Патофизиологические особенности тонкого эндометрия состоят в недостаточном росте железистого эпителия, высоком сопротивлении в маточном кровотоке, уменьшении экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor – VEGF) и бедном образовании сосудов [9]. Высокое сопротивление кровотока в радиальных артериях может быть триггером, неблагоприятно влияющим на рост железистого эпителия, в результате чего снижается уровень VEGF в эндометрии. Низкий VEGF обусловливает обеднение ангиогенеза, что еще больше уменьшает сосудистый кровоток в эндометрии. Этот порочный круг приводит к формированию тонкого эндометрия, который в свою очередь пагубно влияет на рецептивность. Есть данные о том, что высокое сопротивление в кровотоке радиальных артерий в начале менструального цикла может быть предиктором тонкого эндометрия, но механизм возникновения высокого сопротивления в маточных артериях пока не ясен.
К одной из важных причин формирования тонкого эндометрия относят потерю рецепторов стероидных гормонов. Классические геномные механизмы действия гормонов включают активацию специфических ядерных рецепторов, между тем более быстрые биологические эффекты проводятся через мембраносвязанные рецепторы, включая рецепторы, связанные с G-протеином [10]. Присутствие последних в эндометрии не доказано, а экспрессия эстрогенового рецептора альфа и эстрогенового рецептора бета высока с доминированием эстрогенового рецептора альфа, который присутствует как в эпителии, так и в строме функционального слоя. У человека плотность эстрогенового рецептора альфа максимальна на протяжении пролиферативной фазы, но снижается в течение секреторной фазы цикла. Эпителиальные эстрогеновые рецепторы бета также уменьшаются в секреторной фазе, они не определяются в строме, но присутствуют в сосудистом эндотелии. Оба подтипа обнаруживаются в клетках, окружающих сосуды. Важно, что в эксперименте утрата эстрогенового рецептора альфа приводит к потере чувствительности эндометрия к эстрогенам, в то время как исчезновение эстрогенового рецептора бета не сопровождается изменением его фенотипа и снижением фертильности [11].
Очевидно, что для эндометрия, как и для многих других тканей организма, характерен суточный циркадный ритм активности генов [12]. Десинхронизация овариального и эндометриального цикла может приводить к потере рецептивности эндометрия без видимых причин. В целом следует признать, что мы еще очень далеки от понимания причин нарушения нормального роста эндометрия и лечение этого патологического состояния чаще всего носит эмпирический характер.
Существует несколько подходов к терапии недостаточности пролиферативной/секреторной активности эндометрия с целью создания благоприятных условий для развития беременности и минимизации вероятных ее осложнений. Так, при выявлении инфекционного агента применяются антибиотики или противовирусные средства, также назначаются иммуномодулирующие препараты, гормоны, препараты, улучшающие микроциркуляцию в тканях.
Эндогенные и экзогенные эстрогены усиливают процессы пролиферации, одновременно активируя воспалительную реакцию, что препятствует лечению хронического эндометрита, но необходимо для осуществления имплантации. В этой связи следует проводить подготовку эндометрия к беременности поэтапно. Предварительный этап подразумевает исключение вероятных причин недостаточного роста и восстановление рецептивности, основной – собственно восстановление способности к зачатию в предполагаемом фертильном цикле.
Предварительный этап включает в себя антибиотикотерапию хронического эндометрита и применение иммуномодуляторов, а также других средств, потенциально способных восстановить рецептивность эндометрия. При наличии избыточной пролиферации в сочетании с хроническим эндометритом представляется закономерным использование прогестагенов или прогестагенсодержащих средств (после элиминации вероятного возбудителя инфекционного воспаления). Интересные данные, свидетельствующие о восстановлении рецептивности, были получены в результате исследования морфофункционального состояния эндометрия у женщин с бесплодием и простой гиперплазией в сочетании с хроническим эндометритом после курса лечения индол-3-карбинолом и интерфероном [13].
Лекарственное средство Лаеннек получено в результате многоэтапной переработки и очистки плаценты с использованием метода молекулярного фракционирования и является единственным препаратом из плаценты человека для внутривенного введения, зарегистрированным на территории Российской Федерации. В 2 мл ампулы Лаеннек содержится 112 мг гидролизата плаценты человека.
Лаеннек обладает иммуномодуляторным и гепатопротективным свойством. Поскольку нарушение пролиферативных процессов в эндометрии в большинстве случаев связано с персистирующей воспалительной реакцией, назначение гидролизата плаценты человека может решить задачу роста эндометрия при подавлении избыточного воспаления.
Как гепатопротектор Лаеннек используется в целях восстановления функций печени и уменьшения содержания липидов и холестерина, стимуляции регенерации клеток, восстановления их жизненного цикла и синтетической активности, регуляции апоптоза, улучшения тканевого дыхания, оказывает противовоспалительное, противоаллергическое действие, предотвращает фиброз и спаечный процесс, индуцирует ангиогенез. Очевидно, что на рост тонкого эндометрия может положительно влиять большинство из этих свойств, в частности стимуляция регенерации и синтетической активности клеток, индукция ангиогенеза, снижение которого расценивается как один из механизмов формирования тонкого эндометрия.
Ранее мы сообщали о динамике роста эндометрия и клинической эффективности лечения гидролизатом плаценты человека Лаеннек пациенток с хроническим эндометритом и/или несостоятельностью эндометриальной функции в сравнении с иммуномодуляторами, гепатопротекторами и витаминотерапией [14]. В исследование были включены 64 женщины в возрасте от 23 до 39 лет с бесплодием или невынашиванием беременности, рандомизированные на три группы. Первая группа (n = 25) получала комплексную терапию с включением гидролизата плаценты человека Лаеннек внутривенно капельно 6 мл в 250 мл физиологического раствора два раза в неделю (десять капельниц на курс в течение пяти недель). Второй группе (n = 20) был назначен комплекс терапии с включением иммуномодуляторов и гепатопротекторов. Третьей группе (n = 19) был проведен курс прегравидарной подготовки в виде приема стандартных поливитаминных комплексов.
Исходный мониторинг продемонстрировал сходные нарушения созревания эндометрия у всех пациенток. Достоверный (р
Вот к чему приводят нарушения процесса имплантации:
- длительное бесплодие;
- неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО);
- самопроизвольные выкидыши в I триместре беременности;
- повышение риска преждевременных родов и другие осложнения (преэклампсии, синдрому задержки роста плода, плацентарной недостаточности).
В таких случаях требуется лечение эндометрия для улучшения его функциональных качеств.
Недостаточная толщина эндометрия может возникать вследствие перенесенных воспалительных заболеваний органов малого таза, изменений гормонального баланса, манипуляций и операций, связанных с травмами слоев эндометрия. Одной из важнейших причин снижения репродуктивной функции является хронический воспалительный процесс в эндометрии.
Для оценки состояния полости и слизистой оболочки матки проводятся следующие манипуляции: гистероскопия — визуальное исследование полости матки с помощью специального прибора, который вводится в полость влагалища с применением обезболивающего, затем проводится биопсия и последующее иммуногистологическое исследование ткани эндометрия. Этот метод считается золотым стандартом диагностики при проблемах тонкого эндометрия.
В фертильном цикле, особенно при проведении стимуляции функции яичников, обоснованно применение эстрогенных препаратов, которые благодаря своему действию увеличивают уровень гормона эстрогена, а он, в свою очередь, регулирует рост эндометрия. Доза препаратов всегда подбирается врачом индивидуально для каждой пациентки под контролем ультразвукового исследования, так как доктору необходимо определить величину переднезаднего размера М-эхо. Если эффективность гормональной терапии эстрогенами низкая, то это чаще всего объясняется сниженной восприимчивостью тонкого эндометрия.
В течение многих лет разрабатываются способы внутриматочного воздействия, обладающие, главным образом, противовоспалительным и восстановительным эффектом при лечении эндометрия, и поэтому они более приемлемы в практике предварительной подготовки эндометрия. Методы улучшения структурного и функционального состояния эндометрия непосредственно в фертильном цикле достаточно ограничены, но их разумное применение может повысить успех как спонтанного зачатия, так и проведение программ вспомогательных репродуктивных технологий.
Перспективным методом лечения тонкого эндометрия является использование препаратов гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Действие таких препаратов основано на стимуляции роста и дифференцировки гемопоэтических клеток, т.е. предшественников клеток крови, и снижении сопротивляемости организма имплантации. Такие препараты в нашей клинике назначают в схему лечения только с информированного согласия пациентки.
Современные методы решения проблемы тонкого эндометрия, на фоне стандартных методов лечения, таких как антибактериальная, гормональная, противовоспалительная терапия и прочее, непременно должны сочетаться с использованием новых терапевтических методов лечения, в особенности методом внутриматочного введения Г-КСФ, тем самым максимально повышая рост клеток эндометрия перед имплантацией эмбриона.
Эстрогены
Как известно, эстрогены оказывают огромное влияние на эндометрий. Именно эстрогены вызывают рост и деление клеток эндометрия. Назначение эстрогенов в виде таблеток (прогинова) или трансдермальное введение (дивигель) позволяет добиться роста эндометрия. Назначение эстрогенов помогает в подавляющем большинстве случаев.
Однако эстрогены даже в больших дозах не всегда работают. Например, при стимуляции клостилбегитом эстрогены будут не в состоянии повлиять на эндометрий, так как рецепторы к эстрогенам будут заблокированы клостилбегитом. Или при синдроме Ашермана, когда нет нормальной эндометриальной ткани, у эстрогенов просто не будет точки приложения.
Но даже в отсутствии клостилбегита или синдрома Ашермана может отсутствовать адекватный рост эндометрия на фоне назначения эстрогенов.
Что еще можно назначить?
ХГЧ (хорионический человеческий гонадотропин) выделяется эмбрионом сразу после имплантации. Именно его и определяют при диагностике беременности. В эндометрии присутствуют рецепторы не только к эстрогенам и прогестерону, но и к ХГЧ. В небольшом исследовании, было предположено, что добавление ХГЧ на фоне терапии эстрогенами может улучшить рост эндометрия. 17 пациентам кроме эстрогенов давали еще ХГЧ в течение 7 дней, до назначения прогестерона. В среднем толщина эндометрия увеличилась с 5,2 мм до 6 мм. У 35% толщина увеличилась даже на 20%, у 17% толщина эндометрия достигла 7 мм. А у 29% толщина совершенно не изменилась. В конце концов у 7 из 17 пациентов наступила беременность.
Другое исследование, чуть более крупное (28 человек), та же схема лечения, эндометрий увеличился с 5 мм до 7,85 мм.
GM-CSF выделяется лейкоцитами, и влияет на поведение других клеток. Этот протеин играет важную роль в репродукции. В период овуляции он обнаруживается в маточных трубах и в матке, как раз в то время, когда происходит оплодотворение и раннее развитие эмбриона. Считается, что GM-CSF защищает эмбрион от чрезмерного стресса, останавливая процесс дегенерации клеток.
Небольшое исследование показало, что введение GM-CSF в полость матки увеличивает толщину эндометрия до минимально приемлемой толщины. В этой работе четырем женщинам, у которых назначение эстрогенов не приводило к росту эндометрия, полость матки орошали GM-CSF. Увеличение толщины эндометрия происходило через 48 часов. У всех четырех женщин наступила беременность, хотя у одной имплантация произошла вне полости матки.
В другой работе, которая явилась продолжение предшествующей, в полость матки вводили GM-CSF, делали УЗИ через 48 часов и при необходимости повторяли введение GM-CSF. Всего в исследовании приняли участие 21 женщина, у всех эндометрий исходно был меньше 7 мм, другие методы лечения им не помогли (эстрогены, виагра, бета-блокаторы). Средняя толщина эндометрия увеличивалась с 6,2 мм до 9,3 мм.
Лечение синехий полости матки выполняется с помощью гистероскопии, используется либо ножницы, либо какие-то виды энергий.
Терапию можно считать достаточно эффективной. В одном исследовании приняли участие 187 пациенток с той или иной степенью выраженности спаечного процесса полости матки. Спайки варьировали от легких пленочных спаек, до выраженных фиброзных сращений. Менструации различались по количеству от аменореи (отсутствие менструации) до гипо- и дисменореи.
Из 187 у 143 женщин после проведённого лечения наступила беременность. Шансы зависели от выраженности спаечного процесса: с легкой степенью беременность наступила у 81,3% с тяжелой у 31,9%.
В теории увеличение кровотока в сосудах, снабжающих, в том числе эндометрий, должно увеличить его рост.
В отношении оценки кровотока есть серьезная проблема. Измеряется кровоток с помощью УЗИ, но не все специалисты оценивают кровоток одинаково, даже один и тот же специалист может дать разные результаты. Т.е. у нас нет надежного инструмента, позволяющего оценить значимость кровотока. Мы можем это сделать лишь косвенно. Что в кровотоке измеряют? Нам важно, как быстро кровь течет по сосудам, и насколько легко она это делает. Кровь проталкивается по сосудам с каждым сокращением сердца, т.е. скорость увеличивается, стенки сосудов оказывают сопротивление, поэтому вне сокращения скорость снижается. По сути, измерение скорости в систолу и диастолу и позволяет оценивать кровоток, абсолютную скорость не всегда удается оценить. Чаще всего используют индекс резистентности (ИР) – отношение разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростью к максимальной систолической скорости кровотока. RI = (S-D)/S. Индекс резистентности имеет характерное для каждого сосуда значение.
Тем не менее, исследования влияния различных препаратов на кровоток в сосудах матки проводятся. В одной из работ пациентов с толщиной эндометрия менее 8 мм и высоким индексом резистентности (кровь почти останавливалась в сосудах вне сокращения сердца) в радиальной артерии (сосуд максимально близкий к эндометрию) разделили на три группы. Первая группа получала витамин Е, вторая L-аргинин (аминокислота, превращается в оксид азота, который расширяет сосуды) и третья группа принимала виагру (действует тоже через оксид азота и способствует раскрытию сосудов).
Были получены интересные результаты: витамин Е у половины пациентов улучшил индекс резистентности, кроме того витамин Е улучшил рост желез эндометрия, развитие сосудов и увеличил экспрессию эндотелиального фактора роста (белок способствующий росту сосудов).
L-аргинин улучшил индекс резистентности у 89% и толщину эндометрия у 67%.
Виагра (силденафил) улучшил индекс резистентности и толщину эндометрия у 92%.
В контрольной группе улучшения наблюдались только в 10%.
Группы были очень маленькие поэтому к полученным результатам следует относиться осторожно.
Между тем подводя черту по сказанному, можно сказать, что на сегодняшний день нет неопровержимых доказательств, что та или иная методика борьбы с тонким эндометрием помогает.
Аспирин назначают в программах ЭКО по разному поводу, в том числе и для улучшения толщины эндометрия. Хотя на сегодняшний день нет достаточных оснований его использовать.
Заключение.
Несмотря на все выше сказанное проблема тонкого эндометрия остается нерешенной. В одном из последних обзоров, касающихся проблемы тонкого эндометрия был сделан вывод об отсутствии достаточных оснований о рекомендации того или иного метода коррекции тонкого эндометрия. Кому-то может помочь тот или иной метод лечения. Рассчитывать, что один и тот же метод поможет всем нельзя. Начинать следует с назначения эстрогенов, увеличивая при необходимости дозу, цель: эндометрий более 7 мм. Если эстрогены не помогают, можно использовать все остальные описанные методики с равной степенью успешности.
Одной из важнейших проблем современной гинекологии является бесплодие. Практикующие врачи проводят множество исследований и испытаний, которые позволили бы найти по-настоящему действенный метод лечения этой серьезной патологии. На сегодняшний день пациентки с бесплодием все чаще прибегают к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО). Однако, и этот метод не всегда дает положительный результат и обеспечивает желанную беременность. К счастью, врачи совместно с фармакологами нашли уникальный способ увеличить число беременностей при ЭКО. Таковым является назначение лекарственного средства Филстим.
Филстим — это препарат, который содержит гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Г-КСФ используется не только в гинекологии. Основными показаниями для его назначения являются:
- поддержание уровня иммунных клеток (нейтрофилов) при химиотерапии в онкологии;
- повышение иммунитета у гематологических больных, которым был пересажен костный мозг;
- ускорение восстановления показателей крови при химиотерапии;
- повышение иммунитета у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями.
Из самого названия Г-КСФ понятно, что препарат стимулирует рост клеток. Но для чего же применяется Филстим в гинекологии? И почему его назначение так важно при ЭКО?
Филстим при ЭКО
Экстракорпоральное оплодотворение проводится в несколько этапов. Первым является изъятие сперматозиода и яйцеклетки из организма будущих родителей. Затем в лаборатории эти клетки соединяют — происходит оплодотворение и образование зиготы. После этого зиготу помещают в инкубатор на 4-6 дней. Завершающим этапом ЭКО является подсаживание зародыша в матку. Именно на этом этапе и нужен Филстим.
Дело в том, что после подсаживании зародыша должна произойти имплантация — внедрение в слизистую оболочку матки (эндометрий). У многих женщин, страдающих бесплодием, эндометрий истончен, и имплантация не может произойти. Активный компонент Филстима — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — способствует утолщению эндометрия. Г-КСФ повышает размножение и рост клеток эндометрия, что ведет к успешному внедрению зародыша в стенку матки.
Лекарственное средство Филстим оказывает следующее действие:
- Активизирует стволовые клетки матки, из которых в последующем развивается эндометрий;
- Индуцирует превращение стволовых клеток костного мозга в эндометрий (при этом показатели крови не изменяются);
- Уменьшает гибель клеток эндометрия.
Исследование с использованием лекарства Филстим показало, что из 25 женщин с бесплодием и безуспешным ЭКО 8 забеременели и выносили здоровых детей. Хоть препарат Филстим все еще изучается, но на практике он показывает свою эффективность более, чем в 50% случаев.
Филстим орошение: как проводится?
Орошение Филстимом проводится в день назначения других препаратов для подсаживания (в том числе и хорионического гонадотропина). Дозировка препарата составляет 30 ЕД. Спринцевание проводят с помощью катетера для подсаживания эмбрионов и инсулинового шприца.
Сначала содержимое 1 ампулы Филстима высасывают в инсулиновый шприц. Катетер для подсаживания эмбрионов вводят во влагалище, затем аккуратно продвигают по шейке матки в ее полость до нужной отметки на катетере. После этого инсулиновый шприц с препаратом присоединяют к катетеру. Филстим вводят медленно, двигая катетером вперед и назад. После окончания орошения шприц отсоединяют, а через катетер выводят лишний воздух. Затем аккуратно изымают катетер.Эндометрий утолщается через 48 часов после введения лекарства Филстим.
Лекарственный препарат Филстим — это уникальный инновационный метод для успешной имплантации зародыша при ЭКО. Медикамент не оказывает побочных эффектов и хорошо переносится организмом женщины. Приобрести Филстим по самой низкой стоимости можно в интернет-аптеке. Доставка препарата осуществляется всего в течение нескольких дней, а оплату можно произвести при получении. Лекарство Филстим — Ваш надежный помощник в наступлении долгожданной беременности!
Способ восстановления рецептивности эндометрия у женщин с маточной формой бесплодия с использованием кавитированного раствора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста.
Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и представляет собой метод восстановления рецептивности эндометрия при маточной форме бесплодия с целью увеличения имплантационного потенциала эндометрия и частоты наступления беременности.
Недостатками способа являются заявленные показания, которые касаются исключительно воспалительного процесса в полости матки, отсутствие указаний на лекарственные препараты, используемые для орошения матки, дни менструального цикла при применении процедуры. Не описаны пролиферативные эффекты процедуры в отношении эндометрия, которые позволяют использовать ее при гипоплазии слизистой полости матки.
Известен способ лечения хронического эндометрита (Патент на изобретение №2342173, опубл. 27.12.2008 г.). При реализации способа проводят внутриматочное введение 100 ME Полудана ® , растворенного в 5 мл стерильного раствора для инъекций с одновременным озвучиванием эндометрия в течение 60 мин низкочастотным ультразвуком. Способ лечения осуществляют на 5-7 день цикла утром через 1,5-2 часа после еды, всего проводят 5 процедур.
Недостатками способа являются большая продолжительность процедуры (60 мин), сложность в ее проведении с соблюдением всех условий, а также многокомпонентность лечебного средства (Полудан ® : калия полирибоаденилат, калия полирибоуридилат). Кроме того, данный способ применяется для лечения хронического эндометрита и основной его задачей является санация полости матки за счет местного иммуномодулирующего эффекта.
Недостатком способа является длительное (7 дней) использование внутриматочного катетера Фолея для введения препаратов, связанное с дополнительным риском инфицирования матки и болевыми ощущениями, снижающими качество жизни женщины.
Впервые внутриматочное введение гранулоцитарного колонестимулирующего фактора (G-CSF) для лечения рефрактерного тонкого эндометрия предпринято Cleicher N, Vidali A., Barad DH, 2011, Center of Human Reproduction and the Foundation for Reproductive Medicine, New York [1]. У 4 пациенток с тонким эндометрием, не имевших успеха от гормонального лечения и вазодилататоров, полость матки была промыта однократно 1 мл Г-КСФ 30 MU накануне переноса эмбриона в программах ВРТ. Во всех случаях наблюдалось увеличение толщины эндометрия.
Способ не позволяет добиться абсорбции препарата в базальный слой эндометрия, являющийся основной точкой приложения действия филграстима (G-CSF). В базальном слое расположены стволовые унипотентные эндометриальные клетки, обеспечивающие его регенерацию и пролиферацию — Timeva Т, Shterev A, Kyurkchiev S. Recurrent Implantation Failure: The Role of the Endometrium. J Reprod Infertil. 2014 Oct-Dec; 15(4): 173-183. PMID:25473625 PMCID: PMC4227974 [2]; Gardner DK, Lane M. Mammalian preimplantation embryo culture. Methods Mol Biol. 2014; 1092:167-82. Epub 2013/12/10. doi: 10.1007/978-1-60327-292-6-11 [3]. Это снижает биодоступность действующего вещества при внутриматочном введении препарата. Эндометрий обладает низкой абсорбционной способностью, поскольку в его функциональном слое отсутствуют лимфатические сосуды — Jerman LF, Hey-Cunningham AJ. The role of the lymphatic system in endometriosis: a comprehensive review of the literature. Biol Reprod. 2015 Mar; 92(3):64. doi: 10.1095/biolreprod. 114.124313. Review [4]; Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Sivridis E, Simopoulos C, Gatter KC, Harris AL, Jackson DG. LYVE-1 immunohistochemical assessment of lymphangiogenesis in endometrial and lung cancer. J Clin Pathol. 2015 Feb; 58(2):202-6 [5].
В качестве ближайшего аналога (прототипа) изобретения нами выбран способ лечения бесплодия на фоне хронического эндометрита с гипоплазией эндометрия [Патент на изобретение №2571236, опубл. 20.12.2015 г.]. Способ включает комплексную терапию, в составе которой проводят внутриматочное введение лекарственных растворов с воздействием на эндометрий низкочастотного ультразвука (НЧУЗ). Процедуры НЧУЗ обработки проводят в три курса: в первом курсе для НЧУЗ обработки полости матки используют 0,05% водный раствор хлоргексидина. Во втором и третьем курсе используют раствор иммунофана на стерильном физиологическом растворе в соотношении 1/125. При этом в курсе лечения процедуры проводят один раз в день, ежедневно, при количестве процедур от 5 до 10. Между курсами лечения делают перерыв, равный 2-3 менструальным циклам. Начало проведения процедур в курсе — 5-9 день менструального цикла.
Задачей заявляемого изобретения является разработка способа восстановления рецептивности и повышения имплантационного потенциала эндометрия при маточной форме бесплодия, обусловленной гипоплазией эндометрия.
Технический результат: способ позволяет добиться абсорбции препарата в базальный слой эндометрия, являющийся основной точкой приложения действия гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста. В базальном слое расположены стволовые унипотентные эндометриальные клетки, обеспечивающие его регенерацию и пролиферацию. Метод повышает биодоступность действующего вещества при внутриматочном введении препарата.
Заявляется способ повышения рецептивности эндометрия у пациенток с маточной формой бесплодия при наличии тонкого рефрактерного эндометрия при подготовке к проведению экстракорпорального оплодотворения, отличающийся тем, что в период имплантационного окна на 7-й день после овуляции при 28-дневном менструальном цикле, предшествующем проведению экстракорпорального оплодотворения, проводят процедуру низкочастотного ультразвукового кавитационного орошения полости матки, при которой в качестве озвученной лекарственной среды применяют препарат гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста Filgrastim® в дозе 300 мкг/мл в разведении 6 мл препарата на 200 мл 5% раствора декстрозы, длительность процедуры 5 мин, частота ультразвуковых волн 25 кГц.
Способ осуществляется следующим образом.
Сущность способа заключается в проведении на седьмой день после овуляции процедуры кавитационного орошения полости матки лекарственным раствором гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста Filgrastim ® , предварительно озвученным ультразвуком низкой частоты. Низкочастотный ультразвук благодаря физическому эффекту кавитации в жидкой среде используется в качестве транспорта лекарственного вещества в ткани за счет фонофоретического действия in vivo. Гранулоцитарный колонестимулирующий фактор активирует дифференцировку полипотентных стволовых клеток эндометрия и их пролиферацию, стимулирует высвобождение ангиогенных факторов роста CD95+ клетками — Cleicher N, Vidali A., Barad D.H. Successful treatment of unreceptive thin endometrium. Fertill Sterill, 2011, May; 95(6): 2123 e13-7; doi 10.1016/j.fernsteril.2011.01.143 [1].
Кавитированные растворы обладают выраженным фонофоретическим эффектом в тканях, что способствует достижению оптимальной глубины проникновения препарата в область базальной мембраны, где Filgrastim® оказывает пролиферативный эффект.
Пример 1. Пациентка К. 36 лет, страдает вторичным бесплодием в течение 9 лет. В анамнезе два медицинских аборта по желанию пациентки. Б-2, Р-О, А-2, Н-0. Менархе с 17 лет, цикл 27 дней, регулярный, продолжительностью 2-3 дня, характер менструаций скудный. Соматическое отягощение хроническим гастритом. Гинекологические заболеваний: хронический аднексит, синехии полости матки. В 2012 году выполнена гистерорезектоскопия, рассечение тонких синехий в полости матки. В 2015 году — лапароскопия, двухсторонняя тубэктомия по поводу двухсторонних гидросальпинксов. В 2015 году выполнена первая попытка ЭКО, без эффекта.
При обследовании М-ЭХО 4,0 мм на 20 день менструального цикла (м.ц). Проведена процедура низкочастотного ультразвукового кавитационного орошения полости матки препаратом Filgrastim ® на 20 день цикла (ЛГ+7) объемом 6 мл в разведении 200 мл 5% раствора декстрозы длительностью 5 мин, частотой ультразвуковых колебаний 25 кГц. В следующем менструальном цикле проводилась стимуляция овуляции в протоколе ВРТ, в день переноса эмбриона М-ЭХО составило 11 мм. В полость матки был перенесен 1 эмбрион. Успешно наступила одноплодная беременность. Вынашивает беременность.
Пример 2. Пациентка Ш. 31 год, страдает вторичным бесплодием в течение 6 лет. В анамнезе медицинский аборт по желанию пациентки. Б-1, А-1, Н-0 Р-0. Менархе с 13 лет, цикл 28 дней, регулярный, продолжительность менструаций 3-4 дня, характер менструаций скудный. Соматическое отягощение субклиническим гипотиреозом, хроническим пиелонефритом. Гинекологические заболевания: уреаплазмоз, пароавариальная киста слева, полип эндометрия. 2013 год — гистероскопия, полипэктомия. 2015 год — лапароскопия, удаление параовариальной кисты слева. Исходно М-ЭХО на 22 день м.ц. 3 мм. Проведено 3 курса кавитационного орошения полости матки физиологическим раствором в первую фазу менструального цикла (7-9 день цикла). М-ЭХО на 21 день м.ц. составил 7 мм. Проведена первая попытка ЭКО, без эффекта. Выполнена криоконсервация 4 эмбрионов. Следующим этапом проводилось одна процедура низкочастотного орошения полости матки препаратом Filgrastim ® на 20 день цикла (ЛГ+7) объемом 6 мл в разведении 200 мл 5% раствора декстрозы в течение 5 мин. В следующем менструальном цикле выполнен перенос двух размороженных эмбрионов в полость матки в цикле с заместительной гормональной терапией, при этом М-ЭХО на момент эмбриотрансфера составил эмбриона 8,5 мм. Наступила одноплодная беременность, которая завершилась преждевременными оперативными родами в сроке беременности 32-33 недели в связи с субкомпенсированной фето-плацентарной недостаточностью на фоне умеренной преэклампсии. Ребенок растет и развивается по возрасту.
Пример 3. Пациентка Ж., 34 лет. В анамнезе привычное невынашивание (2 неразвивающиеся беременности), после которого сформировалось вторичное бесплодие. Б-2, Н-2, А-0, Р-0. Менархе с 12 лет, цикл 28 дней, регулярный, продолжительность менструаций 4 дня, характер — скудный. Соматически отягощена генетической тромбофилией. Гинекологические заболевания — синехии полости матки. В 2014 году выполнена гистерорезектоскопия, рассечение синехий в полости матки. В 2015 году ЭКО, без эффекта. Исходно М-ЭХО 4,2 мм на 20 день м.ц. Проведено два курса низкочастотного ультразвукового орошения полости матки физиологическим раствором в первую фазу менструального цикла. М-ЭХО составил 7,2 мм. В качестве подготовки эндометрия к процедуре ЭКО за один цикл было проведено орошение полости матки во вторую фазу цикла на 7 день после овуляции препаратом Filgrastim ® объемом 6 мл в разведении 200 мл 5% раствора декстрозы длительностью 5 мин, частотой 25 кГц. В следующем менструальном цикле проведен криоперенос 1 эмбриона, прошедшего предимплантационную генетическую диагностику. М-ЭХО на день переноса составило 10,4 мм. Наступила одноплодная беременность. Женщина самостоятельно родоразрешилась в сроке беременности 39 недель. Ребенок растет и развивается по возрасту.
Таким образом, метод применения препарата Filgrastim ® в качестве озвученной среды при проведении ультразвукового кавитационного орошения полости матки на седьмой день после овуляции в менструальном цикле, предшествующем проведению протокола ВРТ, является эффективной технологией лечения рефрактерного тонкого эндометрия и повышения частоты наступления беременности при проведении ВРТ.
1. Cleicher N, Vidali A., Barad D.H. Successful treatment of unreceptive thin endometrium. Fertill Sterill, 2011, May; 95(6): 2123 e13-7; doi 10.1016/j.fernsteril.2011.01.143.
2. Timeva T, Shterev A, Kyurkchiev S. Recurrent Implantation Failure: The Role of the Endometrium. J Reprod Infertil. 2014 Oct-Dec; 15(4): 173-183. PMID: 25473625 PMCID: PMC4227974.
3. Gardner DK, Lane M. Mammalian preimplantation embryo culture. Methods Mol Biol. 2014; 1092:167-82. Epub 2013/12/10. doi: 10.1007/978-1-60327-292-6-11.
4. Jerman LF, Hey-Cunningham AJ. The role of the lymphatic system in endometriosis: a comprehensive review of the literature. Biol Reprod. 2015 Mar; 92(3):64. doi: 10.1095/biolreprod.114.124313. Review.
5. Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Sivridis E, Simopoulos C, Gatter KC, Harris AL, Jackson DG. LYVE-1 immunohistochemical assessment of lymphangiogenesis in endometrial and lung cancer. J Clin Pathol. 2015 Feb; 58(2):202-6.
Способ повышения рецептивности эндометрия у пациенток с маточной формой бесплодия при наличии тонкого рефрактерного эндометрия при подготовке к проведению экстракорпорального оплодотворения, отличающийся тем, что в период имплантационного окна на 7-й день после овуляции при 28-дневном менструальном цикле, предшествующем проведению экстракорпорального оплодотворения, проводят процедуру низкочастотного ультразвукового кавитационного орошения полости матки, при которой в качестве озвученной лекарственной среды применяют препарат гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста Filgrastim в дозе 300 мкг/мл в разведении 6 мл препарата на 200 мл 5%-ного раствора декстрозы, длительность процедуры 5 мин, частота ультразвуковых волн 25 кГц.