Бисфосфонаты рак предстательной железы

Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) в Республике Беларусь за последние 10 лет увеличилась почти в 2 два раза с 19,1 (в 1996 г.) до 36,7 на 100 000 населения в 2005 г [1]. К сожалению, все еще в большом проценте случаев выявляются распространенные формы РПЖ, в большинстве которых имеются отдаленные метастазы, преимущественно в костях скелета, Кроме того, у значительного количества больных локализованным и местно-распространенным РПЖ метастазы в костях развиваются в процессе лечения. Таким образом, в Республике Беларусь имеется значительное количество больных РПЖ с злокачественным поражением костной системы.

У больных РПЖ с отдаленными метастазами риск костных осложнений выше, по сравнению с больными, имеющими другие злокачественные новообразования. Во-первых, у больных, длительно получающих гормональную терапию, чаще отмечается клинически значимое уменьшение костной массы [2]. Во-вторых, метастатическое поражение костной ткани вызывает местные и системные нарушения метаболизма в костной ткани, ведущие к нарушению целостности кости.

Костные метастазы являются наиболее частой причиной выраженного болевого синдрома у больных РПЖ, который нередко требует проведения паллиативной лучевой терапии на болезненную зону. Кроме того, костные метастазы могут приводить и к другим скелетным осложнениям, таким, как патологические переломы, компрессия спинного мозга и необходимость ортопедических операций для лечения или предотвращения функциональной недостаточности костей, несущих вес тела человека. Все эти осложнения ведут к существенному ухудшению качества жизни больных РПЖ.

Исходя из этого, основной целью лечения больных РПЖ с костными метастазами является минимизация разрушения кости и предотвращение вышеописанных костных осложнений. Это может обеспечить более высокое качество жизни больных РПЖ и предотвратить быстрое ухудшение их статуса (общего состояния), что в ряде случаев может продлить жизнь некоторым пациентам.

Исторически бисфосфонаты широко использовались у больных раком молочной железы с поражением костей скелета. До появления золедроновой кислоты этот класс препаратов не приносил клинически существенной пользы у больных РПЖ и другими солидными опухолями. Только в последние годы было обнаружено, что золедроновая кислота является единственным бисфосфонатом, обладающим доказанной эффективностью у больных с костными метастазами РПЖ.

Бисфосфонаты — это группа препаратов, являющихся аналогами пирофосфата, в которых кислород в цепи фосфор-кисолород-фосфор заменен на углерод, что обеспечивает связь с этих веществ с минеральной поверхностью кости.

Различные модификации в структуре цепи, обеспечивающей взаимодействие с костью, определяют эффективность различных бисфосфонатов. Бисфосфонаты первого поколения — этидронат и клодронат — считаются наименее эффективными. Из этих двух препаратов клодронат используется наиболее широко, преимущественно для купирования болей в костях, вызванных их метастатическим поражением. Памидронат — бисфосфонат второго поколения, который часто применяется для профилактики скелетных осложнений при раке молочной железы и множественной миеломе [3]. Препараты третьего поколения — ибандронат и золедронат (золедроновая кислота) — более чем в 100 раз эффективнее клодроната, что позволяет назначать их в значительно меньших дозах, и вводить внутривенно в виде менее продолжительных инфузий (15 мин против 120 мин для клодроната и памидроната).

Прием бисфосфонатов внутрь имеет существенные недостатки из-за плохой всасываемости препарата в кишечнике (менее 5% от принятой дозы) и необходимости отсрочки принятии пищи после приема.

Побочные эффекты бисфосфонатов включают гриппоподобный синдром и местные реакции в месте инъекций [4]. При превышении рекомендуемой дозы золедроновой кислоты либо при быстром ее введении могут отмечаться случаи острой почечной недостаточности, однако при соблюдении режима дозирования такого обычно не наблюдается.

В костных метастазах происходит разрушение костной ткани остеокластами под влиянием стимулирующего воздействия опухолевых клеток при помощи различных факторов, к которым относятся: родственный паратиреоидному гормону пептид, интерлейкин-6, -1, фактор некроза опухоли-альфа и макрофагальный воспалительный протеин-1альфа [5]. Такое разрушение кости происходит как в остеолитических, так и остеобластических метастазах и в конечном итоге приводит к костным осложнениям рака. Резорбция кости может принимать генерализованный характер при развитии вторичного гиперпаратиреоидизма из-за гипокальциемии, вызванной усиленным остеобластическим процессом в костях [6]. Гормональная антиандрогенная терапия, приводя к остеопорозу, может способствовать этому разрушению кости и прогрессированию костных метастазов [7].

У больных РПЖ с костными метастазами увеличивается уровень маркеров костного образования и разрушения, и этот уровень в целом пропорционален распространенности поражения скелета [8]. Бисфосфонаты проявляют свое действие путем прямой и непрямой ингибции остеокластов. В процессе остеолиза остеокласты поглощают фиксированные на поверхности кости бисфосфонаты, что приводит к нарушению функции остеокластов и замедлению остеолиза. Кроме того, бисфосфонаты могут влиять на функцию остеокластов опосредовано путем изменения сигнала от остеобластов к остеокластам. Таким образом, бисфосфонаты замедляют резорбцию кости и могут приводить к быстрому снижению уровня маркеров костного разрушения, причем степень этого снижения коррелирует со степенью уменьшения боли [9].

Гормональная терапия РПЖ, как правило, подразумевает достижение низких значений уровня тестостерона в крови. Многочисленные наблюдения показывают, что снижение уровня тестостерона негативно влияет на костную ткань. Так, в течение первых лет гормональной терапии минеральная плотность костной ткани (МПКТ) снижается на 3-5% в год. Этот вторичный остеопороз увеличивает риск перелома, преимущественно бедренной кости, в 12 раз [2, 10, 11].

В ряде исследований показано, что бисфосфонаты третьего поколения эффективны в лечении вторичного остеопороза, вызванного гормонотерапией. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 106 больных РПЖ без отдаленных метастазов, получающих гормонотерапию, назначались 4 15-минутные инфузии 4 мг золедроновой кислоты с интервалом 3 мес. или плацебо [12]. У больных из группы золедроновой кислоты МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 5,6%, в то время как в контрольной группе этот показатель уменьшился на 2,2%. Различий между группами в частоте выраженных побочных эффектов не было, в том числе и по функции почек.

Менее частое введение золедроновой кислоты или назначение меньших доз препарата также может быть эффективно. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании золедроновой кислоты или плацебо у постменопаузальных женщин со снижением МПКТ введение этого бисфосфоната в дозе 4 мг 1 раз в год или 0,25-1 мг 1 раз в 3 мес. значительно увеличило МПКТ по сравнению с плацебо [13].

Эффективность памидроната в лечении вторичного остеопороза у больных РПЖ также была оценена и подтверждена в рандомизированных исследованиях. Так, однократная инфузия 90 мг памидроната приводила к увеличению МПКТ по сравнению с плацебо в небольшом двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании [14]. В другом, более крупном исследовании внутривенное введение 60 мг памидроната 1 раз в 3 мес. предотвращало снижение МПКТ, хотя и не увеличивало ее по сравнению с исходным уровнем [15].

Исследования по изучению применения бисфосфонатов для лечения болей в костях, вызванных метастазами РПЖ, начали проводиться достаточно давно. В 1985 г. Adami с соавт [16] впервые сообщил о симптоматическом улучшении при лечении клодронатом у 16 из 17 больных РПЖ. В последующей работе этой группы авторов [17, 18] была подтверждена эффективность терапии клодронатом, которая начиналась с внутривенного введения 300 мг в течение 5-10 дней с последующим переходом на прием внутрь в дозе 1200 мг/сутки. Heidenreich с соавт. [19] опубликовал данные нерандомизированного проспективного исследования с участием 85 больных РПЖ. При внутривенном введении 300 мг клодроната в течение 8 дней с переходом на прием внутрь в дозе 1600 мг в день у 75% больных отмечено уменьшение боли в течение в среднем 9 нед. Это происходило параллельно с увеличением индекса Карновского в среднем с 45% до 70%. Среди побочных эффектов самым частым (у 18% больных) был гастроинтестинальный дискомфорт, что привело к прекращению приема клодроната у 6% больных.

Рандомизированные исследования, оценивающие анальгетические свойства клодроната у больных РПЖ, показывают несколько противоречивые результаты. Так, в шведском исследовании [20], включавшем 55 больных РПЖ, получавших плацебо или клодронат не было разницы в динамике болевого синдрома. В финском исследовании [21], сравнивающем терапию эстрамустином и клодронатом против эстрамустина и плацебо у 57 больных гормонорезистентным РПЖ, клодронат обеспечил уменьшение болей только на 10% по сравнению с плацебо. В последующей работе этой же группы авторов был получен более выраженный эффект при использовании большей дозы клодроната (3,2 г/день в течение месяца с переходом на 1,6 г/день) [22]. От анальгетиков отказалось 38% больных в группе клодроната по сравнению с 18% в контрольной.

Нерандомизированные исследования, использовавшие памидронат, также первоначально показали обнадеживающий эффект [23, 24]. Однако в совокупном анализе двух крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контроллируемых исследований, спонсированных фармацевтической компанией Novartis, использовавших одинаковую схему — внутривенные инфузии 90 мг памидроната каждые 3 нед. в течение 27 нед. или плацебо у 378 больных РПЖ с костными болями вследствие метастазов — не выявлено существенной разницы в группах плацебо и памидроната в динамике болей и частоте костных осложнений [25].

В небольшом нерандомизированном исследовании Heidenreich с соавт. [26] оценили эффективность ибандроната при симптоматическом РПЖ. Костные боль уменьшились у 92% больных, что сопровождалось улучшением общего состояния по шкале Карновского с 55% до 80%.

Прогрессирование метастазов в костях скелета у больных РПЖ может приводить к ряду осложнений, приводящих к существенному снижению качества жизни. Эти осложнения включают развитие патологических переломов, компрессию спинного мозга, необходимость в выполнении стабилизирующих ортопедических операций, проведении паллиативной дистанционной лучевой терапии, либо в смене противоопухолевой терапии для лечения костных болей. Частота этих осложнений определяется как число осложнений в течение определенного промежутка времени, обычно 1 года.

Единственным исследованием III фазы, доказавшим эффективность золедроновой кислоты в предотвращении костных осложнений, было исследование Novartis 039 [27, 28]. В ходе исследования 643 больных РПЖ с костными метастазами и документированным прогрессированием на фоне гормональной терапии случайно распределись в две группы: в исследуемой группе проводилось стандартное лечение плюс золедроновая кислота (4 или 8 мг) в виде 15-мин. внутривенной инфузии 100 мл раствора каждые 3 нед. в течение 15 мес., в контрольной группе проводилось стандартное лечение плюс плацебо. Все больные получали 500 мг кальция и 400-500 МЕ витамина D ежедневно. Критерием эффективности была частота скелетных осложнений. После начала исследования доза 8 мг была снижена до 4 мг из-за риска почечных осложнений при введении золедроновой кислоты в этой дозировке.

Анализ результатов исследования после 15 мес. после его начала показал, что золедроновая кислота (4 мг) значительно превосходила плацебо по эффективности в отношении снижения костных осложнений. Так, в исследуемой группе число больных с >= 1 костным осложнением снизилась на 25% по сравнению с плацебо (с 33% до 44%; p = 0,021; рис. 1) [27], а число больных с патологическими переломами снизилось на 41% (с 13% до 22%; p = 0,015). Более того, число больных с костными осложнениями каждого типа было меньше в группе золедроновой кислоты. Введение золедроновой кислоты также продлило время до первого скелетного осложнения более, чем на 3 мес. (рис. 2; p = 0,011) [27]. Хотя интенсивность болей с течением времени увеличилась в обеих группах, в группе золедроновой кислоты костные боли были менее выражены.

Частота побочных эффектов золедроновой кислоты не превышала частоту побочных эффектов других азот-содержащих бисфосфонатов [29]. Несмотря на риск почечной недостаточности при использовании золедроновой кислоты, в исследовании не было различий между группами по частоте повышения креатинина. Единственными побочными эффектами, по частоте которых группы плацебо и золедроновой кислоты отличались, были слабость, анемия, миалгия и пирексия, относящиеся к гриппоподобному синдрому.

Результаты этого исследования стали основанием для одобрения Администрации по Лекарствам и Продуктам Питания (FDA) США в 2002 г. золедроновой кислоты (Zometa; Novartis Pharmaceuticals Corporation) для лечения больных РПЖ с костными метастазами, прогрессирующим на фоне гормонального лечения [30].

Существует ряд наблюдений, позволяющих обосновать возможность профилактического использования бисфосфонатов для предотвращения развития и прогрессирования костных метастазов РПЖ. Так, в клеточных линиях РПЖ памидронат индуцирует гибель клеток рака, а золедроновая кислота ингибирует их рост [31]. Бисфосфонаты могут препятствовать адгезии опухолевых клеток к костному матриксу и снижать их инвазивный потенциал [32, 33]. Применение бисфосфонатов может снижать количество остеолитических метастазов у мышей с индуцированным РПЖ [34].

Единственным законченным клиническим исследованием влияния бисфосфонатов на выживаемость при гормоно-чувствительном РПЖ является протокол MRC PR05, который включал 311 больных РПЖ с метастазами в костях, получающих гормональною терапию. Эти больные были рандомизированы в группу приема 520 мг клодроната внутрь в течение 3 лет или плацебо [35]. В результате был выявлен тренд к увеличению выживаемости в группе клодроната (относительный риск 0,81; p = 0,14). В группе клодроната медиана выживаемости составила 36,8 мес. по сравнению с 28,4 мес. в группе плацебо. Анализ в подгруппах показал, что чем раньше начиналась терапия клодронатом, тем выше была вероятность увеличения выживаемости. Учитывая небольшие размеры исследования эти наблюдения диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.

Бисфосфонаты доказали свою эффективность в профилактике и лечении остеопороза, купировании костных болей и предотвращении костных осложнений. В настоящее время золедроновая кислота входит в стандарты лечения распространенного РПЖ во многих экономически развитых странах. Высокая стоимость бисфосфонатов последнего поколения не позволяет широко использовать их преимущества, однако дополнительное изучение более дешевых бисфосфонатов может привести к обоснованию их эффективности у больных РПЖ.

Злокачественные опухоли часто приводят к поражению костей. Как правило, речь идет о метастазах — отсеве опухолевых клеток из места первичной локализации и распространении их по всему организму с возникновением новых очагов.

Чаще всего в кости метастазирует рак молочной железы и простаты. Также костные метастазы могут быть при раке почки, щитовидной железы и злокачественных новообразованиях легкого. Наибольшее разрушение наблюдается при миеломной болезни. Для того чтобы понять, как метастазы действую на кости, сначала поговорим о здоровой костной ткани.

Костная ткань — это разновидность соединительной ткани. В течение всей жизни она подвергается циклическим изменениям — костеобразование сменяется резорбцией (разрушением костной ткани). Такой процесс называется ремоделированием. Оно проходит в несколько этапов:

Основным моментом при образовании костных метастазов служит нарушение процесса ремоделирования. Раковые клетки выделяют вещества, стимулирующие как остеокласты, так и остеобласты. Таким образом, происходит резорбция и одновременно с ней аномальный рост костной ткани.
Основными проявлениями метастазов в костях являются:

Боль.
Патологические переломы, которые возникают без серьезных механических нагрузок.
Компрессия спинного мозга, которая может быть вызвана сдавлением нервных корешков опухолевыми массами или костными отломками, образовавшимися в результате патологического перелома.
Гиперкальциемия — повышение уровня кальция в крови, при которой развивается комплекс патологических симптомов, например, интоксикация или нарушение системы свертывания крови. В ряде случаев гиперкальциемия может привести к летальному исходу.

Для лечения костных метастазов используется комплексный подход, включающий противоопухолевые методы воздействия, например, химиотерапию, таргетную терапию, облучение, паллиативные операции. В рамках патогенетического лечения применяются бисфосфонаты.

Бисфосфонаты при поражении костей

Бисфосфонаты — это препараты, влияющие на костный метаболизм. По химической структуре они сходны с природными неорганическими фосфатами. Обладают высоким сродством к ионам кальция, благодаря чему проникают вглубь костной ткани.

В основе механизма их действия лежит угнетение развития и жизнедеятельности остеокластов, которое реализуется сразу несколькими путями:

Непосредственное влияние на остеокласты, благодаря чему те утрачивают свою способность резорбировать костную ткань, или даже погибают.
Действуют на клетки-предшественницы остеокластов, препятствуя их развитию и дифференцировке.
Оказывают влияние на остеобласты, из-за чего снижается продукция остеокласт-стимулирующего фактора.

Помимо этого, есть данные о том, что бисфосфонаты снижают объем опухоли. Почему так происходит, до конца не ясно. Предполагается, что за-за снижения резорбции, опухоль не получает достаточного количество факторов роста и цитокинов, которые содержатся в костной ткани.

Классификация бисфосфонатов

В лечебной практике применяется 8 бисфосфонатных соединений, которые в зависимости от химического строения делят на три группы:

Безазотные бисфосфонаты. Это препараты первого поколения. Сюда относят клодронат, тилудронат и этидронат.
Азотсодержащие бисфосфонаты. Это препараты второго поколения. Сюда входят памидронат, ризедронат и алендронат.
И, наконец, препараты последнего, третьего поколения. Они являются аминосодержащими бисфосфонатами. К ним относятся золедроновая кислота и ибандронат.

Клодронат относится к бисфосфонатам первой генерации. Он выпускается в форме для перорального употребления, а также для внутривенных инфузий. Недостатком перорального приема является плохая абсорбция из желудка.

Памидронат — это препарат второго поколения бисфосфонатов. Отличается от первого тем, что имеет в формуле один атом азота. Благодаря этому, он может подавлять процесс перестройки белков в остеокластах, что в конечном итоге приводит к их гибели путем апоптоза. Этот препарат используется для лечения остеолитических метастазов, которые характерны для множественной миеломы и рака молочной железы.

Проблема его использования заключается в том, что максимальная эффективность в лечении гиперкальциемии требует назначения высоких доз препарата. Однако это сопровождается высокими рисками токсических эффектов со стороны пищеварительной системы. Кроме того, эффективность паминдроната снижается у больных с циркуляцией в крови PTHrP (белок, который образуется при остеолизисе)

Памидронат вводится путем внутривенных инфузий. Разовая доза составляет 60-90 мг. Продолжительность инфузии — 4 часа. Препарат применяют раз в три недели.

Ибандронат относится к третьему поколению бисфосфонатов и содержит уже 2 молекулы азота. Он обладает большей эффективностью у больных с повышенным содержанием PTHrP, вызывает меньше осложнений, на обладает нефротоксичностью. Применяется он 1 раз в 4 недели в виде 15-минутных внутривенных инфузий.

Золедроновая кислота относится к препаратам третьего поколения. Она содержит 2 атома азота, располагающихся в противоположных позициях. Такая особенность строения позволяет ей оказывать не только антиостеолитический эффект, но и негативно влиять на саму злокачественную опухоль. В частности, золедроновая кислота обладает антиангиогенным эффектом, препятствуя росту клеток эндотелия, тем самым нарушается кровоснабжение новообразования, что приводит к сдерживанию его роста.

Препарат назначается внутривенно, в дозе 4 мг. Инфузия длится 15 минут. Кратность применения — раз в 3-4 недели. На период лечения необходимо принимать витамин Д и кальций, ввиду риска транзиторной гипокальциемии.

Применение бисфосфонатов при костных метастазах

Применение бисфосфонатов при метастазах в костях стало золотым стандартом лечения. Такие препараты эффективны около 2-3 лет, и после развития резистентности их меняют на таргетную терапию деносумабом.

К лечению приступают после определения метастазов в костях с помощью рентгенологических исследований. Сцинтиграфия для выявления остеолитических метастазов не подходит.

Применение бисфосфонатов при остеопорозе

Остеопороз — это хроническое заболевание, для которого характерно снижение костной массы. В результате снижается плотность кости, повышаются риски патологических переломов. Такая патология больше характерна для женщин в период менопаузы, но встречаются и у пожилых мужчин.

Для лечения заболевания применяется комплексный подход, включающий специальную диету, лечебную физкультуру. Также применяется фармакотерапия у лиц с высокими рисками развития патологических переломов. Препараты предотвращают потерю костной массы, что было в клинических испытаниях. Наиболее эффективны в этом плане алендронат, золедроновая кислота и ризедроновая кислота.

Гиперкальциемия и бисфосфонаты

Еще относительно недавно гиперкальциемия (повышение уровня кальция в крови) было одним из наиболее часто встречающихся жизнеугрожающих осложнений костных метастазов. В конце ХХ века около 20% больных с метастатическим раком молочной железы походили через это состояние. Однако благодаря применению бисфосфонатов, частота таких осложнений существенно снизилась.

Выделяют два механизма развития гиперкальциемии:

Первый основан на том, что костные метастазы приводят к остеолизису, при котором кальций из разрушенной костной ткани поступает в кровь. Этот путь реализуется при миеломной болезни и метастазах рака молочной железы.
Второй механизм не связан с костными метастазами, а реализуется он за счет стимуляции резорбции кальция под действием паратгормон-подобных белков, которые могут секретироваться внекостными очагами опухоли.

Гиперкальциемия приводит к нарушению работы почек, из-за чего с мочой выделяется много жидкости. В результате возникает обезвоживание, еще больше ухудшается работа почек, кальций не выводится, и ситуация замыкается в порочный круг.

В клинической картине отмечаются следующие симптомы:

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы — снижение давления, аритмии и другие нарушения работы сердца.
Нарушение со стороны ЖКТ — тошнота и рвота, потея аппетита, панкреатиты.
Нарушение сознания, заторможенность, сопор и даже кома.

Основными моментами при лечении гиперкальциемии является восполнение жидкости, усиление выведение кальция и блокирование резорбции костной ткани под действием опухоли. Именно на последний момент направлено действие бисфосфонатов. В настоящее время их рекомендуют назначать всем пациентам с выявленными костными метастазами.

Побочные эффекты от применения бисфосфонатов

При лечении бисфосфонатами могут отмечаться следующие побочные реакции:

Диспепсические явления — тошнота, боли в животе, метеоризм.
Повышение температуры тела, сопровождающееся ломотой в мышцах.
Транзиторная гипокальциемия — снижение уровня кальция в крови.
Головные боли.
Зуд кожи.
Сыпь.
Появление крови в моче.

Довольно редким, но вместе с тем тяжелым осложнением, является асептический остеонекроз челюсти. Чаще всего он возникает после стоматологических манипуляций. В этой связи рекомендуется отсрочка начала лечения бисфосфонатами до санации полости рта и заживления ее слизистой.

Предметы

Исправление к этой статье было опубликовано 2 сентября 2004 г.

Аннотация

Заболеваемость раком простаты растет, и представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения. На сегодняшний день кость является наиболее распространенным местом метастазирования при этом заболевании, что обусловливает значительную заболеваемость. До недавнего времени было мало жизнеспособных вариантов лечения пациентов с гормонорезистентной метастатической болезнью. В этом обзоре рассматривается патофизиология, лежащая в основе развития костных метастазов. В нем также обобщены некоторые клинические подходы к лечению этого общего состояния, с акцентом на последние данные, подтверждающие использование золедроновой кислоты, входящей в одну из наиболее перспективных групп фармакологических препаратов, бисфосфонатов третьего поколения.

Этиология и влияние метастазов в кости, связанных с раком простаты

Рак предстательной железы является наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием у мужчин в Великобритании, причем в 1999 году было зарегистрировано почти 25 000 случаев заболевания (www.cancerresearchuk.org/statistics). Заболеваемость и смертность от рака простаты тесно связаны с образованием метастазов. Кость является предпочтительным местом для этих метастазов, и оценки показывают, что метастазы в кости присутствуют более чем у 80% мужчин с запущенным раком предстательной железы. 1, 2 Исследование, проведенное в Великобритании, показало, что метастазы в кости присутствуют у 50% мужчин на момент первого представления. 3

Изображение в полном размере

Метастазы в кости при раке предстательной железы обычно появляются на рентгенограммах как участки с повышенной плотностью кости, которые в основном имеют склеротический характер. Это говорит о возникновении опосредованного остеобластами чрезмерного образования кости в ответ на присутствие опухолевых клеток. Тем не менее, биохимические и гистоморфометрические исследования показывают, что остеолиз (чрезмерное разрушение кости) также одновременно усиливается и, вероятно, представляет собой жизненно важный начальный шаг в установлении метастазов. 5, 6, 7, 10, 11 . Например, недавние исследования с использованием биохимических показателей обмена костной ткани у пациентов с раком предстательной железы показали, что, хотя заболевание характеризуется остеобластическими метастазами, существует также прямая корреляция между скелетными метастазами и маркерами резорбции кости. 12, 13 Действительно, экскреция этих показателей была лучше коррелированной, чем плазменная щелочная фосфатаза, которая является приемлемым показателем образования костной ткани. В настоящее время широко признано, что остеолиз является важным компонентом влияния злокачественности на кость, даже когда также наблюдается значительное увеличение образования новой кости. 14 Классические склеротические поражения костей, наблюдаемые при раке предстательной железы, представляют собой разобщение нормальной резорбции кости и отложения, сдвигающее баланс в сторону образования и минерализации нового матрикса. Таким образом, из этого следует, что вмешательство в процесс остеолиза может оказать важное влияние на развитие метастазов рака предстательной железы.

Современные варианты лечения костных метастазов

Учитывая характер порочного цикла, описанного выше, для лечения метастатического заболевания костей можно рассмотреть следующие варианты: (i) непосредственное уменьшение пролиферации опухолевых клеток, например, путем прямого ингибирования факторов роста и цитокинов, (ii) противодействие действие опухолевых клеток на хозяина или (iii) их сочетание. Варианты прямого противоопухолевого лечения включают химиотерапию, хирургическое вмешательство, эндокринную терапию или лучевую терапию. На практике химиотерапия в течение многих лет не имела установленной роли в раке предстательной железы, но обнадеживающие результаты в настоящее время указывают на некоторую пользу в наиболее распространенных случаях с такими препаратами, как митоксантрон, 15, 16 доцетаксел, 17, 18, 19 эстрамустин, 20, 21 и талидомид. 22 Хирургическое удаление опухоли не подходит в метастатической обстановке. В течение многих лет эндокринная терапия являлась основой лечения пациентов с запущенным раком предстательной железы. Когда достигается гормонорефрактерное состояние, часто ищут паллиативный подход. Лучевая терапия может обеспечить местный контроль симптомов. Кальцитонин или нитрат галлия, как непрямое противоопухолевое лечение, иногда используются в паллиативных условиях для медицинского контроля гиперкальциемии, хотя это заболевание редко встречается при раке предстательной железы. 4 В противном случае было очень мало вариантов, которые оказались полезными в этой ситуации. Поэтому существует большой интерес к поиску альтернативных методов лечения для большого числа мужчин, страдающих от метастатического рака предстательной железы.

Бисфосфонаты: эволюция терапевтической теории

Бисфосфонаты представляют собой хорошо зарекомендовавший себя класс лекарственных средств, которые, как известно, в течение многих лет ингибируют обмен костной ткани, и стали признанными терапевтическими вариантами лечения таких заболеваний, как болезнь Педжета, остеопороз и общее опухолевое заболевание кости (такое как гиперкальциемия). ).

. Структура этих препаратов характеризуется центральной связью P – C – P, которая способствует их связыванию с минерализованным костным матриксом, и переменной R ‘цепью, которая определяет относительную активность, побочные эффекты и точный механизм действия (рисунок 3). После введения бисфосфонаты сильно связываются с экспонированным костным минералом вокруг резорбирующих остеокластов, что приводит к очень высоким локальным концентрациям (возможно, до 1000 мкМ) в резорбционных лакунах. 23

Схематическая молекулярная структура бисфосфонатов.

Изображение в полном размере

Было показано, что бисфосфонаты снижают обмен костной ткани, главным образом подавляя функцию остеокластов. Было высказано предположение, что эти препараты можно рассматривать как работающие на трех уровнях. 24 На уровне ткани они уменьшают костный оборот за счет первоначального торможения резорбции кости, вследствие чего последует подавленное формирование кости. На клеточном уровне бисфосфонаты проявляют свою активность главным образом через воздействие на остеокласты, ингибируя их образование, миграцию и остеолитическую активность, а также непосредственно вызывая апоптоз. Было показано, что бисфосфонаты также действуют частично посредством модуляции передачи сигналов от остеобластов к остеокластам (Figure 4). 25 На молекулярном уровне способ действия бисфосфонатов зависит от их структуры. Не азотсодержащие бисфосфонаты (в которых R ‘цепь не содержит атома N) метаболизируются до негидролизуемых аналогов АТФ, которые становятся токсичными по мере их накопления. 26 Более недавно разработанные и более мощные азотсодержащие бисфосфонаты действуют посредством ингибирования мевалонатного пути. 27, 28 Этот путь обычно обеспечивает клетку липидами, которые необходимы для нормальной посттрансляционной модификации GTP-связывающих белков, функции которых важны для многих нормальных клеточных процессов.

Читайте также: Ель колючая простата

Изображение в полном размере

Действие бисфосфонатов на одни остеокласты представляло собой первоначальное обоснование для изучения их потенциального использования при заболеваниях костей, связанных с раком простаты, поскольку снижение активности остеокластов уменьшит высвобождение факторов роста в костной среде и сделает ее менее плодородной почвой для засев опухолевых клеток, как указано выше. 29

Ранние исследования на животных в 1980-х годах показали, что бисфосфонаты клодронат и этидронат ингибируют опосредованный опухолью остеолиз, индуцированный имплантированными клетками рака предстательной железы. 30, 31, 32 Позднее захватывающее развитие произошло, когда в пробирке было установлено, что бисфосфонаты также действуют непосредственно на сами опухолевые клетки. Было показано, что они ингибируют пролиферацию и жизнеспособность клеток и вызывают апоптоз в ряде линий раковых клеток, включая рак предстательной железы. 33, 34, 35, 36, 37 Работа в нашем центре с клетками рака молочной железы предоставила ранние доказательства того, что ингибирование пути мевалоната снова было центральным для наблюдаемых апоптотических эффектов. 38 Недавно мы опубликовали аналогичные результаты для различных клеточных линий рака предстательной железы 35 и предоставили доказательства того, что результирующий апоптоз зависел от активации каспаз. Неопубликованная работа в нашей лаборатории подтвердила апоптотический эффект на клетки рака предстательной железы в концентрациях, которые могут быть физиологически значимыми. Другая работа показала, что бисфосфонаты ингибируют адгезию раковых клеток к костным срезам, 39, 40 и ингибируют их проникновение через внеклеточные матрицы. 41, 42

В дополнение к работе, изложенной выше, в ряде клинических исследований была исследована полезность бисфосфонатов в различных условиях. Результаты нескольких небольших экспериментальных исследований побудили исследователей рака молочной железы оценивать бисфосфонаты раннего поколения с использованием регулярных внутривенных инфузий памидроната, перорального памидроната с энтеросолюбильным покрытием или перорального или парентерального клодроната. Обычно сообщалось о снижении заболеваемости скелетом. Изначально было проведено гораздо меньше исследований в условиях рака простаты, хотя некоторые ранние исследования показали уменьшение боли в костях при приеме клодроната, 43, 44, хотя это не было подтверждено в рандомизированных исследованиях с этим препаратом. 45, 46 Ранние мелкомасштабные исследования с памидронатом дали обнадеживающие признаки его потенциальной пользы, 47, 48, но прошло несколько лет, прежде чем было опубликовано хорошо спланированное рандомизированное исследование по использованию бисфосфонатов более позднего поколения при раке предстательной железы.

Разработка более современных бисфосфонатов

Фармакологические достижения привели к разработке нескольких новых бисфосфонатов в последние годы. Вопрос о том, напрямую ли связана активность бисфосфоната с терапевтической эффективностью, был исследован в работе van der Pluijm et al. 40 Они продемонстрировали, что относительный порядок активности шести бисфосфонатов (этидронат, клодронат, памидронат, оладронат, алендронат и ибандронат) в ингибировании адгезии раковых клеток к кортикальной и трабекулярной кости соответствовал их относительным антирезорбтивным потенциям in vivo, а также их ранжирование в анализах резорбции кости in vitro с прогностическим значением для их клинической эффективности.

Поэтому разумно предположить, что использование более мощных бисфосфонатов может упростить лечение и, возможно, улучшить терапевтическую эффективность терапии бисфосфонатами. Потенциал различных бифосфонатов, открытых к настоящему времени, показан в таблице 1. 49

Таблица в натуральную величину

Самая последняя группа разрабатываемых бисфосфонатов — это так называемое третье поколение, наиболее мощным из которых является золедроновая кислота (Zometa ® , Novartis). Недавние крупные целевые исследования показывают, что этот агент может помочь клиницистам эффективно лечить метастазы в кости у пациентов с раком предстательной железы.

Самое заслуживающее внимания исследование, первые результаты которого были опубликованы Saad et al. В 2002 году, изучило 643 пациента с гормонорезистентным раком простаты и метастазами в кости в анамнезе. Эти субъекты были рандомизированы для получения двойной слепой схемы лечения внутривенным введением золедроновой кислоты в дозе 8 мг ( n = 221) или 4 мг ( n = 214), или плацебо ( n = 208) каждые 3 недели в течение 15 месяцев. Настои давали в течение 15 мин. Во время испытания проблемы с почечной безопасностью заслуживали снижения дозы 8 мг до доз 4 мг. 51

Основные показатели эффективности включали: долю пациентов со скелетными событиями, время до первого события, уровень заболеваемости скелетом, показатели боли и анальгетика, а также прогрессирование заболевания. Анализ безопасности были также выполнены.

Результаты были недавно представлены с последующим продлением до 24 месяцев. 51 Исследование показало, что у пациентов, получавших 4 мг золедроновой кислоты, наблюдалось на 22% меньше случаев, связанных со скелетом, чем в группе плацебо (38 против 49%; P = 0, 028). Среднее время до первого скелетного события составляло 488 дней с плацебо и 321 день для пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 мг ( р = 0, 009). Это представляет собой разницу более 5 месяцев. В группе, принимавшей плацебо, также наблюдались более высокие показатели боли и анальгетика. Медиана выживаемости была увеличена на 77 дней у пациентов, получавших 4 мг золедроновой кислоты, по сравнению с плацебо, незначительная разница.

Золедроновая кислота хорошо переносилась, и хотя ухудшение почечной функции наблюдалось примерно у 20% пациентов в группе с 8 мг, по сравнению с плацебо, группа с 4 мг показала относительный риск только 1, 07 ( P = 0, 882).

То, что снижение SRE у пациентов с раком предстательной железы с метастазами в кости также может быть экономически выгодным, подтверждается работой, которая показала, что, по крайней мере, в Нидерландах около 50% от общей стоимости лечения таких пациентов напрямую связано с лечением СД. 52

Результаты исследования Saad et al. Выгодно отличаются от тех, которые были недавно опубликованы в исследовании MRC Pr05. 53 При этом рассматривалось применение перорального клодроната, бисфосфоната первого поколения, у пациентов с метастазами в кости, которые только начали или реагировали на терапию первой линии. Хотя тенденция к увеличению выживаемости без прогрессирования кости наблюдалась при приеме 2080 мг / сутки клодроната, эта разница не была статистически значимой. Группа клодроната сообщила о значительно большем количестве проблем с желудочно-кишечным трактом и повышении уровня лактатдегидрогеназы, что вызвало значительное количество корректировок дозы в этой группе.

Еще одно потенциальное преимущество лечения бисфосфонатом связано с потерей костной массы, которая, как известно, происходит у пациентов с раком предстательной железы. Было показано, что многие пациенты с запущенным раком предстательной железы имеют более низкую минеральную плотность костной ткани при постановке диагноза, даже до начала терапии андрогенной депривацией. 54, 55 Это, конечно, усугубляется известными остеопорозными эффектами аналогов LHRH, которым многие пациенты теперь подвергаются в течение более длительного периода времени. Недавно опубликованные результаты показали, что у пациентов без метастазов в кости, получавших терапию андрогенной депривацией, 4 мг золедроновой кислоты значительно увеличивали минеральную плотность кости, в то время как в группе плацебо наблюдалось снижение ( P 56 Предыдущее исследование с использованием бисфосфоната памидроната второго поколения не показало увеличения минеральной плотности кости 57, хотя оно и предотвратило потерю костной массы по сравнению с плацебо.

Золедроновая кислота является единственным бисфосфонатом с этими клинически доказанными показаниями к применению при раке предстательной железы. Простота его введения, как короткая 15-минутная внутривенная инфузия, особенно важна, учитывая, что стандартное время инфузии бисфосфонатов предыдущего поколения, таких как памидронат, составляет 2–4 часа. Такое более длительное время инфузии явно повлечет за собой затраты с точки зрения времени медицинского персонала и ресурсов здравоохранения. Более простой способ введения золедроновой кислоты означает, что вскоре врачи смогут предложить лечение бисфосфонатом на уровне сообщества, что должно принести пользу бюджетам здравоохранения и пациентам. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, пока это не станет стандартом лечения.

Выводы

Кость является наиболее важным метастатическим участком при раке предстательной железы.

Осложнения скелета, включая переломы, относительно распространены при раке предстательной железы.

Ускоренная резорбция кости является важным компонентом патофизиологии костных метастазов.

Бисфосфонаты являются мощными, безопасными и хорошо переносимыми ингибиторами резорбции кости.

Заболеваемость скелета значительно снижается при введении бисфосфонатов.

Исследования показывают, что золедроновая кислота, мощный бисфосфонат третьего поколения, может играть жизненно важную роль в лечении метастазов в кости при раке предстательной железы.