ применения и дозы

Внутрь. Взрослым ( в т.ч. пожилым) мужчинам.

При распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией — по 50 мг 1 раз в сутки. Лечение препаратом Бикалутамид-Тева необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местнораспространенном раке предстательной железы — по 150 мг 1 раз в сутки. Бикалутамид-Тева следует принимать длительно, как минимум в течение 2 лет.

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени: при легком нарушении функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция Бикалутамида-Тева.

Передозировка

Случаи передозировки у человека не описаны.

Лечение: специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое. Проведение диализа не эффективно, т.к. бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно важных функций организма.

Особые указания

Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида и его кумуляции у больных с нарушением функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени.

Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых шести месяцев лечения препаратом Бикалутамид-Тева.

В случае развития выраженных изменений функции печени прием бикалутамида необходимо прекратить.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровня простатспецифического антигена ( ПСА ) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Бикалутамид-Тева.

При назначении Бикалутамида-Тева пациентам, получающим антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется регулярно контролировать ПВ .

Пациентов с непереносимостью лактозы необходимо проинформировать о том, что каждая таблетка Бикалутамида-Тева 50 мг содержит 35 мг лактозы моногидрата, таблетка 150 мг содержит 105 мг лактозы моногидрата.

Учитывая возможность ингибирования бикалутамидом активности цитохрома Р450 (CYP 3А4), следует проявлять осторожность при одновременном назначении препарата Бикалутамид-Тева с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием CYP 3A4.

Бикалутамид противопоказан женщинам и не должен назначаться беременным и кормящим матерям.

Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения препарата Бикалутамид-Тева

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Бикалутамид-Тева

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Рак простаты — одно из злокачественных заболеваний, которое часто встречается у мужчин старше 40 лет. Если мочеиспускание стало болезненным, участились походы в туалет и нарушилась эректильная функция — есть повод обратиться к урологу. Очень важно вовремя определить наличие опухоли простаты и начать противоопухолевое лечение. Химиотерапия не только улучшает самочувствие и убирает беспокоящие симптомы, но и значительно продлевает жизнь онкобольного. Одним из лучших препаратов, которое принимают в урологии при опухолях предстательной железы — это Бикалутамид. Рак простаты при лечении этим медикаментом останавливает свое развитие, а риск метастазов — значительно снижается. Как действует Бикалутамид и как его принимают?

Бикалутамид: для чего принимают препарат?

Бикалутамид является мощным блокатором рецепторов гормона андрогена. Активное вещество лекарства — бикалутамид — связывается с рецепторами, вследствие чего андроген не может с ними взаимодействовать и оказывать свое влияние на организм мужчины. Благодаря такому свойству, медикамент останавливает рост и развитие опухоли, которые зависят от уровня андрогена в крови.

Бикалутамид хорошо переносится организмом больного. Препарат можно принимать пациентам с сопутствующими почечными и печеночными заболеваниями. Действующее вещество лекарства связывается с белками крови, а его метаболизм и выведение происходят через почки и печень. Бикалутамид не вызывает серьезных побочных эффектов, что особенно важно во время проведения химиотерапии.

Бикалутамид: от чего помогает лекарственное средство?

Бикалутамид назначают при следующих онкологических заболеваниях:

метастатический (местнораспространенный) рак предстательной железы с высоким риском прогрессирования;
неметастатический рак предстательной железы.

Практически во всех случаях Бикалутамид назначается в комплексе с хирургическим лечением (например, простатэктомией). Также лекарство может быть назначено как дополнение к лучевой терапии. В редких случаях при раке простаты используют только Бикалутамид без сопутствующего хирургического и медикаментозного лечения.

Бикалутамид: как принимать правильно?

Как принимать Бикалутамид, зависит от типа рака предстательной железы и наличия метастатических поражений других органов и систем. Зачастую онкобольным назначают по 1 таблетке 2 раза в день (утром и вечером), независимо от приема пищи. Курс лечения Бикалутамидом длится от 2 лет.

При болезнях печени и почек дозировку противоопухолевого лекарства Бикалутамид не проводят. При возникновении таких побочных реакций, как боль в животе, тошнота и рвота, желтуха, депрессия и аллергическая сыпь необходимо обратиться к лечащему врачу. Он назначит правильное сопутствующее симптоматическое лечение и при необходимости уменьшит дозировку Бикалутамида.

Противоопухолевое средство Бикалутамид является одним из наиболее применяемых и эффективных в онкологии и урологии. Терапия этим препаратом показывает высокую выживаемость и малый риск развития метастатических поражений.

Выбирайте интернет-аптеку Микстура.юа и будьте здоровы!

1 Дайджест Ключевые слова: рак предстательной железы, гормональная терапия, нестероидные антиандрогены, Бикалутамид. БИКАЛУТАМИД В ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Резюме. Проанализированы результаты клинических испытаний, в которых оценивали эффективность, побочные эффекты и переносимость различных режимов применения нестероидного антиандрогена бикалутамида при лечении больных раком предстательной железы (РПЖ). Приведены данные экспериментальных исследований, которые могут указывать на новые перспективы использования этого препарата, в частности при андрогеннезависимом РПЖ. В настоящее время рак предстательной железы (РПЖ) одно из наиболее часто выявляемых онкологических заболеваний и одна из ведущих причин смерти от рака у мужчин во многих развитых странах. Ежегодно в мире диагностируется более 600 тыс. случаев РПЖ [24]. Это заболевание составляет 4,5% от всех злокачественных новообразований или 12% от всех злокачественных опухолей у мужчин; смертность от РПЖ 2,9% в структуре общей смертности от онкологических заболеваний [1]. В мире РПЖ в структуре онкологической заболеваемости мужского населения занимает 3 4-е место, в странах Европы 1 2-е, а в США находится на 1-м месте (в Европе и в США ежегодно заболевает более 200 тыс. мужчин) [2, 24]. Пик заболеваемости РПЖ приходится на пожилой и старческий возраст. В 45-летнем возрасте он диагностируется примерно у 10 из мужчин, а в 75 лет заболеваемость значительно выше (1400 на ) [1, 3]. Среди эпидемиологических факторов риска, помимо этнической принадлежности, наличие РПЖ у ближайших родственников, возраст и увеличенное потребление животного жира [3]. В России за гг. число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 до 8,3 тыс., то есть на 58% [4]. В 2003 г. в структуре онкологической заболеваемости на долю урологических локализаций приходилось 9,4%; при этом около 68% составлял рак органов мочевыделительной системы и 32% РПЖ. Прирост абсолютного числа заболевших в 2003 г. 104% по сравнению с 1993 г.; заболеваемость РПЖ составила 18 на 100 тыс. мужского населения и заняла 1-е место по уровню прироста среди онкологических заболеваний у мужчин (около 3% в год) [5]. Развитие ситуации в России очень похоже на положение, сложившееся в США во второй половине 80-х и начале 90-х годов XX века [6]. Связано это с широким распространением в клинической практике теста по определению уровня простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови и мультифокальной трансректальной биопсии предстательной железы (ПЖ). Диагностика РПЖ на основе определения ПСА привела не только к повышению выявляемости больных, но и изменила структуру распределения пациентов по стадиям опухолевого процесса в сторону преобладания более ранних стадий заболевания [7]. Тем не менее более чем у половины больных диагностируют местно-распространенные и генерализованные формы опухолевого процесса [4]. В 2009 г. в России удельный вес РПЖ в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения составил 10,7%; I II стадия заболевания диагностирована в 44,8%, III стадия в 34,9%, IV стадия в 18,5% случаев; в 2010 г. на учете состояло пациента с РПЖ, прирост числа пациентов этой категории за 10 лет 155% [24]. В Украине количество впервые выявленных больных РПЖ с 1986 по 1995 гг. увеличилось на 70% [7]. В гг. РПЖ занимал 4-е (8,6%) место в структуре онкозаболеваемости мужчин (грубые показатели 14,5 и 14,56 на 100 тыс. населения, 31,5 и 31,56 на 100 тыс. мужского населения; стандартизованные (мировой стандарт) соответственно 7,4 и 7,35; 20,3 и 20,23) В структуре онкосмертности мужчин РПЖ находится на 3-м месте (2008 г. 6,8%, 2009 г. 7,1%); грубые показатели смертности 6,9 и 7,23 на 100 тыс. населения, 15,0 и 15,68 на 100 тыс. мужского населения; стандартизованные (мировой стандарт) соответственно 3,3 и 3,45; 9,5 и 9,82. Из числа впервые выявленных в 2010 г. случаев РПЖ I II стадия установлена в 46,5%, III стадия в 29,2%, IV в 20,4%. Не прожили 1 года из числа с впервые выявленным РПЖ в 2009 г. 20,5% пациентов [8]. РПЖ считают гормонально зависимой опухолью с 1941 г., когда C. Huggins и C. Hodges доказали его зависимость от уровня тестостерона в сыворотке крови и предложили хирургическую кастрацию как метод эндокринной терапии РПЖ [3, 7]. Однако вопрос о конкретных механизмах участия гормонов в патогенезе РПЖ остается дискутабельным. Изначально предполагалось, что тестостерон играет роль как инициатора, так и промотора опухолевого роста, однако в ряде исследований, в которых сравнивали уровень плазменного тестостерона у здоровых лиц и больных РПЖ, не выявлено различий по этому показателю [9]. Согласно некоторым проспективным наблюдениям, чем выше в крови уровень андростендиона предшественника эстрогенов, тем больше риск развития РПЖ. В связи с этим была сформулирована гипотеза двойного гормонального эффекта, в соответствии с которой эстро- 150 ÎÍÊÎËÎÃÈß Ò. 14 ¹

4 щее время является программа EPCP (Early Prostate Cancer Program), объединившая 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования с однотипным планом (исследования 23, 24, 25) [13, 20, 26]. Целью этой программы, включающей в разных странах мира 8113 пациентов (средний возраст 67 лет) с локальным (T1/2N0/XМ0) и местно-распространенным (T3/4N0/X/+М0 Т1/4N+M0) РПЖ, является оценка эффективности и переносимости ГТ высокими дозами бикалутамида (150 мг/сут) в сравнении с плацебо. Большинство пациентов получили стандартное противоопухолевое лечение в объеме радикальной простатэктомии (РПЭ) или ЛТ; в некоторых случаях избрано динамическое наблюдение. Затем путем рандомизации все включенные в исследование были разделены на 2 группы: получавшие адъювантную ГТ (4052 больных) и получавшие плацебо (4061 больной). Первый обобщенный анализ результатов исследования показал, что при медиане наблюдения 3 года адъювантная ГТ бикалутамидом снижает риск прогрессирования заболевания на 42% по сравнению с контрольной группой. При медиане периода наблюдения 5,4 года [23] преимущества терапии бикалутамидом отмечены в подгруппе больных местно-распространенным РПЖ (М0). Применение бикалутамида значительно повышало БРВ независимо от метода стандартной терапии (на 19% после РПЭ, на 26% после ЛТ, р=0,002); период до прогрессирования составил в основной группе 77,5 мес, в контрольной 48,0 мес (р=0,0001). Риск прогрессирования после терапии бикалутамидом снижался на 29% (р=0,0035). Особенно эффективным было лечение бикалутамидом больных с высоким риском прогрессирования РПЖ: в этой подгруппе БРВ увеличилось на 53% (р=0,003), риск прогрессирования снизился на 42%. У больных локализованным РПЖ, напротив, была отмечена тенденция к ухудшению показателей ОВ при лечении бикалутамидом по сравнению с группой плацебо [20, 23]. Результаты при медиане наблюдения 7,4 года показали, что прогрессирование заблевания выявлено у 27,4% пациентов основной группы и у 30,7%, получавших плацебо [13]. У больных локализованным РПЖ адъювантная ГТ бикалутамидом не приводила в этот срок наблюдения к улучшению БРВ, а в подгруппе пациентов, где ее применяли в комбинации с выжидательной тактикой (динамическим наблюдением), отмечено ухудшение показателей (относительный риск (ОР) 1,16; 95% ДИ: 0,99 1,37; p = 0,07). У больных местно-распространенным РПЖ, получавших в качестве противоопухолевого лечения ЛТ, бикалутамид уменьшил риск смерти на 35%. По мнению авторов публикации [26], этот показатель обращает на себя особое внимание, так как в исследовании RTOG (результаты которого соответствуют критериям доказательной медицины [27, 28]) снижение риска смерти больных, получавших адъювантную ГТ гозерелином, составило только 23,0%. ÎÍÊÎËÎÃÈß Ò. 14 ¹ ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏÛÒ Анализ эффективности ГТ бикалутамидом, проведенный в исследовании EPCP 24, показал сходные результаты. Применение бикалутамида значительно улучшило ОВ пациентов, получивших ЛТ (ОР 0,65; 95% ДИ: 0,44 0,95; p=0,03); также отмечена тенденция к улучшению показателей ОВ у больных местнораспространенным РПЖ в подгруппе выжидательной тактики (ОР 0,81; 95% ДИ: 0,66 1,01, p=0,06). В подгруппе больных, перенесших РПЭ, не отмечено значимых различий выживаемости [15]. Несмотря на то что программа EPCP включает в себя 3 исследования и является одной из наиболее крупных, сделать четкие выводы в отношении ее результатов, по мнению некоторых авторов, затруднительно по причине несоответствий в протоколах [15]. В частности, проведен обобщенный анализ исследований, трудно сопоставимых по составу пациентов: в исследовании EPCP 23 РПЭ была выполнена у 80% больных, в исследовании EPCP 25 у 13%; курс ГТ в исследовании EPCP 23 продолжался 2 года, в исследованиях EPCP 24 и EPCP 25 был продлен до прогрессирования РПЖ. При анализе протоколов исследования EPCP 23 были получены результаты, противоречащие общим результатам программы, в частности, при медиане наблюдения 7,7 года не обнаружено преимуществ бикалутамида в отношении БРВ (ОР 1,00; 95% ДИ: 0,84 1,19; p=0,991); показатели ОВ в группах также существенно не различались. Кроме того, исследованию EPCP не хватило статистической мощности для оценки результатов терапии у больных местно-распространенным РПЖ по сравнению с исследованием RTOG [27, 28]. Как отмечено в публикации [15], многие вопросы интерпретации результатов программы EPCP остаются спорными, например вопрос о практических рекомендациях после прогрессирования заболевания на фоне ГТ бикалутамидом. Кроме того, тенденция (даже статистически незначимая) к снижению показателей ОВ в подгруппе отсроченного лечения у больных локализованным РПЖ является веским аргументом против использования этого препарата в таких случаях. Хотя причины данного явления остаются неясными. В материалах Европейской Ассоциации урологов [15] содержатся следующие выводы о применении бикалутамида при первичной и адъювантной терапии РПЖ: терапия бикалутамидом в высоких дозах (150 мг/сут) предложена как альтернатива кастрации у больных местно-распространенным (M0) РПЖ (если целью лечения является повышение БРВ), а также у больных метастатическим РПЖ с низким уровнем ПСА, отобранных строго по показаниям и подробно проинформированных о возможных побочных эффектах. Терапия бикалутамидом не рекомендуется пациентам с локализованным РПЖ. Ожидаемые преимущества в качестве жизни при сравнении с кастрацией остаются недостаточно доказанными, так как ни в одном из исследований EPCP не использовали систематические валидизированные опросники о качестве жизни; значи- 153

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, T1/2 последнего — около 7 дней.

При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг равновесная концентрация (R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При приеме 150 мг бикалутамида ежедневно равновесная концентрация (R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

Гормонотерапия рака предстательной железы: обоснование, варианты

— гормонально зависимая опухоль.

Гормональная терапия является первичным методом лечения больных, которым невозможно провести радикальное местное лечение, т.е. операцию или облучение.

Нормальные и малигнизированные клетки простаты чувствительны к андрогенам.

Huggius и Hodges впервые показали, что кастрация и введение эстрогенов способны воздействовать на эти клетки. В организме два основных источника андрогенов: яички, которые продуцируют тестостерон (95% всех андрогенов), и надпочечники, продуцирующие дегидроандростерон, дегидроандростерона сульфат и андростендион (рис. 1.63).

Рис. 1.63. Механизм гормональной регуляции нормальных и опухолевых клеток предстательной железы

Работу яичек и надпочечников контролирует передняя доля гипофиза (аденогипофиз). Лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулирует продукцию тестостерона в яичках. Секреция ЛГ контролируется гипоталамусом при помощи рилизинг-гормона ЛГ (ЛГРГ). Продукция ЛГРГ носит пульсирующий характер и зависит от уровня тестостерона в крови (механизм обратной связи).

Специфические рецепторы андрогена находятся на поверхности нормальных и раковых клеток простаты, они способствуют внедрению тестостерона в клетку. Далее тестостерон трансформируется в дегидротестостерон (ДГТ), который уже является активной формой гормона, он проникает в ядро клетки, где индуцирует процессы ее пролиферации.

• хирургическое удаление органов, продуцирующих гормоны (яички);• прерывание гипоталамо-гипофизарно-гонадных связей с целью уменьшения тестикулярной секреции андрогенов;• создание прямой конкуренции действию андрогенов на уровне андрогеновых рецепторов.

Гормональная терапия может осуществляться через любой из этих механизмов и, как правило, включает в себя двустороннюю орхидэктомию, введение эстрогенов, агонистов ЛГРГ, антиандрогенов и антагонистов ЛГРГ.

Таким образом достаточно быстро достигается гипогонадное состояние. Однако кастрация неизбежно приводит к снижению качества жизни, так как происходит потеря либидо, развитие импотенции, появление приливов, повышение температуры. Поздние отсроченные осложнения могут включать в себя остеопороз, анемию и даже снижение интеллекта. Другие проявления токсичности показаны в таблице 1.44.

Таблица 1.44. Гормональная терапия рака простаты: механизм действия и побочные эффекты

Агонисты ЛГРГ воздействуют на гипофизарные ЛГРГ-рецепторы, что приводит к блокаде процессов синтеза ЛГ и тестостерона. Для большинства пациентов такой вид кастрации является более приемлемым, так как действие агонистов ЛГРГ обратимо. Обычно все агонисты ЛГРГ выпускаются в виде депо-формы и вводятся подкожно через 1,3 или 6 мес. Следует отметить, что не во всех европейских странах разрешена к применению депо-форма бусерелина.

Механизм действия антиандрогенов основан на блокаде андрогеновых рецепторов. Эти препараты, как правило, выпускаются в таблетированной форме. Как показано в табл. 1.44, в зависимости от химической структуры они подразделяются на 2 группы: стероидные и нестероидные.

Стероидные антиандрогены (ципротерона ацетат) дополнительно к своим анти-андрогенным свойствам обладают протеста генной активностью, в связи с чем они блокируют секрецию ЛГ и продукцию тестостерона. Однако они гепатотоксичны. им свойственны такие побочные эффекты, как потеря либидо, импотенция, повышение уровня липопротеидов, сердечно-сосудистые нарушения.

В отличие от стероидных нестероидные антиандрогены являются чистыми антиандрогенами, они не блокируют синтез тестостерона, поэтому у пациента сохраняется половое влечение и сексуальная активность. Монотерапия антиандрогенами из нестероидной группы даже приводит к повышению уровня тестостерона, однако уровень этого гормона в большинстве случаев остается в пределах физиологической нормы.

Нестероидные антиандрогены могут явиться причиной развития гинекомастии и болей в области груди. При проведении нескольких сравнительных исследований по трем препаратам этой группы выявлено, что бикалутамид лучше переносится, чем флутамид или нилутамид, особенно что касается диареи, признаков гепатотоксичности, непереносимости алкоголя и светосумеречной адаптации.

Различные исследования были проведены для изучения вопроса о необходимости приема антиандрогенов на фоне хирургической или медикаментозной кастрации. В работе Intergroup в США было выполнено сравнение двух методов гормональной супрессии: одной группе пациентов вводился только лепролид, второй — комбинация лепролида и флутамида.

Полученные данные продемонстрировали значительное увеличение безрецидивной и медианы общей выживаемости в случае проведения максимальной андрогенной блокады (МАБ). К сожалению, в других крупных исследованиях аналогичных результатов не выявлено. При проведении метаанализа продемонстрировать какого-либо значительного влияния максимальной андрогенной блокады на выживаемость не удалось, Поэтому МАБ на данный момент не. может быть рекомендована в качестве стандартного лечения метастатической формы рака простаты.

Эстрогены вызывают медикаментозную кастрацию путем снижения секреции гипоталамусом ЛГРГ, в связи с чем происходит уменьшение синтеза ЛГ и тестостерона. Однако пероральные эстрогены, такие как диэтилстильбэстрол, являются причиной сердечно-сосудистых, тромбоэмболических осложнений и даже смертности и при наличии менее токсичных препаратов не используются в качестве I линии гормональной терапии.

Сердечно-сосудистые осложнения развиваются в результате влияния пероральных эстрогенов на процессы синтеза факторов свертывания в печени. Однако при парентеральном введении эстрогенов этого можно избежать и таким образом уменьшить риск появления сердечно-сосудистых осложнений. В данном случае речь идет о внутримышечном введении полиэстрола фосфата. В то же время терапия препаратами этой группы может стать причиной развития болезненной гинекомастии и других признаков феминизации.

Таблица 1.45. Результаты сравнительных исследований по гормонотерапии у пациентов с метастатическим раком простаты

Верокласт (золедроновая кислота) относится к высокоэффективным бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на костную ткань — подавляет резорбцию кости, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к. минерализованной костной ткани. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование минерализацию и механические свойства кости.

У больных раком предстательной железы и с другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессий спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии, оперативных вмешательствах, уменьшает опухолевую гиперкалыдйемию. Препарат способен сдерживать прогрёссирова-ние болевого синдрома.

Показания: гиперкальциемия, метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях, миеломная болезнь.

Способ применения и дозы: внутривенно капельно, не менее 15 мин 4 мг каждые 3-4 нед.

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (К)-энантиомера, не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается со свободными или нормальными андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андроге-нов. Результатом этого является регрессия новообразования предстательной железы.

Показания: • распространенный рак предстательной железы в сочетании с применением аналога ЛГРГ или хирургической кастрацией;

• локализованный рак предстательной железы у пациентов, не подвергнувшихся радикальной простатэктомии или радиотерапии;

• местно-распространенный рак предстательной железы в качестве монотерапии или в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэк-томией или радиохирургией;

• местно-распространенный, неметастатический рак предстательной железы, в случаях когда другие методы лечения не подходят или неприемлемы. Способ применения и дозы: для лечения распространенного рака предстательной железы в сочетании с аналогами ЛГРГ или хирургической кастрацией бикалутамид принимают по 50 мг 1 раз в сутки. Лечение бикалутамидом следует начинать одновременно с началом приема аналога ЛГРГ или хирургической кастрацией.

Для лечения местно-распространенного неметастатического рака предстательной железы взрослые и пожилые мужчины принимают по 150 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии.

Бикалутамид следует принимать продолжительно, как минимум в течение 2 лет, или до прогрессирования заболевания.

У больных с нарушением функции печени и почек коррекция дозы не требуется.

Данные по выживаемости в проведенных исследованиях показывают, что агонист ЛГРГ — гозерелин обладает сравнимой эффективностью с орхидэкто-мией и парентеральное введение эстрогенов так же. результативно, как и мак-симальная андрогенная блокада. При изучении эффективности антиандрогена бикалутамида и результатов кастрации не получено значительных отличий в выживаемости. Однако прием бикалутамида имеет значительные преимущества перед кастрацией в плане физических возможностей пациента и его сексуальной активности.

Бисфосфонаты: механизм действия, показания к применению

Бисфосфонаты представляют собой класс лекарственных препаратов, подавляющих резорбцию костной ткани. Как было показано в клинических исследованиях, использование бисфосфонатов для внутривенного введения (золедроновая кислота, памидронат) удлиняет время до развития костных осложнений, таких как переломы костей, компрессионные переломы позвонков, компрессия спинного мозга, влекущих за собой необходимость хирургического и лучевого лечения. Кроме того, отмечено снижение частоты развития гиперкальциемии, уменьшение болей в костях.

В 2006 г. отечественными фармацевтами разработан препарат Резорба (золедроновая кислота), избирательно действующий на костную ткань. Этот лекарственный агент подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани.

Резорба обладает также прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах. In vitro установлено, что золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки рака предстательной железы, уменьшая риск их метастазирования.

Показаниями к применению препарата

— распространенный рак предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией;

— местнораспространенный рак предстательной железы (ТЗ-Т4, любая N, М0; Т1-Т2, N , М0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;

— местнораспространенный неметастатический рак предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприменимы или неприемлемы.

Противопоказаниями к применению препарата

являются: повышенная чувствительность к бикалутамиду и вспомогательным компонентам препарата; одновременный прием с терфенадином, астемизолом и цизапридом; препарат не должен назначаться детям и женщинам; непереносимость лактозы, лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

С осторожностью: нарушение функции печени.

Гормонотерапия рака предстательной железы: обоснование, варианты

Дистанционная лучевая терапия эффективна при купировании местных (локальных) болей, уровень эффективности составляет около 80%. При этом облучение может быть однократное, разовая доза облучения (РОД) в этом случае составляет 3 Гр, возможно лечение коротким курсом в течение 2 нед, при этом совокупная доза облучения (СОД) равна 20 Гр, или 3-недельным курсом (СОД — 30 Гр). При наличии множественного метастатического поражения костей проведение локальной терапии менее эффективно.

Проводилось изучение еще одного вида ДЛТ, так называемое облучение широким полем. Такой вид терапии иногда может быть вариантом лечения определенной категории больных с некупирующимся болевым синдромом. В одном коллаборативном исследовании облучали верхнюю и нижнюю половины туловища — СОД 6 и 8 Гр соответственно. Полное отсутствие болей было выявлено у 30% больных, уменьшение болей — у 50%, отсутствие изменений болевого синдрома — у 20%.

В 80% случаев эффект от терапии был получен в течение 1 нед, а средняя продолжительность эффекта составила 3 мес. У 35% пациентов отмечено появление токсических реакций в виде тошноты, рвоты и диареи разных степеней тяжести. У 15% ш них токсичность была расценена как крайне тяжелая или угрожающая жизни.

Для купирования болей при множественных метастазах в кости имеется радиофармакологический метод лечения — использование бета-эмиссионного изотопа хлорида стронция-89 (метастрона). Стронций-89 следует по биологическому пути преобразования кальция в организме, период его полужизни составляет 50,5 дня.

В опубликованных результатах большого количества исследований было показано, что стронций-89 достаточно хорошо переносится и способствует коррекции болевого синдрома у 78% пациентов. Например, в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, в которое было включено 32 пациента с метастатическим поражением костей, полное исчезновение болей наблюдалось только после введения стронция-89.

В другом исследовании показано, что у 55% больных отмечается уменьшение болей на 50%. В исследовании, проведенном в Великобритании, приняли участие 284 пациента с болями при костных метастазах. Все они были рандомизированы в две группы, в одной из которых проводилось местное облучение, в другой — облучение по методике широкого поля;

Токсические реакции на фоне стронция-89 в основном проявляются в виде гематологической токсичности средней степени тяжести (тромбоцитопения). Уровень тромбоцитов может снижаться на 24-70%. Отмечается дозозависимость тромбоцитарного надира, обычно он регистрируется на 5-7-й неделе после введения препарата. Приблизительно в это же время выявляется появление лейкоцитарного надира.

Около 90% стронция-89 выводится через почки, оставшаяся часть проходит через печень и выделяется с желчью. В связи с вышесказанным надо с особым вниманием относиться к пациентам с почечной недостаточностью. Моча пациентов должна подвергаться специальной обработке, так как она является радиоактивной.

• наличие множественных костных метастазов и наличие диффузных болей;• количество лейкоцитов