- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: беременность, рак молочной железы, противоопухолевое лечение
В настоящее время увеличивается доля женщин, рожающих в возрасте после 30 лет, что ассоциировано с более частым выявлением онкологических заболеваний во время беременности. У женщины, ее мужа, семьи и врача возникает трудный выбор: прервать беременность или пролонгировать ее, ухудшив тем самым жизненный прогноз для матери. Рассмотрение вопросов ведения беременности и рекомендаций женщинам с онкологическими заболеваниями является сложной биоэтической проблемой. Согласно одному из принципов биоэтики, пациент вправе самостоятельно принимать решения без вовлечения окружающих людей и вправе получить всю необходимую медицинскую помощь. В этой связи безапелляционное требование некоторых врачей прервать беременность, не оставляющее женщине права на выбор, является нарушением прав пациента. Если женщина, страдающая онкологическим заболеванием, категорически отказывается от прерывания беременности, врачу необходимо придерживаться такой терапевтической тактики, которая, с одной стороны, была бы наиболее эффективной, а с другой – наносила бы наименьший вред матери и плоду.
1. Рак диагностируется на фоне существующей беременности.
2. Рак диагностируется на фоне лактации.
3. Рак диагностируется в течение первого года после завершения беременности.
В 82% случаев пациентки самостоятельно выявляют опухоль в I триместре беременности. Наиболее частой жалобой (95%) является определение болезненных неоформленных масс в ткани молочной железы, часто сопровождающихся дискомфортом в области соска (болезненность, покалывание, отечность), изменение состояния всей молочной железы в виде асимметричного набухания и уплотнения, одностороннее увеличение лимфатических узлов [1]. Резкое увеличение массы молочной железы во время беременности и лактации не всегда принимается в расчет врачом, наблюдающим беременность, и может быть расценено как нормальное физиологическое явление. Поздняя диагностика РМЖ в период беременности приводит к отсрочке в лечении пациенток в среднем на 2–3,5 месяца [2].
Стандартное пальпаторное исследование при проведении обследования пациенток с РМЖ, ассоциированным с беременностью, неэффективно и в большинстве случаев, особенно на более поздних сроках беременности
(II–III триместры), не позволяет дифференцировать опухоль. Предпочтительным методом диагностики во время беременности и лактации является ультразвуковое исследование, которое позволяет провести дифференциальный диагноз между кистозными и солидными образованиями в 97% случаев. Проведение маммографии, хотя и допустимо при беременности с использованием свинцового фартука для защиты живота, существенного диагностического значения не имеет, поскольку в 25% случаев исследование дает ложноотрицательный результат.
Выявление отдаленных метастазов в печень и малый таз без особого риска может быть произведено с помощью сонографии. Метод магнитно-резонансной томографии, используемый для диагностики метастазов в органы брюшной полости, в головной мозг, не подразумевает ионизирующего излучения или использования каких-либо радиоактивных веществ, однако применяемый для контрастирования препарат (гадолиниум) отнесен к препаратам категории С (использование допустимо, если ожидаемая польза выше потенциального риска для плода).
В связи с поздней диагностикой РМЖ во время беременности средние размеры опухоли колеблются от 5 до 15 см, а распространенные формы наблюдаются в 72–85% случаев. На момент установления диагноза заболевание нередко находится в неоперабельной стадии и в 20% случаев выявляются отдаленные метастазы. Наиболее частой формой при гистологическом исследовании является инвазивный внутрипротоковый рак.
Большинство опухолей молочной железы во время беременности – высокой степени злокачественности с частой лимфоваскулярной инвазией. Более того, во всех исследованиях было показано, что большинство опухолей являются гормон-независимыми. В проспективном исследовании L.P. Middleton и соавт. [6] при иммуногистохимическом исследовании гормонально-позитивными были 28% опухолей с эстрогеновыми рецепторами и 24% с прогестероновыми рецепторами в сравнении с 45% и 36% соответственно у небеременных женщин молодого возраста [3].
Таким образом, во время беременности чаще встречаются более злокачественные гормон-независимые формы опухолей, однако гистопатологические и иммуногистохимические характеристики РМЖ, ассоциированного с беременностью, и РМЖ у молодых небеременных женщин одинаковы. Следовательно, более вероятно, что именно возраст влияет на злокачественность процесса, а не сама беременность. Еще одной особенностью РМЖ, ассоциированного с беременностью, является повышение частоты функционально значимых наследуемых мутаций гена ВRCA1 (17,5%) и полиморфных вариантов гена BRCA2 (40,5%), что значительно выше, чем популяционная частота данных мутаций при спорадическом раке у пациенток моложе 35 лет.
На основании данных зарубежных исследователей, а также собственных данных нами была обобщена тактика ведения беременности у больных раком молочной железы. Метод лечения у беременных с РМЖ следует выбирать индивидуально, учитывая срок беременности и распространенность опухоли и проводя консультацию с хирургом, акушером, химиотерапевтом, генетиком и психологом.
Основным фактором, определяющим метод лечения, является срок беременности. В I триместре рекомендуется прерывание беременности с последующим лечением. Однако если женщина настаивает на сохранении беременности, следует определить метод лечения с меньшими побочными эффектами для плода и лучшим прогнозом для матери. В этом случае, а также во II и III триместрах метод лечения будет зависеть от размера и операбельности опухоли.
При начальных стадиях рака и небольших размерах опухоли в качестве первого этапа лечения возможно выполнение оперативного вмешательства с последующей адъювантной полихимиотерапией во II и III триместрах. Радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц является наиболее рациональным хирургическим вмешательством при начальных стадиях, так как не требует дополнительной лучевой терапии. Следовательно, радикальная мастэктомия не несет в себе риска в отношении плода и не приводит к увеличению частоты прерывания беременности.
Органосохраняющие операции (радикальная резекция) во время беременности нежелательны, поскольку требуют дополнительной лучевой терапии, которая может проводиться только после завершения беременности. Использование нерадикальных оперативных вмешательств, а также длительное откладывание полихимиотерапии после мастэктомии во время беременности характеризуется неблагоприятным прогнозом для матери.
При опухоли больших размеров проводится первичная системная полихимиотерапия с последующей операцией. Основные схемы терапии, использующиеся для лечения РМЖ во время беременности: АС (доксорубицин, циклофосфамид); ЕС (эпирубицин, циклофосфамид); FАС (флуороурацил, доксорубицин, циклофосфамид) [5]. Проведение лучевой терапии может быть отложено до послеродового периода, поскольку прогноз заболевания при отсрочке лечения на 3–4 месяца или незамедлительном начале лучевой терапии не отличается. По данным А.А. Параконной, при стратификации материала по стадиям не получено статистических различий в показателях как общей, так и безрецидивной выживаемости в группе РМЖ, ассоциированного с беременностью, и РМЖ вне беременности. Исключение составили лишь пациентки с РМЖ
IIIС стадии, чей прогноз был хуже по сравнению с аналогичной стадией из контрольной группы [1].
Нами изучались особенности течения беременности, родов и послеродового периода у 11 женщин с РМЖ, ассоциированным с беременностью, наблюдавшихся совместно в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова и Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина с 2007 по 2011 г. Проводился анализ физического развития, частоты врожденной и приобретенной патологии новорожденных, родившихся у женщин с диагностированным во время беременности РМЖ. Во всех случаях патология была обусловлена недоношенностью. У 2 детей, родившихся преждевременно, развился респираторный дистресс-синдром. У 5 детей производилась неинвазивная респираторная поддержка методом NCPAP, из них
в 2 случаях дети были переведены на поддержку BIPHASIC и искусственную вентиляцию легких. У одного недоношенного ребенка на 2-е сутки после рождения развилось желудочно-кишечное кровотечение, у одного ребенка был выявлен двусторонний крипторхизм. Несмотря на предполагаемый риск развития осложнений со стороны плода (генетических, функциональных и т.д.) в связи с полихимиотерапией, проводимой во время беременности по поводу РМЖ, пороков развития у этих новорожденных выявлено не было. В настоящее время в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова запланировано проведение проспективного исследования здоровья детей (возраст от года до 10 лет), матери которых получали противоопухолевое лечение во время беременности.
Обобщенные нами алгоритмы подготовки и ведения беременности позволяют снизить репродуктивные потери, частоту осложнений как для матери, так и плода. Анализ физического развития, частоты врожденной и приобретенной патологии детей, рожденных матерями с онкологическими заболеваниями, не показал достоверного отличия от аналогичных показателей у новорожденных в общей популяции. Таким образом, беременность и ее сохранение на любом этапе заболевания не влияют на эффективность лечения и продолжительность жизни женщин с РМЖ.
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Волочаева Мария Вячеславовна, Шмаков Роман Георгиевич, Пароконная А.А.
Поздняя диагностика рака молочной железы (РМЖ) в период беременности делает вопрос сохранения беременности на фоне проведения противоопухолевого лечения особенно острым. В данной статье описаны диагностика и лечение пациенток с онкопатологией молочной железы. Описаны основные осложнения, встречаемые в ходе проведения лечения . Кроме того, приведены данные исследования о влиянии противоопухолевого лечения на внутриутробное развитие плода и перечислены патологии, выявляемые у детей после рождения.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Волочаева Мария Вячеславовна, Шмаков Роман Георгиевич, Пароконная А.А.
Management of pregnant women with breast cancer
Late diagnosis of breast cancer during pregnancy makes the question of pregnancy preservation during antineoplastic therapy carrying out very actual. In this article diagnosis and treatment of patients with breast oncopathology is described. The main complications in the course of therapy are described. Besides research data about influence of antineoplastic therapy on fetal growth are provided and newborns pathologies are listed.
ОНКОПАТОЛОГИЯ В АКУШЕРСТВЕ
при раке молочной железы
М. В. Волочаева1, Р. Г. Шмаков1, A.A. Пароконная2
Поздняя диагностика рака молочной железы (РМЖ) в период беременности делает вопрос сохранения беременности на фоне проведения противоопухолевого лечения особенно острым. В данной статье описаны диагностика и лечение пациенток с онкопатологией молочной железы.
Описаны основные осложнения, встречаемые в ходе проведения лечения. Кроме того, приведены данные исследования о влиянии противоопухолевого лечения на внутриутробное развитие плода и перечислены патологии, выявляемые у детей после рождения.
Management of pregnant women with breast cancer
R.G. Shmakov1, A.A. Parokonnaya2
1 The Kulakov Obstetrics, Gynaecology and Perinatilogy Research Center, Moscow
2 Russian Cancer Research Center named after N.N. Blokhin, Moscow
Late diagnosis of breast cancer during pregnancy makes the question of pregnancy preservation during antineoplastic therapy carrying out very actual. In this article diagnosis and treatment of patients with breast oncopathology is described.
The main complications in the course of therapy are described. Besides research data about influence of antineoplastic therapy on fetal growth are provided and newborns pathologies are listed.
рак молочной железы, диагностика, лечение
опухоль диагностируется на фоне существующей беременности, на фоне лактации и в течение первого года после завершения беременности. На сегодняшний день РМЖ вместе с онкопатологией кожи (меланомой) и он-когематологическими заболеваниями входит в тройку по частоте встречаемости среди всех злокачественных новообразований, диагностируемых во время беременности [2, 3]. Актуальность такого сочетания, как онкологическое заболевание и беременность, растет в связи с тем, что в настоящее время в развитых странах женщины откладывают выполнение репродуктивной функции на более поздний срок. Так, в развитых странах возраст первородящих составляет сейчас 30 лет [4]. Частота встречаемости в популяции РМЖСБ колеблется в пределах 1:3000-1:10 000 случаев беременности [5]. В России средний возраст беременных пациенток составляет 33±9,2 года [Ме (32-38) лет)] [6].
До настоящего времени среди врачей акушеров-гинекологов уровень онконастороженности в отношении беременных пациенток низок. Поздняя диагностика РМЖ в период беременности является типичной ситуацией. К этому приводит ошибочное мнение врачей, что РМЖ характерен главным образом для женщин в пре- и постменопаузе, а не для беременных и кормящих. Обычный акушерский осмотр не включает осмотр молочных желез или сбор анамнеза, жалоб в отношении молочных желез. Следует отметить, что при РМЖСБ наиболее характерной жалобой у 95% женщин является определение неоформленного пальпируемого образования в тканях молочной железы, часто сопровождающегося дискомфортом в области соска (болезненность, покалывание, отечность) и имеющего тенденцию к росту. Следует особо подчеркнуть, что в большинстве (82%) случаев опухоль выявляют сами пациентки, а не врачи. На фоне подобных изменений в молочной железе возможны жалобы на одностороннее увеличение лимфатических узлов, асимметричное набухание, уплотнение всей молочной железы, сукровичные выделения из соска.
При возникновении данных жалоб следующим этапом становится этап диагностики РМЖСБ, которая представляет ряд трудностей. Для РМЖСБ типична поздняя диагностика, которая в период беременности приводит к отсрочке в лечении пациенток в среднем на 2-3,5 мес, при этом задержка в лечении на 1 мес повышает риск появления регионарных метастазов на 0,9%, 6 мес -на 5,1%. К моменту установления правильного диагноза средние размеры опухоли колеблются от 5 до 15 см, а в 20% случаев РМЖСБ выявляются отдаленные метастазы [5].
Во время беременности достаточно сложно провести дифференциальный диагноз РМЖ с физиологической гиперплазией долек и увеличением железы, а также такими заболеваниями, как лактостаз и мастит [5].
Используемые методы диагностики РМЖСБ во время беременности ограничены. Рентгенмаммографический метод исследования молочных желез при адекватном экранировании и защите плода может быть использован при беременности. Доза, достигающая плода (0,0040,005 Гр), не вызывает тератогенного эффекта. Однако маммография существенного диагностического значения не имеет и в 25% случаев у беременных дает ложноотри-цательную картину, так как опухолевые массы сливаются с гипертрофированными тканями, не позволяя четко дифференцировать злокачественную опухоль.
При гистологическом исследовании у беременных женщин инвазивная протоковая карцинома является наиболее часто встречающимся гистологическим вариантом опухоли. При проведении иммуногистохимического анализа образцов опухоли во время беременности выявлено, что большинство опухолей отрицательны по рецепторам эстрогенов и прогестерона и положительны по HER-2/neu. Ген HER-2/neu встречается у 25% больных РМЖ вне беременности и свидетельствует о высокой злокачественности (агрессивности) опухоли. Данные особенности определяет именно молодой возраст, а не сама беременность [12].
М.В. Волочаева, Р.Г. Шмаков, А.А. Пароконная ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
лении РМЖ во II и в III триместрах беременности метод лечения зависит от размера и операбельности опухоли. Хирургический метод лечения применяют при размере опухолевого образования менее 5 см. Он является на сегодня ведущим в излечении больных РМЖ [5, 8, 13]. Оптимальное время начала проведения оперативных вмешательств, так же как и противоопухолевой лекарственной терапии в дальнейшем, — после 16-18 нед беременности (после завершения процессов плацентации).
Хирургическое лечение во время беременности проводится по тем же стандартам, что и для небеременных женщин. Радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц является наиболее рациональным хирургическим объемом при начальных стадиях, когда пациентка хочет сохранить беременность. Мастэктомия не нуждается в дополнительном применении лучевой терапии (ЛТ). Системная противоопухолевая терапия может быть адъювантной и неоадъювантной. Решение о назначении ПХТ принимается в зависимости от данных о характере опухоли, размерах, наличии метастазирования [7]. За последние годы накоплен опыт успешного применения химиотерапии для лечения РМЖСБ [5]. Для некоторых цитостатиков установлено тератогенное действие при использовании в I триместре беременности. Применение противоопухолевых препаратов при назначении во II и в III триместрах беременности показало безопасность для большинства из них. Наиболее часто для проведения ПХТ используются: 5-фторурацил -доксорубицин (А) или эпирубицин (Е) -циклофосфамид (С) или (АС) по схемам лечения небеременных женщин с РМЖ [7].
Следует помнить о том, что при проведении противоопухолевого лечения возможно развитие осложнений как со стороны матери, так и со стороны плода. У женщин среди осложнений преобладают анемии, алопеции, нейтропении. В меньшей степени наблюдаются угрозы преждевременных родов, плацентарной недостаточности, преждевременного разрыва плодных оболочек. На фоне химиотерапии возможно развитие тромботических осложнений, иммуносупрессии. К возможным осложнениям у плода следует отнести пороки развития, синдром задержки развития, мертворождения, развитие нейтропении и анемии в раннем неонатальном периоде [10].
Важный вопрос представляет определение срока родов, который согласуется между онкологами и акушерами-гинекологами и зависит от графика лечения РМЖ и созревания плода. Доказано, что основная группа осложнений со стороны плода связана не с тератогенным действием используемых препаратов, а с досрочным родоразреше-нием женщин. В связи с этим необходимо пролонгирование беременности до более поздних сроков при адекватно проводимом лечении больной. Оптимальным временем родоразрешения является срок беременности более 3537 нед. Родоразрешение должно быть проведено не ранее, чем через 3 нед после последнего курса ПХТ с це-
лью снижения риска гематологических и инфекционных осложнений в послеродовом периоде у мамы и ребенка [14]. Выбор метода родоразрешения определяется акушерскими показаниями.
Особого внимания заслуживает вопрос о влиянии противоопухолевого лечения на внутриутробное развитие плода и дальнейшую адаптацию и развитие ребенка после рождения. В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова проведено наблюдение 38 детей, рожденных женщинами с РМЖСБ, получавшими во время беременности противоопухолевое лечение. Все дети были разделены на 2 группы: 1-ю группу составил 21 ребенок от матерей, которые получали во время беременности ПХТ; 2-ю группу составили дети, рожденные женщинами, не получавшими противоопухолевого лечения по поводу РМЖСБ. При анализе состояния детей выявлено следующее. Средний гестационный возраст по группам составил 34,0+0,86 и 34,0+2,24 нед соответственно. Группы были сопоставимы по массе тела и длине. Со стороны дыхательной системы чаще всего у детей выявлялись РДС, врожденная пневмония, тран-зиторное тахипноэ, бронхолегочная дисплазия. По данным УЗИ сердечно-сосудистой системы, у 1 ребенка был диагностирован синдром фетальных коммуникаций (не-заращение овального окна), в одном случае выявлен гемодинамически незначимый порок развития сердца -аневризма межпредсердной перегородки. По данным УЗИ головного мозга, были обнаружены субэпендимальные кисты у 2 детей, в 2 случаях диагностирован синдром угнетения центральной нервной системы, купировавшийся на 3-и сутки жизни. У 1 ребенка была диагностирована геморрагическая болезнь, проявившаяся в виде желудочного кровотечения. Пороков развития, а также проявлений миелосупрессии не установлено.
Обобщенные нами точки зрения на проблему РМЖСБ показывают необходимость междисциплинарного подхода врачей различных специальностей (онкологи, акушеры-гинекологи, генетики, психологи). Проводимое лечение РМЖСБ должно быть максимально приближено к стандартизированным протоколам для небеременных пациенток, учитывая определенные особенности в связи с наличием беременности, возможного тератогенного воздействия на плод. Своевременная диагностика, начало и адекватный объем лечения увеличивают общую выживаемость при выявление РМЖ во время беременности. Анализ состояния здоровья детей, рожденных женщинами с РМЖСБ, показал, что основная патология новорожденных связана с преждевременным родоразрешением, морфофункциональной незрелостью и недоношенностью. Пороков развития у детей, матери которых получали химиотерапию во время беременности, не выявлено.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
3. Cardonick Е., Gilmandyar D., Somer R.A. Maternal and Neonatal Outcomes of Dose-Dense Chemotherapy for Breast Cancer in Pregnancy // Obstet. Gynecol. — 2012. -Vol. 120. — P. 1267-1272.
4. Hasenburg A., Rautenberg B. Gynecological cancer during pregnancy // Onkologe. — 2012. — Vol. 18, N 4. -P. 330-337.
5. Рак молочной железы и беременность // Рак и репродукция / Под ред. А.А. Пароконной. — 2011. — С. 40-45.
6. Пароконная А.А. Рак молочной железы и беременность. Современное состояние проблемы. — М.: Практическая онкология. — 2009. — Т. 10 (4). — 179-183.
7. Goldhirsch A., Ingle J.N., Gelber R.D. et al. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009 // Ann. Oncol. — 2009. — Vol. 20, N 8. -P. 1319-1329.
8. Amant F., Deckers S., Van Calsteren et al. Breast cancer in pregnancy: Recommendations of an international consensus meeting // Eur.J. Cancer. — 2010. Vol. 46. N 18. — P. 1-11.
9. Sophie E. McGrath, Alistair Ring. Chemotherapy for breast cancer in pregnancy: evidence and guidance for oncologists // Ther.Adv. Med. Oncol. — 2011. — Vol. 3, N 2. -P. 73-83.
10. Kristel Van Calsteren, Liesbeth Heyns, Frank De Smet et al. Cancer During Pregnancy: An Analysis of 215 Patients Emphasizing the Obstetrical and the Neonatal Outcomes // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 28. — P. 683-689.
11. Amant F., Han S.N., Gziri M.M. et al. Chemotherapy during pregnancy // Curr. Opin. Oncol. — 2012. — Vol. 24, N 5. — P. 580-586.
12. Cardonick E., Dougherty R., Grana G. et al. Breast cancer during pregnancy: maternal and fetal outcomes // Cancer J. — 2010. — Vol. 16, N 1. — P. 76-82.
13. Decker S., Amant F. Breast cancer in pregnancy: a literature review // Facts, Views and Vision in ObGyn. -2009. — Vol. 1, N 2. — P. 130-141.
14. Amant F., Loibl S., Neven P., Kristel Van Calsteren. Breast cancer in pregnancy // Lancet. — 2012. — Vol. 379, N 9815. — P. 570-579.