Ко-тримоксазол при простатите

Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов

«Клиническая фармакология и терапия», 1997; т.6, №2, стр.27-31 (печатается с разрешения редакции)

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол, Бактрим, Бисептол, Септрин) — один из наиболее известных антибактериальных препаратов для лечения легких и средне-тяжелых внебольничных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, кишечных инфекций. Кроме того, его нередко используют и при внутрибольничных инфекциях. Ко-тримоксазол вызывает большое число нежелательных реакций, в связи с чем целессобразно обсудить современные взгляды на применение этого препарата.

Рациональность комбинации

Триметоприм, как и сульфаниламиды, принадлежит к группе антифолиевых препаратов, в терапевтической концентрации тормозящих синтез фолиевой кислоты у прокариотов и не нарушающих его у человека. Это связано с тем, что бактериальная дигидрофолатредуктаза (ДГФР) в 50000–100000 раз чувствительнее к триметоприму, чем ДГФР животных и человека. «Сердцем» комбинации является триметоприм. Учитывая сходный механизм действия, сульфаметоксазол был выбран из-за близости фармакокинетических параметров. Триметоприм можно использовать и с другими сульфаниламидами, например, с сульфамонометоксином (Сульфатон).

В течение более 20 лет из руководства в руководство приводятся два главных достоинства комбинации триметоприма с сульфаметоксазолом: (1) синергизм компонентов и, как результат, бактерицидное действие комбинации; (2) более медленное развитие резистентности. Однако, оба утверждения не имеют под собой достаточных оснований. Соотношение 1 части триметоприма к 5 частям сульфаметоксазола было выбрано для того, чтобы в сыворотке их соотношение составляло 1:20 соответственно. Именно в этом случае in vitro отмечается максимальный синергизм двух препаратов в отношении патогенных бактерий [24]. Однако этот фундаментальный принцип «конструирования» ко-тримоксазола в настоящее время серьезно оспаривается [6]. Во-первых, большинство клинических ситуаций, когда назначают ко-тримоксазол, не сопровождается бактериемией, поэтому большее значение имеет их соотношение в тканях и биологических жидкостях помимо крови. Из-за различной липофильности объем распределения триметоприма (около 100 л) более чем в 12 раз превосходит объем распределения сульфаметоксазола (около 8 л), поэтому соотношение концентраций препаратов в тканях значительно отличается от 1:20. В моче, например, оно может достигать 1:1; при этом какой-либо синергизм отсутствует. Во-вторых, синергизм может иметь реальное значение для микроорганизмов более чувствительных к сульфаниламидам, чем к триметоприму. Однако дозы и соотношение компонентов не всегда являются оптимальными, что требует, например, как минимум удвоения стандартных доз ко-тримоксазола при гонорее или бруцеллезе. Поэтому предлагалось для лечения гонореи использовать соотношение триметоприма к сульфаметоксазолу 3:1 [25]. Таким образом, синергизм в основном является лабораторным феноменом и не имеет какого-либо существенного значения для клинической эфективности ко-тримоксазола [6]. Триметоприм, возможно, замедляет развитие резистентности к сульфаниламидам [6]. Однако, повышение чувствительности к сульфаниламидам можно также объяснить снижением селективного давления вследствие уменьшения их использования.

Сульфаниламидный компонент ко-тримоксазола в большинстве клинических ситуаций не представляет ценности, что связано с высокой резистентностью вне- и внутребольничной микрофлоры к сульфаниламидам. Фактически преимущество ко-тримоксазола над триметопримом показано только при пневмоцистной инфекции [6]. Кроме того, именно сульфаниламидный компонент представляет риск тяжелых нежелательных реакций и лекарственных взаимодействий, которые особенно часто встречаются у больных с хроническими заболеваниями и пожилых людей [6]. Вот почему с 1973 г. триметоприм стали применять для монотерапии различных инфекций.

Фармакокинетика [21]

После приема внутрь триметоприм хорошо всасывается. При приеме внутрь обычной дозы триметоприма (160 мг) концентрация в сыворотке достигает пика (2 мг/л) через 1–2 ч, период полувыведения составляет 9–13 ч. Ввиду своей липофильности триметоприм быстро и хорошо распределяется в различных органах и тканях, особенно высокие концентрации отмечаются в печени, почках, простатической жидкости и вагинальном секрете. При воспаленных мозговых оболочках триметоприм, как и сульфаметоксазол, хорошо проникает в ЦНС, где его концентрация составляет 25–40% от сывороточной. Триметоприм выводится преимущественно с мочой и меньше с желчью; 60–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, а метаболиты обладают биологической активностью. Концентрация триметоприма в моче во много раз превышает ингибирующую концентрацию для большинства уропатогенов. По степени всасывания и экскреции сульфаметоксазол близок к триметоприму. При почечной недостаточности выведение сульфаметоксазола и триметоприма замедляется до 20–30 ч и более, что требует изменения схемы применения. Оба препарата удаляются при гемодиализе.

Вторым антифолиевым препаратом, применяемым в клинической практике с 1993 г., является бродимоприм. Он имеет сходный спектр активности с триметопримом, но отличается от него по физико-химическим и фармакокинетическим свойствам, в частности более длительным периодом полувыведения (35 ч). Опыт применения бродимоприма пока очень ограничен [5].

Микробиология

Триметоприм обладает выраженной бактерицидной активностью в отношении многих грамположительных кокков и грамотрицательных палочек. Сульфаметоксазол более активен, чем триметоприм только против N.gonorrhoeae, Brucella spp., N.asteroides, C.trachomatis. Ко-тримоксазол имеет широкий спектр активности и действует на многие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы (табл. 1). Активность ко-тримоксазола в отношении госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий, таких как энтеробактер, ацинетобактер, морганелла и др. вариабельна.

Табл. 1. Спектр активности ко-тримоксазола

* Включая штаммы, продуцирующие b -лактамазы.

В зависимости от чувствительности к триметоприму и сульфаниламидам W. Brumfitt и J. Hamilton-Miller (1994) разделили микрофлору на 4 категории (табл. 2). К I категории относятся бактерии, для которых in vitro показан синергизм между триметопримом и сульфаметоксазолом, но клинически он не подтвержден. Во II категорию включены микроорганизмы, более чувствительные к сульфаниламидам, чем к триметоприму. К III категории отнесены бактерии, резистентные к обоим компонентам и их комбинации. И, наконец, к IV категории относятся микрорганизмы, чувствительные к триметоприму, но резистентные к сульфаниламидам: энтерококки, сульфаниламид-резистентные штаммы кишечных палочек. Для бактерий, входящих в IV категорию, нет никаких микробиологических оснований для дополнения триметоприма сульфаниламидами.

Табл. 2. Распределение микрофлоры в зависимости от чувствительности к триметоприму и сульфаниламидам [6]

P. Huovinen и соавт. заметили: «Триметоприм в виде монотерапии или в комбинации с сульфаметоксазолом является довольно эффективным и недорогим препаратом. В последние годы отмечено драматическое увеличение резистентности к триметоприму на фоне резистентности к сульфаметоксазолу. Механизмы возникновения резистентности и ее распространенность среди патогенных бактерий показывают значительную эволюционную адаптацию к триметоприму и сульфаметоксазолу» [2].

Проведенное нами исследование показало, что отечественная среда АГВ непригодна для определения чувствительности к ко-тримоксазолу [30]. Ввиду высокого содержания в АГВ тимидина не образуются зоны подавления вокруг дисков, что может привести к неправильной трактовке результатов и выявлению ложной резистентности. При определении чувствительности к ко-тримоксазолу следует использовать агар Мюллер-Хинтона и диски, содержащие 1,25 мкг триметоприма и 23,75 мкг сульфаметоксазола [32].

Сульфаниламиды, являясь структурными аналогами пара-аминобензойной кислоты, действуют как конкурентные ингибиторы дигидроптероатсинтетазы, необходимой для биосинтеза фолатов. В результате нарушается образование дигидроптероевой кислоты – промежуточного продукта синтеза фолиевой кислоты, которая является субстратом для синтеза нуклеиновых кислот бактерий. Наиболее частым механизмом резистентности к сульфаниламидам у клинических штаммов грамотрицательных бактерий является плазмидная резистентность, обусловленная наличием альтернативных сульфаниламид-резистентных вариантов дигидроптероатсинтетазы. Хромосомные мутации гена dhps, кодирующего дигидроптероатсинтетазу, описанные у N.meningitidis, S.pneumoniae, B.subtilis, ведут к резистентности к сульфаниламидам [14].

Триметоприм является конкурентным ингибитором дигидрофолатредуктазы и нарушает один из этапов синтеза нуклеиновых кислот – образование тетрагидрофолиевой кислоты из дигидрофолиевой. Существует три хромосомно-детерминированных механизма резистентности к триметоприму: (1) потеря потребности в тимине; (2) гиперпродукция дигидрофолатредуктазы; (3) нарушение проницаемости клеточной стенки. Четвертым механизмом является плазмидная устойчивость вследствие выработки триметоприм-резистентных вариантов дигидрофолатредуктазы, обусловливающая высокий уровень резистентности к триметоприму [2].

Ко-тримоксазол очень широко используется для лечения инфекций дыхательных путей, поэтому большой интерес представляет собой проблема резистентности основных бактериальных возбудителей этих инфекций. Пенициллин-резистентные пневмококки устойчивы к ко-тримоксазолу в 75% случаев, а цефотаксим-резистентные – в 95% [28]. В целом, промежуточный уровень резистентности к ко-тримоксазолу (МПК 1–2 мкг/мл) отмечается у 18% пневмококков, а высокий (МПК ≥4 мкг/мл) – у 7%. Хотя полирезистентные штаммы S.pneumoniae обычно резистентны к ко-тримоксазолу, пенициллин-чувствительные штаммы обычно чувствительны к этой комбинации [18]. Резистентность к ко-тримоксазолу отмечается как у S.aureus (особенно госпитальных штаммов), так и коагулазонегативных стафилококков. В международной коллекции штаммов 28% метициллин-резистентных S.aureus (MRSA) резистентны к триметоприму и 35% – к сульфаметоксазолу [12]. По данным многоцентровых исследований в Европе было установлено, что уровень резистентности H.influenzae к ко-тримоксазолу наиболее высокий в Испании (41%) и Италии (12%), в то время как в других странах он не превышал 8% [11]. В США только 0,7% штаммов H.influenzae устойчивы к ко-тримоксазолу. Уровень резистентности Moraxella (Branhamella) catarrhalis, которая является третьим по частоте возбудителем инфекций дыхательных путей, еще ниже, чем у H.influenzae и S.pneumoniae [18]. Гонококки с хромосомным типом резистентности к пенициллину часто устойчивы к ко-тримоксазолу [21]. При исследовании резистентности к ко-тримоксазолу более 20000 штаммов E.coli и 5000 штаммов K.pneumoniae уровень резистентности к этой комбинации составил в Средней Азии 41% у E.coli и 23% у K.pneumoniae, причем уровень резистентности в Азии значительно выше, чем в США и Западной Европе [17]. Резистентность к ко-тримоксазолу возбудителей инфекций мочевыводящих путей возросла в Англии с 1971 г. по 1992 г. с 3,4% до 21,5% во внебольничных учреждениях и с 16,1% до 29,5% в стационарах [7]. В Дании резистентность E.coli увеличилась с 14,5% в 1972 г. до 28% в 1992 г., а грамотрицательной флоры в целом до 25% [7]. Тем не менее, чувствительность к ко-тримоксазолу остается достаточно высокой (выше, чем к ампициллину и тетрациклину), что позволяет рекомендовать его для лечения этих инфекций [7]. Ко-тримоксазол долгое время был препаратом выбора для лечения шигеллеза (дизентерии). В настоящее время резистентность шигелл к препарату резко возраста. В 70-х – начале 80-х гг. уровень резистентности сред шигелл был минимальным; уже в 1983-84 гг. резистентность достила 4–17%, в 1985 – 7–21%, а несколько позднее резистентность к триметоприму составила 52% (в зависимости от вида) [19].

Среди сальмонелл уровень резистентности к ко-тримоксазолу достаточно низок. Наибольшая устойчивость отмечается у S.typhimurium: в 1981 г. резистентность к сульфаметоксазолу в Англии составляла 26%, в 1988 г. – 30%; к триметоприму – 8 и 11% соответственно. У S.enteritidis и S.virchow резистентность была значительно меньше: от 2 до 14% и от b -лактамных антибиотиков [3]. Эти реакции обусловлены в основном сульфаниламидным компонентом и встречаются значительно реже при применении одного триметоприма. Наиболее часто кожные реакции отмечаются у больных со СПИДом при лечении пневмонии, вызванной P.carinii, особенно после 10-го дня терапии. Выраженность нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении может быть различной, вплоть до развития летального исхода. Факторами риска являются пожилой возраст, длительные курсы лечения, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы [20]. При парентеральном введении ко-тримоксазола в высоких дозах имеются многочисленные наблюдения развития гиперкалиемии [9]. Асептический менингит чаще отмечается при парентеральном применении и у больных с диффузными заболеваниями соединительной ткани [8]. Описаны кома, депрессия, поражение внутренних органов, врожденные уродства.

Взаимодействия отмечены с непрямыми антикоагулянтами, фенитоином, дигоксином, оральными противодиабетическими препаратами производными сульфанилмочевины, трициклическими антидепрессантами и многими другими препаратами. Ко-тримоксазол потенциирует угнетение костно-мозгового кроветворения, вызываемого иммунодепрессантами и цитостатиками.

Показания к применению

В 1995 г. в Великобритании введены ограничения на использование ко-тримоксазола [1], которые обусловлены риском тяжелых нежелательных реакций и снижением эффективности препарата. Рекомендованы следующие показания к применению ко-тримоксазола:

• лечение и профилактика пневмоцистных пневмоний у детей и взрослых, больных со СПИДом и другими иммунодефицитами;
• лечение и профилактика токсоплазмоза;
• лечение нокардиоза;
• лечение обострений хронического бронхита и инфекций мочевыводящих путей при чувствительности возбудителя к ко-тримоксазолу и наличии серьезных оснований для его предпочтения перед монотерапией триметопримом или другими антибиотиками;
• лечение острого среднего отита у детей при наличии серьезных оснований для его предпочтения перед монотерапией триметопримом или другими антибиотиками;

Госпитальные инфекции, вызванные MRSA. Несмотря на активность ко-тримоксазола in vitro против MRSA [16, 17], его клиническая эффективность вариабельна и является непредсказуемой [22]. В связи с этим не следует рассматривать ко-тримоксазол как надежную альтернативу ванкомицину. Его можно применять только при отсутствии ванкомицина или его непереносимости. Предпринимались попытки использования ко-тримоксазола для санации носителей MRSA. При двойном слепом исследовании комбинаций рифампицина с ко-тримоксазолом уступала по эффективности комбинации и рифампицина с новобиоцином [29].

Госпитальные инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами. Ко-тримоксазол является лучшим препаратом для воздействия на редкого, но полирезистентного возбудителя госпитальных инфекций Stenotrophomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia, Xanthomonas maltophilia) [23]. Кроме того, ко-тримоксазол активен в отношении другого возбудителя госпитальных инфекций Enterobacter cloacae. По данным многоцентрового исследования, проведенного в России в 1995 г. в 11 отделениях интенсивной терапии, 89,3% штаммов E.cloacae были чувствительны к ко-тримоксазолу.

Листериоз. Ко-тримоксазол является одним из наиболее эффективных средств лечения листериоза, так как он хорошо проникает внутрь клетки (Listeria monocytogenes является облигатным внутриклеточным паразитом) и действует бактерицидно. Эффективность терапии повышается при комбинации ко-тримоксазола с ампициллином [4].

Гранулематоз Вегенера – нетрадиционное показание к назначению ко-тримоксазола. Впервые эффект препарата отметил R. De Remee в 1975 г. В 1996 г. противорецидивное действие препарата было доказано в контролируемом двойном слепом исследовании [26]. Ко-тримоксазол назначают для поддержания ремиссии после терапии цитостатиками и продолжают лечение (по 960 мг 2 раза в день) в течение нескольких лет. Механизм действия препарата при данном заболевании неизвестен.

Спорным показанием к применению ко-тримоксазола является бактериальный простатит. Ко-тримоксазол сравнительно плохо проникает в простатическую жидкость из-за высокого рН при воспалении [13]. Однако, концентрация триметоприма в простате достигает необходимых терапевтических значений, поэтому его можно использовать для лечения простатита в комбинации с рифампицином. При применении этой комбинации повышается синергизм в отношении возбудителей простатита, а триметоприм препятствует возникновению резистентности к рифампицину [13]. Однако после появления фторхинолонов значение триметоприма в лечении простатита значительно снизилось.

Действующее вещество:

Содержание

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

в блистере 10 шт.; в коробке 2 блистера.

Фармакологическое действие

Нарушает синтез фолата (препятствует акцепции ПАБК), ингибирует дигидрофолатредуктазу и образование фолиниевой кислоты, уменьшает синтез пуринов, пиримидинов, аминокислот, белка в микробных клетках.

Показания препарата Ко-тримоксазол

Бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, почек, мочевыводящих путей, ЖКТ (включая тиф, паратиф и холеру), простатит; инфекции ран, гонорея и др.

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелые заболевания печени, выраженные нарушения функции почек, болезни крови, беременность, лактация (необходимо приостановить грудное вскармливание), грудной возраст (до 2 мес).

Побочные действия

Тошнота, рвота, диарея, глоссит, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, мегалобластная анемия, тромбоцитопеническая пурпура, псевдомембранозный колит, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, гемолиз эритроцитов у больных с дефицитом глюкозо−6-фосфатдегидрогеназы, аллергические реакции (кожная сыпь, отек Квинке).

Способ применения и дозы

Внутрь, во время или после еды. Дозу устанавливают индивидуально. При неосложненных инфекциях взрослым и детям старше 12 лет — по 1–2 табл. 2 раза в сутки; детям 6–12 лет — по 1 табл. 2 раза в сутки; при более тяжелом течении бактериальной инфекции — по 2–3 табл. 2 раза в сутки. Продолжительность курса лечения — 5–14 дней. При тяжелом течении и/или при хронической форме инфекционных заболеваний допустимо увеличение разовой дозы на 30–50%. В процессе лечения рекомендуется обильное питье.

При длительном (более 5 дней) курсе лечения и/или увеличении дозы необходимо проводить гематологический контроль; в случае изменения картины крови — дополнительно следует назначить фолиевую кислоту в дозе 5–10 мг/сут.

Меры предосторожности

Не рекомендуется одновременное применение тиазидных диуретиков, пероральных сахароснижающих препаратов, непрямых антикоагулянтов, салицилатов, фенилбутазона, напроксена, фенитоина, производных ПАБК (сочетанное использование взаимно изменяет эффекты).

Условия хранения препарата Ко-тримоксазол

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Ко-тримоксазол

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Ко-тримоксазол: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Co-trimoxazol

Код ATX: J01EE01

Действующее вещество: ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (co-trimoxazole [sulfamethoxazole + trimethoprim])

Актуализация описания и фото: 13.08.2019

Цены в аптеках: от 21 руб.

Ко-тримоксазол – комбинированный противомикробный сульфаниламидный препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Ко-тримоксазола:

• Таблетки 120 мг (по 10 шт. в упаковках контурных ячейковых, 3 упаковки в пачке картонной; по 20 шт. в банках, 1 банка в пачке картонной; по 10 шт. в упаковках контурных безъячейковых, 100 упаковок в коробке картонной);
• Таблетки 480 мг (по 10 шт. в блистерах, 1 или 2 блистера в пачке картонной; по 10 шт. в упаковках контурных ячейковых, 3 упаковки в пачке картонной; по 20 шт. в банках, 1 банка в пачке картонной; по 10 шт. в упаковках контурных безъячейковых, 100 упаковок в коробке картонной);
• Таблетки 960 мг (в упаковках по 10, 20, 100 или 500 шт.);
• Суспензия для приема внутрь (по 50, 100 или 125 мг в темных стеклянных флаконах, 1 флакон в комплекте с дозировочной ложкой в пачке картонной);
• Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь (по 4,8 г во флаконах объемом 100 мл, в упаковке 1 или 20 флаконов).

Активные вещества в составе Ко-тримоксазола:

• 1 таблетка 120 мг: сульфаметоксазол – 100 мг и триметоприм – 20 мг;
• 1 таблетка 480 мг: сульфаметоксазол – 400 мг и триметоприм – 80 мг;
• 1 таблетка 960 мг: сульфаметоксазол – 800 мг и триметоприм – 160 мг;
• 5 мл суспензии: сульфаметоксазол – 200 мг и триметоприм – 40 мг;
• 5 мл суспензии, приготовленной из гранул: сульфаметоксазол – 200 мг и триметоприм – 40 мг.

Фармакологические свойства

Сульфаметоксазол по структуре схож с парааминобензойной кислотой и препятствует выработке дигидрофолиевой кислоты в бактериальных клетках, предотвращая включение парааминобензойной кислоты в ее молекулу. Триметоприм усиливает свойства сульфаметоксазола, нарушая процесс восстановления дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Последняя является активной формой фолиевой кислоты, отвечающей за деление клеток микробов и белковый обмен в них.

Ко-тримоксазол представляет собой бактерицидное средство широкого спектра действия. Для него характерна высокая активность по отношению к следующим микроорганизмам: Chlamydia spp. (включая Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp. (особенно гемолитические штаммы, обладающие повышенной чувствительностью к пенициллину), Pneumocystis carinii, Staphylococcus spp., Morganella spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Yersinia spp., Escherichia coli (в том числе штаммы энтеротоксигенной природы), Shigella spp., Salmonella spp. (в том числе Salmonella paratyphi и Salmonella typhi), Serratia marcescens, Vibrio cholerae, некоторые разновидности Pseudomonas (исключая Pseudomonas aeruginosa), Bacillus anthracis, Providencia, Haemophilus influenzaе (в том числе штаммы, резистентные к ампициллину), Legionella pneumophila, Listeria spp., Enterobacter spp., Nocardia asteroides, Citrobacter, Bordetella pertussis, Mycobacterium spp. (включая Mycobacterium leprae), Enterococcus faecalis, Brucella spp., Francisella tularensis, Klebsiella spp., Pasteurella spp., Proteus spp.

Также Ко-тримоксазол действует на простейшие: Leishmania spp., Plasmodium spp., Histoplasma capsulatum, Toxoplasma gondii, Coccidioides immitis, Actinomyces israelii, патогенные грибы. Резистентность к препарату проявляют вирусы, Corynebacterium spp., Leptospira spp., Pseudomonas aeruginosa, Treponema spp., Mycobacterium tuberculosis.

Препарат подавляет жизнедеятельность кишечной палочки, что обуславливает снижение выработки тиамина, никотиновой кислоты, рибофлавина и других витаминов группы В в кишечнике. Терапевтический эффект длится не менее 7 часов.

При приеме внутрь Ко-тримоксазол абсорбируется примерно на 90%. Максимальный уровень вещества в плазме регистрируется через 1–4 часа после приема, причем терапевтические концентрации остаются на необходимом уровне на протяжении 7 часов после однократного приема. Ко-тримоксазол хорошо распределяется по тканям и системам организма, проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры, а также в грудное молоко. Во время лечения в моче и легких поддерживаются концентрации вещества, превышающие таковые в плазме.

В меньшей степени Ко-тримоксазол кумулируется в интерстициальной жидкости, бронхиальном секрете, грудном молоке, влагалищных выделениях, водянистой влаге глаза, ткани и секрете предстательной железы, слюне, жидкости среднего уха (во время воспалительного процесса), костях, желчи, спинномозговой жидкости. Сульфаметоксазол связывается с белками плазмы на 66%, триметоприм – на 45%.

Оба активных компонента Ко-тримоксазола метаболизируются, образуя ацетилированные производные (в большей степени это характерно для сульфаметоксазола). Метаболиты не имеют антибактериальной активности.

Ко-тримоксазол экскретируется через почки в неизмененном виде (триметоприм – 50% от принятой дозы, сульфаметоксазол – 20% от принятой дозы) и в виде метаболитов (80% от принятой дозы на протяжении 72 часов). Незначительное количество вещества выводится через кишечник. Период полувыведения триметоприма составляет 10–12 часов, сульфаметоксазола – 9–11 часов. У детей он оказывается существенно меньше и определяется возрастом: до 1 года период полувыведения равен 7–8 часам, от 1 года до 10 лет – 5–6 часам. У пациентов преклонного возраста и больных с дисфункциями почек период полувыведения ко-тримоксазола увеличивается.

Показания к применению

• Инфекции дыхательных путей: острый и хронический бронхит, бронхопневмония, крупозная и пневмоцистная пневмония, бронхоэктатическая болезнь;
• Инфекции желудочно-кишечного тракта: холера, сальмонеллоносительство, холангит, дизентерия, паратиф, холецистит, брюшной тиф и гастроэнтериты, вызванные энтеротоксичными штаммами Escherichia coli;
• Инфекции ЛОР-органов: ангина, ларингит, синусит, скарлатина, средний отит;
• Инфекции мочеполовых органов: гонорея (мужская и женская), паховая гранулема, венерическая лимфогранулема, мягкий шанкр, эпидидимит, простатит, пиелит, цистит, пиелонефрит, уретрит;
• Инфекции мягких тканей и кожи: раневые инфекции, фурункулез, акне, пиодермия.

• Острый бруцеллез;
• Токсоплазмоз;
• Малярия (Plasmodium falciparum);
• Южноамериканский бластомикоз;
• Острый и хронический остеомиелит;
• Другие остеоартикулярные инфекции.

Противопоказания

• Почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 15 мл/мин);
• B12-дефицитная анемия;
• Апластическая анемия;
• Печеночная недостаточность;
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• Агранулоцитоз, лейкопения;
• Гипербилирубинемия у детей;
• Детский возраст до 3 месяцев;
• Беременность и лактация;
• Повышенная чувствительность к Ко-тримоксазолу или другим сульфаниламидам.

• Бронхиальная астма;
• Дефицит фолиевой кислоты;
• Заболевания щитовидной железы;
• Нарушения функции почек и печени;
• Аллергические реакции в анамнезе.

Инструкция по применению Ко-тримоксазола: способ и дозировка

Согласно инструкции, Ко-тримоксазол следует принимать внутрь во время или после еды.

Из гранул готовят суспензию. Для этого во флакон добавляют 100 мл кипяченой воды и тщательно перемешивают.

Рекомендуемые дозы таблеток Ко-тримоксазол:

• Взрослые и дети старше 12 лет: 960 мг 1 раз/сутки или по 480 мг 2 раза/сутки, в тяжелых случаях – по 480 мг 3 раза/сутки, при хронических инфекциях – по 480 мг 2 раза/сутки;
• Дети 6-12 лет: по 240-480 мг 2 раза/сутки;
• Дети 2-6 лет: по 120-240 мг 2 раза/сутки;
• Дети 1-2 лет: по 120 мг 2 раза/сутки.

Рекомендуемые дозы Ко-тримоксазола в форме суспензии, в том числе приготовленной из гранул:

• Взрослые и подростки старше 12 лет: по 960 мг 2 раза/сутки;
• Дети 7-12 лет: по 480 мг 2 раза/сутки;
• Дети 4-6 лет: по 240-480 мг 2 раза/сутки;
• Дети от 7 месяцев до 6 лет: по 120-240 мг 2 раза/сутки;
• Дети 3-6 месяцев: по 120 мг 2 раза/сутки.

Продолжительность лечения зависит от показания и общей клинической картины, обычно составляет от 5 до 10 дней. После того как клинические симптомы заболевания исчезнут, прием препарата следует продолжить еще в течение 2 дней. Терапия острого бруцеллеза длится 3-4 недели, паратифа и брюшного тифа – 1-3 месяца. Лечение хронических инфекций более длительное.

Для профилактики рецидивов хронических инфекций мочевыводящей системы Ко-тримоксазол назначают взрослым и подросткам старше 12 лет по 480 мг 1 раз в сутки на ночь, детям до 12 лет – по 12 мг/кг/сутки. Курс может длиться от 3 до 12 месяцев.

При остром цистите у детей в возрасте 7-16 лет назначают по 480 мг 2 раза/сутки в течение 3 дней.

Рекомендуемая доза при пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, составляет 120 мг/кг/сутки в несколько приемов с интервалами 6 часов на протяжении 14 дней.

Начальная доза при тифе составляет по 960 мг 3 раза/сутки, после спадания жара дозу снижают до 960 мг 2 раза/сутки, лечение продолжают в течение как минимум 2 недель. Детям дозу уменьшают в 2 раза.

Пациентам с гонорейным фарингитом Ко-тримоксазол назначают в случае повышенной чувствительности к пенициллину: в дозе 4320 мг однократно в сутки в течение 5 дней.

При некоторых заболеваниях у взрослых врач может порекомендовать однократный прием препарата или проведение кратковременных курсов. К примеру:

• Неосложненный цистит у женщин: 2400 мг однократно с большим количеством воды;
• Шанкроид: 3840 мг однократно с большим количеством воды;
• Неосложненная острая гонорея: 2400 мг однократно, спустя 8 часов – прием аналогичной дозы.

Пациентам с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина (КК) более 25 мл/минуту коррекция дозы Ко-тримоксазола не требуется, при КК от 15 до 25 мл/минуту назначают стандартную дозу в течение первых 3 дней терапии, далее – по ½ стандартной дозы. Пациентам с КК менее 15 мл/минуту можно применять ½ стандартной дозы только при условии, что пациент проходит гемодиализ.

Побочные действия

• Со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз, тромбоцитопения, мегалобластная анемия, нейтропения, лейкопения;
• Со стороны нервной системы: вертиго, головная боль; в отдельных случаях – тремор, апатия, периферические невриты, депрессия, асептический менингит;
• Со стороны дыхательной системы: легочные инфильтраты, бронхоспазм;
• Со стороны пищеварительной системы: стоматит, глоссит, гастрит, диарея, боль в животе, снижение аппетита, холестаз, тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, псевдомембранозный энтероколит, гепатонекроз, гепатит;
• Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, кристаллурия, гиперкреатининемия, полиурия, повышение концентрации мочевины, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, токсическая нефропатия с олигурией и анурией;
• Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия;
• Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, гиперемия склер, ангионевротический отек, повышение температуры тела, аллергический миокардит, фотосенсибилизация, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная экссудативная эритема;
• Прочие: гипогликемия.

Передозировка

К симптомам передозировки Ко-тримоксазола относят кристаллурию, гематурию, кишечные колики, тошноту, рвоту, лихорадку, головную боль, головокружение, расстройства зрения, сонливость, помутненное сознание, депрессивные состояния, обмороки. Длительный прием препарата в высоких дозах также может спровоцировать желтуху, мегалобластную анемию, лейкопению, тромбоцитопению.

К мерам экстренной помощи при передозировке причисляют промывание желудка. Триметоприм выводится из организма быстрее при подкислении мочи. Также рекомендованы прием жидкости внутрь и внутримышечное введение кальция фолината в суточной дозе 5–15 мг (нивелирует действие триметоприма на костный мозг). При необходимости проводится гемодиализ.

Особые указания

При длительном лечении (более 1 месяца) необходимо регулярно делать анализ крови, т.к. есть риск возникновения гематологических изменений (в том числе асимптоматических). Эти изменения могут быть обратимы благодаря приему фолиевой кислоты (в суточной дозе 3-6 мг), при этом противомикробная активность препарата существенно не нарушается. Особую осторожность следует соблюдать при лечении пожилых людей и пациентов с подозрением на исходную нехватку фолатов. Дополнительное назначение фолиевой кислоты также целесообразно при длительном лечении Ко-тримоксазолом в высоких дозах. Кроме того, при длительном лечении необходимо следить за функциональным состоянием печени и почек.

Во избежание развития кристаллурии следует обеспечить адекватную водную нагрузку и поддерживать достаточный объем выделяемой мочи. При снижении фильтрационной функции почек значительно возрастает риск развития аллергических и токсических осложнений сульфаниламидов.

Во время лечения рекомендуется избегать чрезмерного солнечного и ультрафиолетового облучения, а также исключить из рациона продукты, которые содержат в больших количествах парааминобензойную кислоту (ПАБК), такие как помидоры, морковь, зеленые части растений (шпинат, цветную капусту и бобовые).

У пациентов с синдромом приобретенного иммунного дефицита (СПИДом) значительно выше риск развития побочных эффектов.

Из-за широко распространенной резистентности штаммов Ко-тримоксазол не рекомендуется назначать при фарингитах и тонзиллитах, вызванных бета-гемолитическим стрептококком группы A.

Во время терапии необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортом и выполнении потенциально опасных видов работ, требующих повышенной сосредоточенности и незамедлительных психомоторных реакций. Следует учесть возможность возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС: головокружения, галлюцинаций, судорог, вертиго. При их развитии рекомендуется отказаться от занятий указанными выше видами деятельности.

Лекарственное взаимодействие

• Производные салициловой кислоты: усиливается действие Ко-тримоксазола;
• Метотрексат: повышается его токсичность;
• Гипогликемические препараты: усиливается их действие;
• Непрямые антикоагулянты: увеличивается их активность;
• Фенитоин, варфарин: снижается интенсивность их печеночного метаболизма, усиливаются эффекты;
• Пероральные контрацептивы: снижается их эффективность;
• Прокаин, бензокаин, прокаинамид и другие лекарственные средства, в результате гидролиза которых образуется ПАБК: снижают эффект Ко-тримоксазола;
• Рифампицин: сокращается период полувыведения триметоприма;
• Пириметамин в дозах более 25 мг/неделю: возрастает риск развития мегалобластной анемии;
• Диуретики (особенно тиазиды): возрастает риск развития тромбоцитопении, особенно у пожилых людей;
• Пара-аминосалициловая кислота, фенитоин, барбитураты: усиливаются проявления дефицита фолиевой кислоты;
• Колестирамин: снижается абсорбция Ко-тримоксазола (в связи с этим препарат следует принимать через за 1 час до или через 4-6 часов после приема колестирамина);
• Препараты, угнетающие костномозговое кроветворение: увеличивается риск миелосупрессии;
• Индометацин, бутадион, напроксен, салицилаты и некоторые другие нестероидные противовоспалительные средства: возможно усиление действия Ко-тримоксазола с развитием нежелательных эффектов;
• Хлоридин: усиливается противомикробное действие препарата.

Между диуретиками (фуросемидом, тиазидами и др.) и пероральными гипогликемическими препаратами (производными сульфонилмочевины), с одной стороны, и противомикробными сульфаниламидами, с другой стороны, возможно развитие перекрестной аллергической реакции.

Аналоги

Аналогами Ко-тримоксазола являются: Берлоцид 240, Бисептол, Бактрим, Гросептол, Брифесептол, Дуо-Септол, Двасептол, Ко-тримоксазол-Акри, Котрифарм 480, Ко-тримоксазол-СТИ, Ориприм, Ко-тримоксазол-Биосинтез, Тримезол, Метосульфабол, Полсептол, Синерсул, Септрин, Суметролим, Сулотрим, Циплин.

Сроки и условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте. Таблетки и гранулы – при температуре 15-25 ºС, суспензию – при температуре до 15 ºС.

Срок годности таблеток – 5 лет, суспензии и гранул – 2 года. Приготовленную из гранул суспензию можно хранить в течение 2 недель при комнатной температуре, до 4 недель – в холодильнике.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Ко-тримоксазоле

Отзывы о Ко-тримоксазоле подтверждают его высокую эффективность при применении по показаниям. Однако лечение им назначают с осторожностью вследствие способности угнетать кроветворную функцию и повышенной токсичности.

Цена на Ко-тримоксазол в аптеках

Цена на Ко-тримоксазол в форме суспензии для приема внутрь составляет 48–53 рубля (за флакон 100 мл). Таблетки Ко-тримоксазол дозировкой 480 мг можно приобрести примерно за 17–25 рублей (в упаковку входит 10 шт.). Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь в продаже на данный момент отсутствуют.