Рак молочной железы 5382insc

Ключевые слова: рак молочной железы рак яичников Breast Cancer Associated

Определение четырех мутаций в гене BRCA 1 (5382insC, 185delAG, C61G, 4154delA) – показатель в диагностике рака молочной железы (РМЖ) и рака яичников (РЯ). Основные показания к применению: выяснение степени риска развития РМЖ и РЯ.

Ген BRCA1 и BRCA2 можно рассматривать как гены, подавляющие опухоль.

К числу наиболее значимых РМЖ и РЯ-ассоциированных генов относят BRCA 1, BRCA 2, CHEK2, NBS1.

BRCA1 и BRCA2 контролируют репарацию ДНК и размножение клеток.

Гены BRCA1 и BRCA2 (Breast Cancer Associated) были впервые идентифицированы как гены, врожденные мутации которых, ассоциированы с наследственными формами рака молочной железы. У женщин с мутациями одного из аллелей гена BRCA1 риск развития в течение жизни рака молочной железы составляет около 85% (этот риск варьирует в зависимости от местоположения и/или типа мутаций). Для опухолей яичника такой риск несколько меньше — около 50%. У носителей врожденных мутаций гена BRCA1 выше и вероятность развития опухолей толстого кишечника и простаты.

Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют ядерные (соответственно 1863 и 3495 аминокислот), которые за счет белок-белковых взаимодействий участвуют в регуляции репарации ДНК и размножения клеток. Как правило, мутации в генах BRCA1 и BRCA2 ведут к прекращению синтеза полноразмерного белка.

Причиной некоторых болезней являются мутации, при этом предрасположенность к заболеваниям может зависеть от генетической конституции человека. Предрасположенность к возникновению опухоли может наследоваться как и другое наследственное заболевание. Предполагают, что от 5% до 10% рака может возникать в значительной степени по причине полиморфизма генов. Наследование одной дефектной копии гена BRCA1 делает женщин предрасположенными к раку молочной железы и яичников.

Считается, что около 5% случаев рака молочной железы имеет наследственную природу. Выделены и охарактеризованы гены, которые, как считается, ответственны за возникновение наследственных форм рака молочной железы. К ним относятся гены: BRCA 1 и BRCA 2 , CHEK2, P53, PTEN. Мутации в этих генах существенно повышают риск развития рака молочной железы.

В гене BRCA1 закодирован белок, который в клетке участвует в процессах репарации при повреждении ДНК и необходим для поддержания стабильности клеточного генома. В нормальном состоянии этот белок выступает в качестве супрессора опухоли. Однако мутации в этом гене (BRCA1(5382insC)) могут привести к появлению злокачественных клеток. Считается, что такие мутации могут повышать риск развития рака более чем в 100 раз.

Наиболее частой мутацией при семейном раке молочной железы и рака яичников на территории Российской Федерации является инсерция 5382insC в гене BRCA 1.Считается, что более 85% всех мутаций в гене BRCA1 представлены исерциями 5382insC.

При интерпретации данных следует учитывать, что только обнаружение мутаций в генах BRCA1/2, CHEK2 не позволяет устанавливать наличие рака молочной железы или яичников, хотя вероятность его развития у женщин носителей таких мутаций может составить 60-90%.

Обнаружение таких мутаций у мужчин может свидетельствовать о предрасположенности к другим онкологическим заболеваниям.

Маркер связан с особенностями восстановления ДНК при повреждениях, участвует в поддержании стабильности генома. Исследуется для выявления наследственной предрасположенности к раку молочной железы и яичников, раку поджелудочной железы, раку простаты.

Локализация гена на хромосоме – 17q21.31

Ген BRCA1 кодирует белок BRCA1 (breast cancer 1), участвующий в репарации (восстановлении) ДНК, регуляции клеточного цикла и поддержании генетической стабильности.

Мутация гена BRCA1

Мутация заключается в добавлении (инсерции) одного нуклеотида — цитозина в позиции 5382 последовательности ДНК гена BRCA1 и обозначается как 5382insC.

Возможные генотипы

Частота встречаемости в популяции

Частота встречаемости мутации в популяции составляет 0,25%.

Ассоциация маркера с заболеваниями

Рак молочной железы
Рак яичников
Рак простаты
Рак поджелудочной железы.

BRCA1 играет важную роль в репарации (восстановлении) ДНК, регуляции клеточного цикла и поддержании стабильности генома. Ген BRCA1, кодирующий белок BRCA1, является геном-супрессором опухоли, в норме защищающим клетку от злокачественного перерождения. При возникновении мутации в этом гене значительно повышается вероятность развития рака молочной железы (РМЖ) и яичников (РЯ).

BRCA1 имеет множество мутантных аллелей. Мутация, заключающаяся в добавлении (инсерции) одного нуклеотида – цитозина в позиции 5382 обозначается как 5382insC. В результате сдвигается рамка считывания матричной РНК и возникает преждевременный стоп-кодон в позиции 1829. Таким образом, синтезируется укороченный белок BRCA1, что сопровождается нарушением его функциональных свойств и в итоге увеличивает вероятность развития РЯ и РМЖ. Данная мутация и мутация 4153delA являются причиной почти 86% семейного рака яичников в России. У больных раком яичников мутация 5382insC встречается в 9,7% случаев.

Рак молочной железы и яичников – одни из самых распространенных онкологических заболеваний. Присутствие мутаций в гене BRCA1 может увеличить вероятность рака молочной железы более чем в 5 раз, а рака яичников – в 10-28 раз. Средний возраст развития заболевания при этом снижается до 25-30 лет. Чем старше человек, тем выше у него вероятность рака.

Выявленные семейные случаи заболевания в первую очередь свидетельствуют о наследственной природе рака и требуют генетического анализа. Ген BRCA1 участвует в защите организма от спонтанных повреждений ДНК, поэтому нарушение его работы позволяет накапливаться мутациям и приводит к онкологическим заболеваниям, и в первую очередь – к раку молочной железы и яичников. Известно, что рак, ассоциированный с генетическими маркерами BRCA, характеризуется высокой степенью злокачественности и выраженной лимфоидной инфильтрацией.

Анализ можно проводить в любом возрасте, и при раннем выявлении нарушений по указанному маркеру лечение будет начато своевременно. Для успешного лечения онкологических заболеваний большое значение имеет обнаружение опухоли на ранней стадии, еще до появления симптомов. Поэтому генетическая предрасположенность к раку молочной железы и яичников – очень серьезное показание к регулярному обследованию в целях выявления заболевания на ранней стадии. Также необходимо проводить скрининг на мутации в генах BRCA 1 и 2 у здоровых родственников пациентов с раком молочной железы или яичников для выявления у них генетической предрасположенности к развитию злокачественных новообразований.

N/N – популяционный риск развития рака молочной железы и яичников
N/ins – высокий риск развития рака молочной железы и яичников

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Поскольку данный ген может иметь несколько мутантных вариантов, необходимо оценивать его работу одновременно по нескольким маркерам.

Изолированное исследование мутации 5382insC рекомендуется только при выявлении данного маркера у родственников первой степени родства.

Исследование рекомендуется проводить в комплексе:

Оставьте ваш E-mail и получайте новости, а также эксклюзивные предложения от лаборатории KDLmed

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Бит-Сава Е.М.

Частота наследственного рака молочной железы достигает 5-10 % от всех случаев РМЖ. Его этиология в большинстве случаев опосредована мутациями в генах высокой пенетрантности — BRCA1, BRCA2. Представлены особенности наследственного РМЖ (возраст возникновения заболевания, семейный онкологический анамнез, первично-множественный характер опухолевого процесса). Выполнен сравнительный анализ встречаемости наследственных характеристик у больных РМЖ в зависимости от наличия мутаций BRCA1 5382insC , BLM , CHEK2 .

Hereditary characteristics BRCA1 5382insC/

The hereditary breast cancer (HBC) occurs in 5-10 % of all cases of breast cancer. The mutations in the genes of high penetrance BRCA1, BRCA2 is mainly the reason HBC. In the study presented the features of HBC (age of onset of the disease, cancer family history, primary tumor process multiple character). Depending on the presence of mutations BRCA1 5382insC , BLM , CHEK2 carried out a comparative analysis of the occurrence of hereditary characteristics in breast cancer patients.

наследственные характеристики BRCA1 5382insC ICHEK2I blm-ассоциированного рака молочной железы

Ключевые слова: наследственный рак молочной железы, BRCA1 5382insC, BLM, CHEK2.

HEREDITARY CHARACTERISTICS BRCA1 5382insC/СHEK2/BLM-ASSOCIATED BREAST CANCER

Е.М. Bit-Sava St-Petersburg State Pediatric Medical Academy, St-Petersburg I.P. Pavlov State Medical University 2, Litovskaya Srteet, 194100-St-Petersburg, Russia, e-mail: bit-sava@mail.ru

The hereditary breast cancer (HBC) occurs in 5-10 % of all cases of breast cancer. The mutations in the genes of high penetrance — BRCA1, BRCA2 is mainly the reason HBC. In the study presented the features of HBC (age of onset of the disease, cancer family history, primary tumor process multiple character). Depending on the presence of mutations BRCA1 5382insC, BLM, CHEK2 carried out a comparative analysis of the occurrence of hereditary characteristics in breast cancer patients.

Key words: hereditary breast cancer, BRCA1 5382insC, BLM, CHEK2.

Рак молочной железы (РМЖ) продолжает лидировать в структуре онкологической заболеваемости среди женщин. В основе одного из механизмов патогенеза наследственного рака молочной железы (НРМЖ) лежат мутации в генах-супрессорах, вовлеченных в процессы репарации ДНК. Частота встречаемости РМЖ, опосредованного наличием мутации в супрессорных генах, составляет 5-10 %. К настоящему времени описано множество генетических мутаций разной степени пенетрант-ности, ответственных за развитие НРМЖ, наиболее изученными из которых являются BRCA1, BRCA2, BLM, CHEK2, NBS1 [8, 9]. Дисфункция генов репарации ДНК приводит к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов [1]. К основным характеристикам НРМЖ относятся: молодой возраст ( Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

BRCA1 53821шС 25 (22,7 %) 41 (37,3 %) 19 (17,3 %) 7 (6,4 %) 18 (16,7 %)

Семейный онкологический анамнез у больных рмж с мутациями в генах репарации днК

Семейный онкологический анамнез ^ЕЮ BLM BRCA1 5382тзС

РМЖ у матери 9 (42,9 %) 1 (7,1 %) 26 (23,6 %)

РМЖ у сестры 4 (19 %) — 25 (22,7 %)

РМЖ у кровных родственников 2-й линии 4 (19 %) 4 (28,6 %) 35 (31,8 %)

Другие опухоли у кровных родственников 9 (42,9 %) 4 (28,6 %) 32 (29,1 %)

РЯ у матери — — 7 (6,4 %)

РЯ у сестры — — 4 (3,6 %)

первично-множественные опухоли у больных рмж с мутациями в генах репарации днК

Первично-множественные опухоли ШЕП BLM BRCA1 53821шС

БРМЖ метахронный 1 (4,7 %) 1 (7,1 %) 15 (13,6 %)

БРМЖ синхронный 3 (14,3 %) 1 (7,1 %) 9 (8,2 %)

РМЖ и др. 4 (19 %) 1 (7,1 %) 19 (17,3 %)

он сочетался с двусторонним метахронным раком молочных желез. Частота таких полинеоплазий, как РМЖ и рак легких, РМЖ и рак желудка, также была выше среди больных с мутациями BRCA1 5382^С и ^ЕЮ 1100delC по сравнению с BLM — 19 % и 17,3 % против 7,1 % соответственно (р=0,09).

1. При наследственном раке молочной железы наиболее часто встречается мутация BRCA1 5382^С — в 75,9 % случаев.

2. Наличие мутаций в гене BLM и BRCA1 5382^С обусловливает высокий риск развития РМЖ в возрасте до 45 лет — 57,1 % и 60 % соответственно.

3. У 42,9 % больных с мутацией в гене CHEK2 встречался рак молочной железы у матери.

4. Такие характерные признаки наследственного рака молочной железы, как рак яичников и рак предстательной железы в семейном онкологическом анамнезе, встречались исключительно у больных с мутацией BRCA1 5382^С.

5. Частота синхронного билатерального рака молочной железы выше среди больных с мутацией в гене CHEK2, чем у пациенток с мутацией BRCA1 5382^С и мутацией в гене ВШ, — 14,3 %; 8,2 % и 7,1 % соответственно.

1. Киселев В.И., Муйжнейк Е.Л. Наследственный рак и современные возможности лекарственной коррекции генетических дефектов. М., 2011. С. 1-16.

2. Минимальные клинические рекомендации Медицинского Общества Европейской Онкологии (ESMO). М., 2010. 436 с.

3. Портной С.М., любченко л.Н., Блохин С.Н., Толокнов Б.О., Жорданиа К.И., Грицай А.Н., Анурова О.А., Арзуманян А.л., Кучме-зов Э.Х., Василенко А.И., лактионов К.П. Особенности BRCA-ассоциированного рака молочной железы и методы профилактики наследственных форм рака молочной железы и яичников // Материалы XIV Российского онкологического конгресса. М., 2010. С. 93-99.

4. Сытенкова К.В., Гузиева Ж.М., Казаков М.П., любченко л.Н., Поддубная И.В. Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы // Современная онкология. 2011. № 3. С. 22-26.

5. Atchley D.P., Albarracin C.T., Lopez A., Valero V., Amos C.I., Gonzalez-Angulo A.M., Hortobagyi G.N., Arun B.K. Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26 (26). Р. 4282-4288. doi:

6. LynchH.T., ChapelleA., HampelH., Wagner A., FoddeR., Lynch J.F., OkimotoR., ClarkM.B., Coronel S., Trowonou A., Fu Y.X., Haynatzki G.R., Gong G. American founder mutation for Lynch syndrome. Prevalence estimates and implications // Cancer. 2006. Vol. 106 (2). Р. 448-452.

7. Petrucelli N., DalyM.B., Feldman G.L. Hereditary breast and ovarian cancer due to mutations in BRCA1 and BRCA2 // Genet. Med. 2010. Vol. 12 (5). P. 245-259. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181d38f2f. Review.

8. Turnbull C., Ahmed S., Morrison J., Pernet D., Renwick A., Mara-nian M., Seal S., Ghoussaini M., Hines S., Healey C.S., Hughes D., Warren-Perry M., Tapper W., Eccles D., Evans D.G.; Breast Cancer Susceptibility Collaboration (UK), Hooning M., Schutte M., van den Ouweland A., Houlston R., Ross G., Langford C., Pharoah P.D., Stratton M.R., Dunning A.M., RahmanN., EastonD.F. Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci // Nat. Genet. 2010. Vol. 42 (6). P. 504-507. doi: 10.1038/ng.586.

9. Zhou T., Chou J.W., Simpson DA, Zhou Y., Mullen T.E., MedeirosM., Bushel P.R., Paules R.S., Yang X., Hurban P., Lobenhofer E.K., Kaufmann W.K. Profiles of Global Gene Expression in Ionizing-Radiation-Damaged Human Diploid Fibroblasts Reveal Synchronization behind the G1 Checkpoint in a G0-like State of Quiescence // Environ Health Perspect. 2006. Vol. 114 (4). Р. 553-559.

1. Kiselev B.I., Mujzhnejk E.L. Hereditary cancer and drug-based therapy for genetic disorders. М., 2011. P. 1-16. [in Russian]

2. Minimal clinical recommendations ofthe European Society of Medical Oncology (ESMO). M., 2010. P. 348-352. [in Russian]

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Локализация гена на хромосоме – 17q21.31

Мутация гена BRCA1

Возможные генотипы

Встречаемость в популяции

Встречаемость мутации в популяции составляет 0,25 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

Рак молочной железы
Рак яичников
Рак простаты
Рак поджелудочной железы.

Общая информация об исследовании

BRCA1 имеет множество мутантных аллелей. Мутация, заключающаяся в добавлении (инсерции) одного нуклеотида – цитозина в позиции 5382 обозначается как 5382insC. В результате сдвигается рамка считывания матричной РНК и возникает преждевременный стоп-кодон в позиции 1829. Таким образом, синтезируется укороченный белок BRCA1, что сопровождается нарушением его функциональных свойств и в итоге увеличивает вероятность развития РЯ и РМЖ. Данная мутация и мутация 4153delA являются причиной почти 86 % семейного рака яичников в России. У больных раком яичников мутация 5382insC встречается в 9,7 % случаев.

N/N – популяционный риск развития рака молочной железы и яичников
N/ins – высокий риск развития рака молочной железы и яичников

Генетический маркер входит в исследование:

Информация об исследовании

Название гена: BRCA1 (Рак молочной железы 1 / breastcancer 1, earlyonset)

Исследуемый полиморфизм: BRCA1: 5382InsC

Функция гена:

Этот ген кодирует содержащийся в ядре фосфопротеин, который играет роль в поддержании стабильности генома; он также действует как онкосупрессор. Этот протеин связывается с другими онкосупрессорами и маркерами повреждения ДНК и сигнал преобразуется в форму крупного мультисубъединичного комплекса белков, известного как BRCA1-связанный комплекс защиты генома(BASC). Продукт этого гена связывается с РНК-полимеразой II и через С-терминальную область взаимодействует с комплексом гистондеацетилаз. Этот протеин также принимает участие в транскрипции, репарации ДНК при двухнитевом разрыве и рекомбинации. Мутации в этом гене обуславливают примерно 40% случаев наследственного рака грудии более 80% случаевнаследственного рака груди и яичников.

Характерные проявления полиморфизма:

Наследственные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 приводят к возрастающему в течениежизни риску развития рака груди или рака яичника. Оба этих гена имеют отношение к обеспечению стабильности генома, а точнее в механизме гомологичной рекомбинации для репарации двухцепочечной ДНК.

При мутациях генаBRCA1многократно увеличивается риск развития онкологических заболеваний, в том числе и в более раннем возрасте. Встречаемостьмутаций у больных раком молочной железы с клиническими признаками наследственного рака повышена в 100 раз по сравнению со встречаемостью у здоровых людей. Мутации 5382InsC и 4153DelAв России выявляются в 86% случаев семейного рака яичника.

Показания к назначению исследования:

выявление генетической предрасположенности к раку молочной железы
выявление генетической предрасположенности к раку яичников
онкологические заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников

Специальной подготовки к исследованию не требуется. Необходимо следовать общим правилам подготовки к исследованиям.

ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПОДГОТОВКИ К ИССЛЕДОВАНИЯМ:

1. Кровь рекомендуется сдавать утром, в период с 8 до 11 часов, натощак (между последним приемом пищи и взятием крови должно пройти не менее 8-ми часов, воду можно пить в обычном режиме), накануне исследования легкий ужин с ограничением приема жирной пищи.

2. Накануне исследования (в течение 24 часов) исключить алкоголь, интенсивные физические нагрузки, прием лекарственных препаратов (по согласованию с врачом).

3. За 1-2 часа до сдачи крови воздержаться от курения, не употреблять сок, чай, кофе, можно пить негазированную воду. Исключить физическое напряжение (бег, быстрый подъем по лестнице), эмоциональное возбуждение. За 15 минут до сдачи крови рекомендуется отдохнуть, успокоиться.

4. Не следует сдавать кровь для лабораторного исследования сразу после физиотерапевтических процедур, инструментального обследования, рентгенологического и ультразвукового исследований, массажа и других медицинских процедур.

Если Вы принимаете лекарства, обязательно предупредите об этом лечащего врача.

Рак молочной железы 5382insc

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Бит-Сава Е.М.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Бит-Сава Е.М.

Hereditary characteristics BRCA1 5382insC/

Информация об исследовании