Андрогены — половые стероидные гормоны, играют важную роль в жизни женщины. Они служат сырьем для образования эстрогенов, способствуют синтезу белков, обеспечивают рост трубчатых костей, стимулируют гемопоэз, участвуют в формировании вторичных половых признаков и в реализации половой функции, участвуют в прегравидарной подготовке эндометрия, а также отвечают за реализацию эмоций и настроения. Активность и метаболизм андрогенов определяется количеством гормонов, продуцируемых яичниками и надпочечниками, уровнем транспортного белка (секс-стероид-связывающего глобулина — СССГ), интенсивностью обменных процессов (метаболический клиренс) и чувствительностью органов-мишеней к андрогенам. Выделяют истинную, или лабораторную, гиперандрогению (ГА), при которой повышен уровень андрогенов в крови женщин, и идиопатическую ГА, при которой повышена чувствительность андрогенных рецепторов в органах-мишенях, в первую очередь в коже.
Основные преимущества андрогенов у женщин
Служат сырьем для образования эстрогенов
Способствуют синтезу белков
Обеспечивают рост в длину трубчатых костей
Стимулируют гемопоэз
Участвуют в формировании вторичных половых признаков
Участвуют в реализации половой функции
Участвуют в прегравидарной подготовке эндометрия
Отвечают за реализацию эмоций и настроения
ГА у женщин следует заподозрить при наличии акне тяжелой степени, особенно в сочетании с гирсутизмом или нерегулярным менструальным циклом, проявлении признаков кушингоидного синдрома, формировании сексуальной дисфункции в сторону повышения либидо, развитии инсулинорезистентности, изменении голоса и морфотипа.
Существует несколько классификаций ГА. По классификации, представленной на слайде, выделяют функциональную и органическую ГА. Наиболее часто гинекологи сталкиваются с такими проявлениями синдрома ГА, как рост волос на лице и теле по мужскому типу, проявление себореи, акне; реже встречается алопеция, барифония, изменение телосложения (маскулинизация фенотипа).
Выработка сального секрета в коже обусловлена общим количеством тестостерона (Т), количеством белков СССГ и активностью 5-редуктазы, которая обеспечивает конверсию тестостерона в дегидротестостерон. Установлено, что женщины с гиперандрогенией, как правило, имеют более низкую концентрацию СССГ, чем здоровые. Андрогеновый эффект реализуется только в том случае, если происходит реакция андроген-андрогеновый рецептор и образуется соответствующий комплекс
Акне и метаболизм андрогенов
Выбор гормональной терапии в лечении ГА достаточно широк. Сегодня применяют блокаторы рецепторов андрогенов, т.е. истинные антиандрогены, которые конкурируют за андрогеновый рецептор, тем самым блокируя эффект андрогена на сальные железы и воронку фолликула. Также применяют ингибиторы продукции андрогенов, которые подавляют выработку андрогенов эндокринными железами, и ингибиторы ферментов метаболизма андрогенов, которые находятся в активной научной разработке. На сегодняшний день известны следующие антиандрогены: спиронолактон, флутамид и ципротерона ацетат.
Антиандрогены
Спироналоктон
Снижает экскрецию кожного сала, блокирует андрогенные рецепторы, ингибирует 5α-редуктазу. Назначается в дозе 100-200 мг/сут в течение 6 мес
У 90% пациентов — побочные эффекты — НМЦ. головные боли
Флутамид
Обладает выраженным антиандрогенным эффектом. Применяется в сочетании с ОК
Обладает гепатотоксическим эффектом, требуется тщательный контроль печеночных функций
Ципротерона ацетат
Подавляет овуляцию и блокирует рецепторы андрогенов. Применяется в виде КОК Диане 35. Улучшение достигается у 75-90%
В некоторых странах длительность применения ограничена 6 мес
В качестве блокаторов продукции андрогенов применяются глюкокортикоиды, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и эстроген-гестагенные препараты. Их назначают женщинам при яичниковой ГА, а также при нормоандрогении в случаях торпидно протекающих воспалительных форм акне, предменструальных акне, при неэффективности антибиотиков. Дерматологи терапию acne vulgaris проводят по следующим схемам: при открытых или закрытых комедонах применяют местные кепратолитики и ретиноиды; при воспалительных акне (папулы и пустулы) применяют местные бензоилпероксиды, местные или пероральные антибиотики; при нодулокистозном акне назначают местные бензоилпероксиды, пероральные антибиотики, пероральный изотретиноин (Cliveland Clinic Journal of Medicine 2003). Если эффект от применения лишь местного лечения незначителен, необходимо применять системную терапию антиандрогенами. В схемы лечения у женщин включают эстроген-гестагенные препараты.
Блокаторы продукции андрогенов
Глюкокортикоиды
Подавляют гиперпродукцию андрогенов в надпочечниках, связанную с наследственным дефектом 11- или 21-гидроксилаы
Применяются в малых дозах, в сочетании с оральными контрацептивами
ГнРГ
Прерывают циклическое высвобождение ФСГ и ЯГ в гипофизе, что приводит к подавлению синтеза андрогенов в яичниках
Подавляют продукцию эстрогенов, что может приводить к развитию симптомов псевдоменопаузы, в том числе потере костной мессы
Назначаются женщинам при яичниковой гиперандрогении, а также при нормоандрогении в случаях торпидно протекающих воспалительных форм акне. предменструальных акне, при неэффективности антибиотиков
Могут применяться в течение длительного периода Антиандрогенные свойства разных молекул неодинакова
Антиандрогенный эффект КОК достигается за счет уменьшения синтеза тестостерона в яичниках из-за блокады выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ), снижения активности 5a-редуктазы, а также за счет антиандрогенного эффекта этинилэстрадиола (ЭЭ), который увеличивает синтез СССГ в печени, что ведет к увеличению связывания Т и как следствие уменьшению уровня свободного Т в сыворотке крови. КОК, в состав которых входят гестагены с антиандрогенным эффектом, оказывают также прямое антиандрогенное действие (конкурентная блокада рецепторов). Традиционно в системной терапии ГА применяют препараты, содержащие ципротерон ацетат, диеногест и дроспиренон. Недавние обзорные исследования показывают, что идеальные фармакологические свойства синтетического прогестина должны как можно больше соответствовать свойствам эндогенного прогестерона.
Антиандрогенный эффект комплексных оральных контрацептивов (КОК)
Прямое энтиандрогенное действие прогестагена! (конкурентная блокада рецепторов)
Уменьшение синтеза тестостерона в яичниках из-за блокаде! выброса ЛГ
Влияние ЭЭ: увеличение синтеза ГСПС в печени — увеличение связывания Т — уменьшение свободной — фракции Т
Характерно для КОК. в состав который входят гестагены с антиандрогенным эффектом
Характерно для всех КОК без исключения
Дроспиренон (ДРСП) лучше других синтетических прогестинов соответствует свойствам эндогенного прогестерона. Производные прогестерона (хлормадинон ацетат, ципротерон ацетат) оказывают выраженный антиан-дрогенный эффект за счет антагонистического взаимодействия с рецепторами андрогенов, но могут взаимодействовать с рецепторами глюкокортикоидов и не имеют антиминералокортикоидного эффекта. Производные 19-нортестостерона (левоноргестрел, диеногест) гипотетически способны взаимодействовать с рецепторами андрогенов и глюкокортикоидов, что не исключает риск развития нежелательных эффектов, таких как акне, повышение массы тела, отеки, снижение липопротеидов высокой плотности, задержка жидкости.
При подборе КОК пациенткам с синдромом ГА необходимо обеспечить надежную контрацепцию, убедиться в отсутствии противопоказаний (согласно критериям ВОЗ), получить консультацию дерматолога-косметолога и гинеколога-эндокринолога и персонифицировать выбор гестагена, входящего в состав КОК.
Не взаимодействует с рецепторами андрогенов и глюкокортикоидов. Проявляет антиандрогенные свойства путем прямого действия на рецепторы андрогенов
В проведенном в США рандомизированном двойном слепом, с параллельными группами, многоцентровом исследовании сравнивали эффективность использования 3 мг ДРСП/20 мкг ЭЭ (24+4) в терапии акне средней степени.
Площадь поражения акне, количество воспалительных элементов и общая оценка акне оценивались в течение всего лечения (6 циклов) и после его окончания. В исследовании приняли участие 1072 женщин 14-45 лет.
После третьего цикла отмечено эффективное уменьшение акне на фоне приема 3 мг ДРСП и 20 мкг ЭЭ (Джес). В группе принимающих Джес процент женщин с чистой кожей через 6 мес оказался в 2 раза выше, чем в плацебо группе. Было отмечено эффективное снижение всех типов угревых поражений (открытых и закрытых комедонов, папул, пустул) на фоне приема Джеса.
Терапия акне: снижение общего количества поражений при приеме 3 мг ДРСП и 20 мкг ЭЭ (Джес)
Препарат Джес имеет принципиально новый режим применения — 24+4 (т.е. 24 дня приема 3 мг ДРСП/20 мкг и 4 таблетки плацебо). Этот режим позволяет хорошо контролировать эндокринную активность желез и надежно блокировать фолликулогенез. Преимущества комбинации ДРСП и низкой дозы ЭЭ и режим 24+4 позволили зарегистрировать дополнительные показания для Джеса:
контрацепция
лечение акне у женщин, нуждающихся в контрацепции
лечение тяжелых форм предменструального синдрома у женщин, нуждающихся в контрацепции
Преимущества нового режима 24+4 позволили зарегистрировать дополнительные показания для Джеса
Комбинация ЭЭ+ДРСП позволяет устранить задержку жидкости, обусловленную действием эстрогена. Предменструальное обострение акне патогенетически обусловлено стимуляцией ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы с последующей задержкой натрия и воды, в том числе в коже. Недавние исследования показали, что дроспиренон способствует уменьшению отека стенки волосяного фолликула во время второй фазы менструального цикла, который частично обусловливает обострение акне (Gollnik H et al. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne).
Препарат Джес может быть рекомендован подросткам с папулярными, пустулярными высыпаниями и их комбинацией; женщинам, у которых угревая болезнь обусловлена гормональными нарушениями, а также женщинам, нуждающимся в контрацепции, страдающим предменструальными акне.
Показания для Джеса при лечении угревой болезни
Подростки, страдающие акне и нуждающиеся в контрацепции
Подростки с папулярными, пустулярными высыпаниями и их комбинацией при отсутствии эффекта от других методов лечения
Женщины, у которых угревая болезнь обусловлена гормональными нарушениями: хронические угревые высыпания, обычно кистозные, расположенные на нижней части лица, шее
Женщины, нуждающиеся в контрацепции, страдающие предменструальными акне
Практически родилось новое направление — Бьюти-контрацепция, которое позволяет не только обеспечить современных женщин адекватной контрацепцией с целью профилактики аборта как такового со всеми его последствиями и рисками, но и повысить общий уровень репродуктивного здоровья, в том числе улучшить внешность за счет положительного влияния на кожу и ее придатки (волосы, ногти), контуры фигуры, центральную нервную систему (эмоции, настроение).
Гинекологи сегодня могут повлиять на решение о применении контрацепции за счет дополнительных возможностей КОК, в первую очередь лечебно-косметических свойств и оказать положительное влияние на репродуктивное здоровье женщин.
Рождение нового направления — Бьюти-контрацепции
Обеспечение современных женщин адекватной контрацептивной помощью не только с целью профилактики аборта как такового со всеми его последствиями и рисками, но и с целью повышения общего уровня репродуктивного здоровья, в том числе улучшения внешности за счет положительного влияния на кожу и ее придатки (волосы, ногти), опорно-двигательный аппарат (осанка, контуры фигуры), центральную нервную систему (эмоции, настроение)
Содержание
Антиандрогенная терапия [ править | править код ]
Когда определенные эффекты андрогенов оказываются нежелательными, применяют препараты, нарушающие синтез или действие этих гормонов. Оказалось также, что антиандрогенной активностью обладают некоторые препараты, применяемые в других целях. Такая активность может быть нежелательным побочным действием, но иногда эти препараты специально используют в качестве антиандрогенов.
Аналоги гонадолиберина вызывают десенсибилизацию его рецепторов, благодаря чему блокируют секрецию ЛГ и синтез тестостерона. Эти препараты используют при метастазирующем раке предстательной железы (гл. 56). Антагонисты гонадолиберина блокируют действие эндогенного пептида на рецепторы гонадотропных клеток, однако применение этих препаратов ограничено из-за необходимости ежедневных инъекций и такого побочного эффекта, как выброс гистамина.
Противогрибковые производные имидазола, и прежде всего кетоконазол (гл. 49), блокируют образование стероидных гормонов, в том числе тестостерона (Feldman, 1986). Из-за одновременного угнетения синтеза кортизола и гепатотоксичности эти препараты лишь изредка используют в качестве антиандрогенов.
Препараты, блокирующие действие андрогенов [ править | править код ]
Эти препараты нарушают связывание андрогенов с андрогеновыми рецепторами или ингибируют 5-альфа-редуктазу.
Флутамид и бикалутамид — достаточно активные блокаторы андрогеновых рецепторов, но монотерапия ими малоэффективна из-за усиления секреции ЛГ и роста сывороточной концентрации тестостерона. Чаще всего эти препараты назначают в сочетании с аналогами гонадолиберина при метастазирующем раке предстательной железы (гл. 52). Флутамид и бикалутамид блокируют действие надпочечниковых андрогенов, синтез которых не подавляется аналогами гонадолиберина. При метастазирующем раке предстательной железы выживаемость больных, получавших аналоги гонадолиберина в сочетании с флутамидом, примерно такая же, как у больных, получавших аналоги гонадолиберина в сочетании с бикалутамидом (Schellhammer et al., 1995), и соответствует таковой после кастрации (Iversen et al., 1990). Бикалутамид постепенно вытесняет флутамид благодаря меньшей гепатотоксичности и возможности приема 1 раз в сутки вместо 3 раз в сутки. Флутамид применяли также для лечения гирсутизма. При этом по эффективности флутамид не уступает другим препаратам (Venturoli et al., 1999), однако ввиду гепатотоксичности его нежелательно назначать ради одного лишь косметического действия.
Спиронолактон. Это антагонист альдостерона (гл. 29), в небольшой степени блокирующий также андрогеновые рецепторы и синтез тестостерона. При лечении отеков или гипертонической болезни спиронолакгоном у мужчин часто возникает гинекомастия (Caminos-Torres et al., 1977). В то же время его намеренно используют для лечения гирсутизма у женщин. Спиронолактон разрешен ФДА к применению с этой целью и оказывает умеренный эффект (Cumming et al., 1982), однако может вызвать нарушения менструального цикла.
Ципротерон. Этот препарат представляет собой прогестаген и слабый блокатор андрогеновых рецепторов. Ципротерон умеренно эффективен при гирсутизме в качестве монотерапии или в сочетании с пероральными контрацептивами (Venturoli et al., 1999). В США препарат не применяют.
Избирательные модуляторы андрогеновых рецепторов. Синтезирована группа производных хинолина, которые у крыс блокируют андрогеновые рецепторы в предстательной железе, но не в гипофизе. Хотя подобная избирательность у человека не обнаружена, эти данные говорят о принципиальной возможности получения избирательных модуляторов андрогеновых рецепторов.
Финастерид ингибирует 5а-редуктазу, особенно типа II, нарушая восстановление тестостерона в дигидротестостерон, прежде всего в мужских наружных половых органах и предстательной железе. Препарат создан для лечения аденомы предстательной железы, его применяют с этой целью в США и во многих других странах. При назначении больным с умеренно тяжелой обструкцией мочеиспускательного канала финастерид снижает концентрацию дигидротесгостерона в крови и в предстательной железе, уменьшает объем железы, повышая объемную скорость мочеиспускания (McConnell et al., 1998). У небольшой части больных возникает импотенция, но ее механизм не ясен. Кроме того, финастерид одобрен ФДА для лечения андрогенетической алопеции, хотя последняя обусловлена главным образом активностью 5а-редуктазы типа I. Есть данные, что при гирсутизме финастерид по эффективности не уступает флутамиду и сочетанию ципротерона с эстрогенами (Venturoli et al., 1999), но такое лечение пока не получило одобрения ФДА.
Предупреждение [ править код ]
Анаболические препараты могут применяться только по назначению врача и противопоказаны детям. Представленная информация не призывает к применению или распространению сильнодействующих веществ и нацелена исключительно на снижение риска осложнений и побочных эффектов.
