В нормальной грызуновой грудке мелатонин шишковидного гормона контролирует развитие протоковой и альвеолярной ткани. Мелатонин противодействует возникновению опухоли и прогрессированию опухолевых клеток in vivo и in vitro в культурах клеток рака молочной железы животных и человека. Он действует преимущественно через его рецептор мелатонина МТ1. Наша цель состояла в том, чтобы исследовать наличие или отсутствие рецептора мелатонина MT1 в агрессивной тройной отрицательной группе рака молочной железы человека (TNBC) и его возможную связь с течением заболевания. Обследовано 167 пациентов с ER-, PR-, Her-2 / neu- фенотипом, в которых была доступна ткань для исследований рецепторов. Иммуностеин МТ1-рецептора оценивали полуколичественно как интенсивность окрашивания (0, 1, 2, 3), процент окрашенных клеток и взвешенный индекс (WI) (интенсивность окрашивания в процентах от окрашенных клеток). Оценка WI 3 = 3) + Оценка
Острая выживаемость опухоли (PFS) и общая выживаемость (ОС) у афроамериканских и кавказских американских женщин с тройным отрицательным раком молочной железы (TNBC) отрицательные или положительные (оценка ≥ 60) для рецептора мелатонина МТ1: анализ выживаемости по расовому признаку
Статистически значимые значения выделены жирным шрифтом
Безрецидивная выживаемость опухолей (PFS) и общая выживаемость (ОС) у пациентов старше и ниже 50 лет с тройным отрицательным раком молочной железы (TNBC) отрицательным или положительным (оценка ≥ 60) для рецептора мелатонина МТ1: анализ выживаемости по возрасту
Статистически значимые значения выделены жирным шрифтом
Общая и прогрессирующая выживаемость пациентов с TNBC с рецепторами мелатонина MT1 и без них
Общая и прогрессирующая выживаемость афроамериканских и кавказских женщин с TNBC с рецепторами мелатонина МТ1 и без них
Абсолютные значения изученных биомаркеров и их межрасовые различия обсуждались в серии публикаций из этой лаборатории [39, 49-51], и здесь будут представлены только их корреляции с рецептором МТ1.
Корреляция между экспрессией MT1, WI и другими изученными биомаркерами показана в таблице 8 отдельно и совместно для женщин AA и C и в таблице 9 по возрасту. Таблица 8 Корреляция между экспрессией MT1 (как взвешенный индекс [WI]) и биомаркерами ( WI) по расе
Статистически значимые значения выделены жирным шрифтом
Коэффициент корреляции Спирмена
Корреляция между экспрессией MT1 (как взвешенный индекс [WI]) и биомаркерами (WI) по возрасту
Статистически значимые значения выделены жирным шрифтом
Коэффициент корреляции Спирмена
TNBC у женщин C (N = 10-51 женщин, доступных для разных биомаркеров) показал отрицательный коэффициент корреляции Спирмена между WI мелатонина и экспрессией CK14 (-0,307, p = 0,032) и p53 (-0,422, p = 0,003) без статистически значимой корреляции с любым другим биомаркером (таблица 8).
У женщин АА (N = 64-84 женщин, доступных для разных биомаркеров) наблюдалась положительная корреляция WI MT1 с CD44 (0,258, p = 0,020), CK7 (0,262, p = 0,017) и CK8 (0,284 , p = 0,011) и отрицательная корреляция с EGFR (-0,219, p = 0,049), Ki-67 (-0,332, p = 0,002) и сурвивином (-0,324, p = 0,003).
Тройной негативный рак молочной железы (иногда сокращенно TNBC ) относится к любой рака молочной железы , которые не экспрессируют гены рецептора эстрогена (ER), рецептор прогестерона (PR) и HER2 / Neu . Это делает его более трудным для лечения , так как большинство гормональной терапии целевой один из трех рецепторов, так что тройные-отрицательных раки часто требуют комбинированной терапии . Тройной негативный иногда используется в качестве суррогатного термин для базально-как ; Однако, более детальная классификация может обеспечить лучшее руководство для лечения и улучшения оценок для прогноза.
Тройной негативный рак молочной железы составляют очень гетерогенную группу злокачественных опухолей. Существует противоречивая информация над прогнозом для различных подтипов, но это , кажется , что прогностическая индекс Nottingham является действительным , и , следовательно , общий прогноз достаточно близок с другим раком молочной железы на той же стадии, за исключением того, что требуется более агрессивное лечение. Некоторые виды тройного негативного рака молочной железы , как известны, быть более агрессивным, с плохим прогнозом, в то время как другие типы имеют очень похожий или лучший прогноз , чем рецептор гормона рак молочной железы положительной. Обобщённые данные всех тройных негативных подтипов предполагают , что при оптимальном лечении, 20-летняя выживаемости очень близка к гормону рака.
Тройной негативного рак молочной железы имеет узор обострений, который очень отличается от гормонально-позитивного рака молочной железы: риск рецидива значительно выше в течение первых 3-5 лет, но резко и значительно падает ниже гормонально-позитивный рак молочной железы после этого. Эта картина рецидивов была признана для всех типов тройных-отрицательных злокачественных опухолей, для которых существуют достаточные данные, хотя абсолютные рецидивы и выживаемость ставки различаются по подтипам.
содержание
причина
Одна известная причина тройного негативного рака молочной железы зародышевые мутации . Эти изменения в пределах наследственного происхождения, которое передается вниз к потомству. 15% TNBC можно проследить до зародышевых мутаций , которые находятся в BRCA1 и BRCA2 генов (Song 2014). Эти гены были идентифицированы как высокий риск тройной негативный из — за их высокой предрасположенностью к рака груди, яичников, поджелудочной железы и предстательной железы (Pruss 2014). Изменения или мутация в 19p13.1 и MDM4 локусах были также связаны с тройным негативным раком молочной железы, но не другие формы рака молочной железы. Таким образом, тройные негативные опухоли можно отличить от других подтипов рака молочной железы с помощью уникальной комбинации общих и редких изменений зародышевых (Kristen 2013).
классификация
При гистологическом исследовании, тройных отрицательные опухоли молочной железы в основном попадают в категорию секреторной клеточной карциномы или аденоидных кистозных типов (как считается менее агрессивными); сердцевинные раки и класс 3 инвазивные протоковой карциномы , не имеющие конкретного подтипа; и особо агрессивные метастатические раковые заболевания . Мозговой TNBC у молодых женщин часто BRCA1 о связанных.
Редкие формы тройного негативного рака молочной железы являются апокринными и плоскоклеточным раком . Воспалительный рак молочной железы также часто тройной негативный.
Многие белки , такие как Кавеолин 1/2, сурвивина исследованы в качестве возможной классификации или прогностических факторов.
TNBCs были классифицированы с использованием интегративного анализа данных рака геномики (ДНК число копий, метилирование ДНК и мРНК) и PPI данных с прогностической точки зрения, а также несколько ключевых подсетей (например, убиквитин / Протеасома, система комплемента, нарушения обмена веществ, связанные с Warburg эффект, ER-Гольджи клетки оборота поверхности, транскрипции) в значительной степени связан с выживаемостью пациентов были идентифицированы.
лечение
Стандартное лечение является операцией с адъювантной химиотерапией и лучевой терапией. Как вариант, неоадъювантная химиотерапия очень часто используются для тройного негативного рака молочной железы. Это обеспечивает более высокую скорость груди сохраняющих операций и от оценки ответа на химиотерапию, дает важную информацию о индивидуальной восприимчивости конкретного рака к химиотерапии. Тем не менее, улучшение сохранения груди только 10-15% , а ключи к индивидуальной восприимчивости убедительно доказано , чтобы сделать улучшение результатов.
TNBCs , как правило , очень чувствительны к химиотерапии. В некоторых случаях, однако, в начале полного ответа не коррелирует с общей выживаемостью. Это делает его особенно сложно найти оптимальный курс химиотерапии. Добавление таксана к химиотерапии , как представляется , существенно улучшить исход.
BRCA1 , о связанных тройной негативный рак молочной железы , как представляется, особенно восприимчивы к химиотерапии, в том числе на основе платины агентов и таксанов.
Хотя мутации в отдельных генах не были индивидуально предсказанием, TNBC опухоль, несущие мутации в генах, участвующих в андрогенном рецепторе (AR) и FOXA1 путях были гораздо более чувствительны к химиотерапии. Мутации в АРЕ / FOXA1 пути обеспечить новый маркер для идентификации химиочувствительных пациентов TNBC, которые могут получить выгоду от текущих режимов химиотерапии стандартого оказания медицинской помощи. Мутации, пониженные уровни функционального BRCA1 или BRCA2 РНК были связаны со значительно лучшими результатами выживания. Это BRCA deficience подпись определяет новый, высокопродуктивный химиочувствительной подтип TNBC. BRCA-дефицитных TNBC опухоль имеет более высокую скорость мутации клональной нагрузки, определяемую как более клоновые опухоли с большим числом мутаций на клон, а также связаны с более высоким уровнем активации иммунной системы, что может объяснить их более химиочувствительность.
эпидемиология
Тройной негативный рак молочной железы составляет примерно 15% -25% всех случаев рака молочной железы. Общая доля TNBC очень похоже во всех возрастных группах. Молодые женщины имеют более высокий уровень базальных или связанные с BRCA TNBC, а пожилые женщины имеют более высокую долю апокринные, нормальные, как и редкие подвиды, включая нейроэндокринную TNBC.
Среди молодых женщин, афроамериканцев и испаноязычных женщины имеют более высокий риск TNBC, с афро-американцев сталкиваются худший прогноз, чем у других этнических групп.
В 2009 году исследование случай-контроль 187 тройной отрицательных больных раком молочной железы описали 2,5 повышенный риск тройной негативный рак молочной железы у женщин, использующих оральные контрацептивы (OCS) в течение более чем одного года, по сравнению с женщинами , которые использовали оральные контрацептивы менее чем за один год или никогда. Повышенный риск для тройного негативного рака молочной железы был 4,2 среди женщин в возрасте 40 лет и моложе , которые использовали оральные контрацептивы в течение более одного года, в то время как не было никакого повышенный риском для женщин в возрасте от 41 до 45. Кроме того , как продолжительность OC использовать увеличился, тройной негативный риск развития рака молочной железы увеличивается.
Клинические исследования / испытания
Ангиогенез и EGFR (HER-1) ингибиторы часто испытывают в экспериментальных условиях и показали эффективность. Методы лечения не достаточно установлены для нормального использования, и остается неясным , в какой стадии они лучше всего использовать и какие пациенты прибыли.
К 2009 году ряд новых стратегий TNBC были протестированы в клинических испытаниях, в том числе ингибитор PARP BSI 201 , NK012 .
Роман конъюгат антитело-лекарственное средство известный как Glembatumumab vedotin (CDX-011), который ориентирует протеин GPNMB , также показали обнадеживающие результаты клинических испытаний в 2009 году.
Ингибиторы PARP показали некоторое обещание в ранних исследованиях , но не в более поздних исследованиях.
Ноябрь 2013: ускоренное утверждение Фаза II клиническое испытание (метрическая) исследования glembatumumab vedotin против капецитабина началось, как ожидается, зарегистрировать 300 пациентов с GPNMB экспрессирующих метастатического TNBC.
Три исследования ранней стадии сообщило результаты TNBC в июне 2016 года, для иммы-132 , Vantictumab и atezolizumab в сочетании с химиотерапией NAB-паклитаксел .
Доклинические исследования / домыслы
Тройной-отрицательный рак молочной железы (TNBC) имеет, в среднем, значительно выше , фтор-18 фтордезоксиглюкоза (ФДГ) поглощение (измеряются по значениям SUVmax) по сравнению с поглощением в ER + / PR + / HER2 — опухоли с использованием фтор-18 фтордезоксиглюкоза-позитронно — эмиссионная томографии ( ФДГ-ПЭТ ). Он предположил , что усиление гликолиза в этих опухолей, вероятно , связано с их агрессивной биологии.
Широко используются сахарный диабет наркотики, метформин , перспективны для лечения тройного негативного рака молочной железы. Для этого метформин может влиять на раковые клетки с помощью косвенных (инсулин-опосредованной) эффектов, или он может непосредственно влиять на клеточную пролиферацию и апоптоз раковых клеток. Эпидемиологические и доклинические лабораторные исследования указывают на то, что метформин имеет противоопухолевые эффекты, с помощью по меньшей мере , два механизма, как с участием активации АМФ-активированной протеинкиназы (AMPK). Масштабная фаза III испытание метформина в адъювантной установке рака молочной железы планируется в 2009 году.
Triple-отрицательные клетки рака молочной железы полагаются на глутатион-S-трансферазы PI1 и ингибитор (LAS17) показывает обнадеживающие результаты в доклинических исследованиях.