Краткая история
Введение.
Видное место среди растений, применяемых для лечения гормонозависимых опухолей (более 40% всех опухолей), занимают травы с высоким содержанием фитоэстрогенов. Их лечебный эффект связывают со способностью к избирательной блокаде эстрогеновых (и андрогеновых) рецепторов на клетках опухолей, а также с изменением активности некоторых ферментных систем, участвующих в синтезе и метаболизме гормонов.
Научные изыскания последних лет указывают на наличие у фитоэстрогенов противоопухолевой активности, не имеющей отношения к эндокринной регуляции. В частности, доказана способность флавоноидов индуцировать и усиливать апоптоз, блокировать действие ростовых факторов на клетку и моделировать иммунные реакции по отношению к злокачественной клетке. В связи с этим противоопухолевый эффект фитоэстрогенов был зарегистрирован в экспериментах с опухолями, не имеющими гормональной зависимости (толстый кишечник, легкие, печень и др.).
Факт гормональной зависимости опухолей молочной железы, эндометрия, предстательной железы в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, так же как и объективность эффекта антигормональной терапии. Однако вопрос о применении лекарственных растений в этой области нельзя считать до конца определенным. С одной стороны, известно онкопрофилактирующее действие фитоэстрогенов сои при раке молочной железы. С другой стороны, логично было бы ожидать от растения с высокой гормональной активностью провоцирующего усиление роста. В связи с этим нам показалось важным определить показания и противопоказания к применению ФЭ-содержащих растений в онкологии. Для этого решались следующие задачи:
1. Проводился анализ молекулярных эффектов фитоэстрогенов
2. Оценивалось распределение ФЭ по эстрогеноподобной активности
3. Формировался список растений в соответствии с содержанием ФЭ
Классификация фитоэстрогенов
Чаще всего встречается упрощенная классификация фитоэстрогенов по химическому строению, в которой выделяются 3 группы:
1. Изофлавоны (генистеин, дайдзеин, апигенин, биоханин и т.д.)
2. Лигнаны (энтеродиол, энтеролактон)
3. Куместаны (куместрол, веделолактон, пликадин)
Внутри первой группы химики выделяют порядка 15-17 подгрупп, что для медицинской практики пока не имеет особенного значения. К изофлавонам относят генистеин, дайдзеин, апигенин, кверцетин и другие вещества. Лигнаны представлены в основном двумя соединениями – энтеродиолом и энтеролактоном. Куместаны рассматриваются на примере куместрола.
Имеются групповые различия в эффектах. Однако эффекты изофлавонов существенно различаются, несмотря на принадлежность их к одной химической группе. Таким образом, с точки зрения фармаколога далеко не всегда имеет смысл классифицировать действующие вещества растений по химическому признаку. Гораздо интереснее было бы видеть классификацию по силе эстрогенного эффекта, по степени аффинитета к эстрогеновым рецепторам, по преимущественному влиянию фитоэстрогенов на тот или иной подтип рецепторов, и как следствие, на тот или иной гормонозависимый орган. Можно предложить еще несколько признаков, по которым имело бы смысл классифицировать фитоэстрогены для пользы клинической практики. К сожалению, количество научной информации о фитоэстрогенах (хоть и довольно уже большое) еще не перешло в новое качество, для которого характерны были бы подобные классификации.
Фармакологические эффекты ФЭ, связанные с эндокринной регуляцией
При изучении механизмов влияния фитоэстрогенов на клетки гормонозависимых органов, а также системные аспекты гормональной регуляции, чаще всего обсуждаются:
1. Селективная модуляция эстрогеновых (андрогеновых) рецепторов
2. Изменение активности ароматазы и других ферментов стероидогенеза
3. Оптимизация печеночного и кишечного метаболизма гормонов
Сводная таблица растений, содержащих фитоэстрогены.
Шлянкевич М.А, д.м.н. (США)
Читатели, наверное, уже неоднократно слышали о роли здорового питания в предупреждении злокачественных новообразований, а также о влиянии некоторых растительных компонентов на течение уже возникших опухолей. Различные пищевые добавки (биодобавки) принимают как здоровые люди, так и люди, страдающие различными заболеваниями, в том числе онкологическими. Многие предпочитают совмещать официальную медицину с альтернативной, прин имая пищевые добавки. Считается, что едва ли не половина больных раком молочной железы принимают те или иные пищевые добавки во время химио- и лучевой терапии, а также других видов лечения.
Отношение врачей-онкологов к пищевым добавкам неоднозначно. С одной стороны, потребность онкологических больных в микронутриентах (витаминах, минералах и растительных соединениях) повышена как следствие и характера болезни, так и тяжелого лечения. С другой стороны, некоторые пищевые добавки, в первую очередь антиоксиданты, принятые в больших дозах, нейтрализуют эффект от действие химио- и радиотерапии.
Прежде чем начать прием пищевых добавок, следует решить для себя следующие вопросы:
– С какой целью вы собираетесь принимать пищевые добавки? Если в качестве средства профилактики, то стоит обратиться либо к специалистам альтернативной медицины, либо к многочисленным печатным статьям или интернет-материалам. Если диагноз онкологического заболевания уже поставлен и назначено лечение, принимать дополнительные препараты можно только по согласованию с врачом. Но ни в коем случае нельзя бросать стандартное медицинское лечения, заменив его «самыми надежными средствами альтернативной медицины и чудодейственными» биодобавками.
– Поскольку государственный контроль за пищевыми добавками осуществляется не так строго, как за лекарствами, стоит поинтересоваться, не обладают ли выбранные биодобавки какими-либо вредными свойствами и побочными действиями.
– Некоторые добавки, особенно обладающие гормоно-подобными свойствами, показаны или, нао борот, противопоказаны в определенные периоды жизни, например, во время беременности или в постменопузный период у женщин.
На примере именно таких биодобавок, влияющих на гормональную систему людей, мы и построим нашу статью, в которой речь пойдет о фитоэстрогенах.
Что такое фитоэстрогены?
Фитоэстрогены – это вещества растительного происхождения, которые иногда называют »диетическими эстрогенами», так как они содержатся во многих пищевых растениях. Они представляют собой природные нестероидные растительные соединения, относящихся к трем группам – изофлавоноиды, куместаны и лигнаны. В самих растениях эти вещества регулируют рост и размножение, несут защитную функцию. Нас в первую очередь будут интересовать представители первой группы – изофлавоны генистеин (genistein) и даидзеин (daidzein).
Благодаря структурному сходству с эстрадиолом (основным женским половым гормоном), фитоэстрогены обладают способностью связываться с клеточными рецепторами, с которыми взаимодействуют натуральные гормоны. Дальше происходит самое интересное: если уровень эстрогенов в организме низкий (как у пожилых женщин), изофлавоны оказывают небольшой, но видимый гормоно-подобный эффект. Если же уровень эстрогенов высок, что грозит рядом неприятностей, то изофлавоны блокируют рецепторы и снижают вредное действие избытка эстрогенов. Исходя из оказываемого действия, их называют »слабыми эстрогенами», а еще растительными гормонами – фитоэстрогенами, способными вызывать эстрогенные и антиэстрогенные эффекты.
Сколько фитоэстрогенов мы едим?
Считается, что диетические фитоэстрогены, такие как изофлавоны даидзеин и генистеин, защищают от таких хронических заболеваний как рак, остеопороз, ишемическая болезнь сердца. С другой стороны, существуют опасения в отношении вредного воздействия гормоноподобных соединений, особенно на организм младенцев.
Имеется относительно мало информации о содержании фитоэстрогенов в продуктах питания, в том числе даидзеина и генистеина в растительных продуктах, обычно употребляемых в Европе. В специальном исследовании установили, что среди 80 видов фруктов и орехов более половины содержали фитоэстрогены в концентрации менее 1 мкг/кг сухого вещества и лишь в нескольких продуктах их содержание превышало 100 мкг/кг (это соответствует 0,1 миллиграмма). Смородина и изюм были самыми богатыми источниками фитоэстрогенов – содержали 2,2 и 1,8 мг обоих изофлавонов на килограмм сырого веса. Так что, фрукты и орехи не очень богаты изофлавоновыми фитоэстрогенами.
Из зерновых и овощей, по данным Корнелльского университета, фитоэстрогенами класса лигнанов богаты пшеница, овес, ячмень, а также напитки, приготовленные на их основе – пиво и виски бурбон. Но относительное содержание их невелико, поэтому считается, что обычная западная диета поставляет в день суммарно от 1 до 10 миллиграммов фитоэстрогенов.
В числе пищевых растений с высоким содержанием изофлавонов — бобовые. Главным источником этой формы фитоэстрогенов является соя. Она служит основным источникам белка для населения многих стран юго-восточной Азии, в первую очередь – Китая. Из сои готовят множество пищевых продуктов, таких как соевые молочные смеси, тофу (‘соевый творог»), соевое молоко, соевую муку, текстурированный соевый белок (заменитель мяса), изоляты соевого белка, темпе (ферментированный продукт) и мисо. Содержание двух изофлавонов (даидзеина и генистеина) в соевых продуктах составляет от 100 до 200 мг на 100 г. Жители этих стран потребляют как минимум в 10-20 раз больше изофлавонов, чем европейцы или американцы.
Соевые продукты и здоровье
Опыт сотен поколений, питающихся соевыми продуктами, показал, во-первых, их безопасность и, во-вторых, несомненную пользу для здоровья. Поскольку мы говорим об онкологии, приведем несколько примеров.
Казалось бы, слабое эстрогено-подобное действие изофлавонов может оказать стимулирующее влияние на возникновение и рост рака молочной железы. Подобная постановка вопроса отражает некоторую путаницу среди женщин в оценке употребления сои и риска возникновения рака молочной железы. Недавнее исследование показало, что соевые продукты снижают риск рака молочной железы у китайских женщин. В исследовании были проанализированы анкеты, отражающие особенности питания более 70 тыс. жительниц Шанхая в возрасте 40-70 лет. Результаты исследования подтвердили полученные ранее данные, свидетельствующие, что соевые продукты снижают риск развития рака молочной железы у женщин. Наибольший положительный эффект соевой диеты наблюдался у женщин в пременопаузе. Среди женщин, у которых в период исследования развился рак молочной железы, потребление соевых продуктов задерживало проявление клинических симптомов на 2-5 лет.
О влиянии соевой диеты на здоровье мужчин. Ученые сравнили частоту рака предстательной железы у японцев, проживающих на Гавайях и придерживающихся западной диеты, с коренными японцами, питающимися традиционной пищей, богатой соевыми продуктами. Оказалось, что, несмотря на этническое сходство, у коренных японцев рак простаты возникал значительно реже и развивался медленнее, чем у тех, кто перешел на западную диету, а смертность у них была заметно ниже. По мнению ученых, это профилактическое действие может быть связано именно с типом и количеством потребляемых соевых продуктов.
Результаты этого довольно старого анализа подтверждаются недавними наблюдениями, также свидетельствующими о профилактическом действии соевых продуктов в отношении рака предстательной железы. Недавно австралийские исследователи обнаружили, что добавление в ежедневный рацион 2 унций (около 60 г) сои в течение одного месяца приводит к снижению на 13% общего ПСА и на 27% увеличивает отношение свободного к общему ПСА у мужчин с раком предстательной железы. (Простатический специфический антиген (ПСА) — опухолевый маркёр, определение которого проводится в сыворотке крови. Применяется для диагностики и наблюдения за течением рака простаты и аденомы простаты — доброкачественной гиперплазии предстательной железы.)
Рекомендации врачей и ученых
Основываясь на многочисленных масштабных исследованиях, проведенных в разных странах, в том числе с традиционной ориентацией на соевые продукты, американские объединения врачей-онкологов и ведущие противораковые центры рекомендуют включение в рацион умеренного количества цельных соевых продуктов. По мнению диетологов отдела профилактики рака Онкологического центра при Техасском Университете (MD Anderson Cancer Center) следует рекомендовать до трех порций соевых продуктов в день (одна порция, например, это – 1 стакан соевого молока или 1/2 чашки вареных соевых бобов, или 1/3 стакана тофу (йогурт) и т.д.).
По данным Университета штата Мэриленд потребление 25 г белка в составе различных соевых продуктов обеспечивает организм таким количество изофлавонов, которое необходимо для снижения риска развития у женщин гормоно-зависимых опухолей. По мнению Американского онкологического общества, этот эффект объясняется тем, что соевые изофлавоны обладают антиэстрогенными свойствами. К сказанному стоит добавить, что соевые продукты – это полноценный растительный белок, богатый клетчаткой, калием, кальцием, железом, магнием и многими витаминами (витамины С, В1, В2, В3 и другие), полезными омега-3 и омега-6 жирными кислотами.
Профилактическое действие соевых изофлавонов подтверждено относительно недавними (2008 г) эпидемиологическими исследованиями, проведенными учеными Университета Южной Калифорнии. Среди азиатских женщин они выявили корреляцию между потреблением 10 мг соевых изофлавонов в день и снижением риска развития гормоно-зависимого рака на16%. Среди западных женщин подобные исследования невозможны, поскольку большинство из них потребляет фитоэстрогенов менее 1 мг в день.
Пищевые биодобавки
Слабое эстроген-подобное действие послужило основой для рекомендации метода предупреждения и лечения остеопороза у женщин после наступления менопаузы, для облегчения симптомов »приливов» в период перехода к состоянию менопаузы, когда уровень эстрогенов то возрастает, то падает, а также для лечения вызванного диабетом снижения половых расстройств у мужчин и других заболеваний.
Содержание активных компонентов в пищевых добавках не регулируется государственными контрольными органами, поэтому следует ориентироваться на рекомендации врачей и ученых. Исследователями Медицинского центра Университета штата Мэриленд, были предложены следующие ежедневные дозы изофлавонов сои для решения различных проблем со здоровьем: при высоком уровне холестерина – 50 мг; для снижения артериального давления – от 40 до 80 мг; при остеопорозе – 50 мг; при »приливах» – 40-80 мг. Медицинский центр Питтсбургского университета рекомендует стандартную дозировку от 40 до 80 мг в день в зависимости от состояния организма.
Эти дозы значительно превосходят те, что человек получает с пищей и, как показывают специальные наблюдения, они достаточны для профилактики рака. Решаясь на прием биодобавок с изофлавонами, следует проконсультироваться с врачом о целесообразности их применения для решения проблем со здоровьем. Надо помнить о количественной стороне вопроса, так как чрезмерное добавление изофлавонов сои в рацион питания несет некоторый риск их побочного действия.
Опасения при приеме биодобавок
Известно, что гормон эстроген может стимулировать рост опухолей молочной железы и матки. Поскольку изофлавоны обладают эстрогено-подобным действием, хоть и слабым, существует определенная настороженность относительно целесообразности их приема в форме биодобавок женщинами, которые имеют или имели в прошлом гормоно-зависимые опухоли. Правда, крупномасштабные исследования, подтверждающие это, еще не проводились, но такое сомнение существует. Кроме того, изофлавоны могут снизить эффективность препарата тамоксифен, применяемого для лечения рака молочной железы.
Имеются и другие проблемы, связанные с гормоно-подобным действием изофлавонов. Потребление соевых продуктов в нормальных количествах во время беременности или грудного вскармливания, по-видимому, не представляет риска, однако их чрезмерное потребление в форме пищевых добавок может оказать негативное гормональное воздействие на будущего ребенка. Есть данные, что соя отрицательно воздействует на щитовидную железу у людей с зобом и гипотиреозом, что, впрочем, легко поддается лечению препаратами йода. Соевые изофлавоны могут вызвать пищевые аллергические реакции у некоторых людей, сопровождающиеся такими побочными эффектами как зуд, насморк, раздражение слизистой желудка и расстройство пищеварения. Запоры и изменение стула также могут быть побочными эффектами изофлавонов сои, принимаемых в больших дозах в форме биодобавок.
По дчеркнем еще раз: изофлавоны cои, прису тствующие в пищевых продуктах, считаются безопасными для здоровых взрослых людей, но пищевые биодобавки могут представлять упомянутые выше, а также другие, пока еще неизвестные, опасности. Соевые добавки (порошки и пилюли) часто содержат уровни изофлавонов, которые превышают безопасные концентрации. Для предот вращения побочных эффектов следует категорически ограничить потребление активных компонентов сои (изофлавонов) до 100 мг и менее в день.
Фитосоединения как лечебные препараты
Влияние диетических флавоноидов (в том числе соевых продуктов) на течение уже возникших опухолей, зависит от природы рака: опухоли молочной железы, имеющие эстрогеновый рецептор, зависимы от гормона и растут более агрессивно. Добавление генистеина и других фитоэстрогенов потенциально может повысить общий гормональный фон и активировать рост опухолей. Более того, они вступают в конкурентные отношение с используемыми лекарствами, например, с тамоксифеном. Это следует знать больным и не вмешиваться во врачебный режим самовольным употреблением пищевых добавок, содержащих фитоэстрогены. В отношение других опухолей, независимых от женских половых гормонов, фитоэстрогены оказывают некоторое лечебное действие, хоть и вспомогательное. Позитивное действие генистеина показано при раке желудка, толстой кишки, меланоме и некоторых других формах рака.
Другое лечебное свойство генистеина обнаружено пока только в опытах на животных: генистеин обладает способностью подавлять инвазивность и метастазирование рака. Воздействие генистеина и ресвератрола на грызунов в раннем возрасте защищало их от действия химических канцерогенов и спонтанных опухолей молочной железы. Предполагается, что это происходит благодаря способности генистеина и ресвератрола ускорять созревание молочной железы.
В марте 2017 года американские ученые в содружестве с китайскими коллегами опубликовали программную статью по изучению фармакологических свойств натуральных продуктов. Особое внимание они уделили четырем флавоноидам – ресвератрол (resveratrol), кверцитин (quercetin), генистеин (genistein) и фузетин (fisetin), на испытание которых при 15 разных формах и вариантах рака уже получено разрешение от FDA (Food and drug administration – Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами). Предварительные данные показали, что эти растительные вещества способны подавлять активность ключевых генов, определяющих раковые свойства клеток. В обязательном порядке будет проведено полное изучение их токсических и канцерогенных свойств.
Клинические исследования, посвященные изучению взаимосвязи потребления изофлавоноидов и профилактики рака, противоречивы для большинства видов опухолей, потому что большинство исследований ретроспективно, то есть основывается на уже прошедших случаях, когда бывает трудно установить реальное потребление растительных веществ. Однако, есть, по крайней мере, два достоверных наблюдения, в которых потребление диетических флавоноидов ассоциировалось с уменьшением риска развития рака желудка у женщин и снижением риска развития рака легких у курильщиков.
Заключение: Что день грядущий нам готовит?
Влияние диеты на формирование рака и предотвращение его развития привлекало значительное внимание на протяжении многих лет, остается приоритетным и в наше время. Некоторые компоненты ежедневного рациона, такие как ресвератрол, куркумин, генистеин, гинерол, могут значительно снизить риск развития рака или повлиять на скорость развития опухоли.
Химиопрофилактика рака предполагает использование натуральных или синтетических биологически активных веществ для предотвращения возникновения, ингибирования (подавления) или блокирования прогрессии рака. Существует множество биологически активных соединений в таких натуральных продуктах, как чеснок, имбирь, соя, куркума, помидоры, крестоцветные растения или зеленый чай. Их профилактическая активность основана на ингибировании процессов, лежащих в основе канцерогенеза, но также влияет на его конечные этапы, подавляя рост новых кровеносных сосудов (ангиогенез), необходимых для развития опухоли и метастазирование.
Следует подчеркнуть, что различные диетические вещества растительного происхождения, помимо фитоэстрогенов, могут служить профилактике опухолей. Среди них капсаицин, куркумин, диаллилсульфид, полифенолы зеленого и черного чая, индолы, ликопен, ресвератрол, ретиноиды и токоферолы. В опытах на животных эти и другие фитохимические вещества, потребляемые с пищей, уменьшали частоту и множественность индуцированных опухолей, задерживали время их образования. В большинстве этих исследований дозы химиопрофилактических агентов, вводимых животным, были намного выше, чем обычные воздействия на организм человека Важно ,что даже при таких количествах примененные дозы не были токсичными.
Широкое применение химиопрофилактических средств может способствовать снижению частоты возникновения рака и повысить эффективность его лечения. В настоящее время ведутся широкие исследования молекулярных механизмов химиопрофилактической активности натуральных веществ, особенно их участие в регуляции клеточного цикла, апоптозе, метастазировании и ангиогенезе.
Как и в случае рака молочной железы, первые свидетельства защитного действия фитоэстрогенов в отношении рака простаты были получены в ходе широких популяционных исследований, показавших, что частота латентного рака простаты в странах Европы и Северной Америки превышает таковую в Японии более чем в 2 раза, а частота клинически выраженных форм этого заболевания — более чем в 10 раз [1099]. В качестве одного из объяснений этого факта было высказано предположение о защитном действии соевых продуктов, в больших количествах употребляемых в странах ЮгоВосточной Азии. Действительно, как было установлено позднее, фитоэстрогены сои, и в первую очередь генистеин, способны блокировать как андрогензависимый, так и андрогеннезависимый рост опухолевых клеток предстательной железы [731, 804]. Среди возможных механизмов онкопрофилактического действия фитоэстрогенов можно выделить следующие.
Вопервых, фитоэстрогены обладают способностью блокировать фермент 5альфаредуктазу, который осуществляет трансформацию тестостерона в дигидротестостерон [387, 660]. В свою очередь именно дигидротестостерон индуцирует синтез белка и стимулирует рост и гиперплазию клеток простаты. Интересно, что у жителей Японии, среди которых распространенность рака предстательной железы является одной из самых низких в мире, отмечается гораздо более низкая активность 5альфаредуктазы [863].
Вовторых, фитоэстрогены могут оказывать слабый эстрогенный эффект и тем самым блокировать андрогензависимую пролиферацию. Именно с учетом этого механизма и применяются синтетические эстрогены для лечения рака простаты .
Втретьих, фитоэстрогены обладают широким спектром других, уже не связанных с гормональной активностью онкопрофилактических эффектов. В частности, фитоэстрогены могут блокировать клеточный цикл [1029] и действие ростовых факторов [1075, 1094], подавлять новообразование сосудов в раковой опухоли [411, 918], блокировать важнейший сигнальный клеточный фермент тирозинкиназу [152].
О наличии органотропности фитоэстрогенов по отношению к предстательной железе свидетельствует и тот факт, что фитоэстрогены накапливаются в простатической жидкости в очень высоких концентрациях, в несколько раз превышающих их концентрацию в плазме крови [929].
Средняя лечебнопрофилактическая доза генистеина составляет 50—150 мг в сутки