Онкомаркеры при скрининге рака молочной железы

Несмотря на то, что маммография остается самым надежным и достоверным методом скрининга и диагностики рака молочной железы, существуют, как минимум, семь онкомаркеров, применяющихся для диагностики как первичной опухоли, так и рецидивов:

Карциноидный антиген (далее Ca) – Ca27-29, Ca 15-3
Карциоэмбриональный антиген (CEA)
РецепторHER-2 neu
Рецептор эстрогена (ER), рецептор прогестерона (PR)
Мутации BRCA1 и BRCA2
Специфичный полипептидный антиген
Урокиназный активатор плазминогена и его ингибитор

Рецепторы HER-2 neu и рецепторы женских гормонов используются для подбора терапии и определяют прогноз и течение заболевания.

Рак Молочной Железы

Рак груди является первым по распространению и вторым по причине летальности среди всех онкологических заболеваний у женщин.

Инфильтративные карциномы активно ростут и отличаются по анатомическому происхождению:

Протоковые – из эпителия протоков
Дольковые – из долек железистой ткани
Мукозными или слизистые, из клеток, вырабатывающих муцин

Лишь небольшая часть опухолей происходит из коллоида, трубочек, сосочка, они имеют соответствующие названия.

Около 70-80% всех злокачественных новообразований груди – это инфильтративная протоковая карцинома.

Диагностика и скрининг рака молочной железы

Сбор жалоб и выявление факторов риска может сыграть решающую роль в диагностике рака груди. К факторам риска развития инфильтративной протоковой карциномы относят:

раннее начало менструаций;
отсутствие в анамнезе беременности;
наличие беременности после 30 лет;
поздняя менопауза;
наследственность (если от этого заболевания страдали близкие родственницы);
длительный прием гормональных средств (больше 5 лет);
наличие аномальных генов, которые отвечают за развитие данного заболевания (BRCA1 иBRCA2 мутаций)

Пальпация груди позволяет определить 10% опухолей м/ж.

Маммография определяет до 90% всех опухолей молочной железы. Маммография – золотой стандарт скрининга рака молочной железы.

Немного Фактов о Маммографии

Для женщины из общей популяции со средним риском развития рака молочной железы, вероятность заболеть составляет около 0,7%. У менее чем одной женщины из 100 развивается рак груди. Риск ростет с возрастом и составляет 1 из 8 для женщин после 85 лет.

Если исследовать 10 000 женщин 40 лет каждый год в течение 10 лет, будет обнаружено около 200 случаев рака. Около 30 женщин умрет от рака независимо от прохождения маммографии. Около 6 000 женщин будут направлены хотя бы раз за 10 лет на повторную маммографию (Harvard Health Blog ). Среди них около 1000 женщин потребуется биопсия — чрезвычайно стрессовая процедура, в результате которой рака не обнаружат.

Анализируя эти факты, американсикие ученые пришли к выводу, что ежегодный скрининг должны проходить женщины от 45 до 54 лет. Женщины после 55 лет должны перейти на скрининг раз в два года и продолжать его до тех пор, пока ожидаемая продолжительность жизни не сократиться до менее 10 лет. (JAMA 2015)

В большинстве случаев, рак молочной железы на маммограмме выглядит как нарушении архитектуры м/ж или мягкотканное образование с нечеткими краями. Реже проявляется как множественные петрификаты.

Независимо от картины, все изображения, полученные при маммографии, классифицируют по системе BI-RADS:

0: Неполная
1: Нормальная (Риск 0%)
2: Доброкачественная (Риск близок к 0%)
3: Вероятно доброкачественная ( 95%
6: Злокачественная, подтвержденная биопсией

BI-RADS 0, 4, 5 требуют дообследования.

Дальнейшее обследование молочной железы включает:

МРТ, чувствительность метода составляет 88-100%, специфичность — 72%
УЗД молочной железы. Используется как для диагностики, так и для наведения пункционной иглы
Пункция
HER2 neu антиген
Определение уровня экспрессии ER и PR

Карциоэмбриональный Протеин

Карциоэмбриональный протеин, который принадлежит к семейству поверхностных гликопротеинов — это наиболее широко используемый в клинической практике онкомаркер. Его уровень повышается при раке желудка, колоректальном раке, раке легкого и молочной железы.

В норме, в больших количествах он синтезируется эпителием желудочно-кишечного тракта плода.

Выделяймый тканями опухоли, этот гликопротеин, содержащий до 50% углеводов, контролируется семейством СЕА, состоящим из 29 генов. Эта семья делится на субсемейства. Одно из них, СЕА САМ, контролирует молекулы клеточной адгезии, которые могут присоединяться как гемофильно (друг с другом), так и гетерофильно (с другими молекулами). Изменения клеточной адгезии обнаружено как при прогрессии, так и при метастазировании. CEA может играть ключевую роль в этих процессах.

Постоянный прирост уровня CEA может показать, что рак либо не отвечает на терапию, либо свидетельствует о его рецидиве после лечения.

Специфичность CEA — слабая черта этого онкомаркера — он не может применяться для диагностики и скрининга рака.

С другой стороны, СЕА будет полезен в:

Постановке стадии болезни
Контроле рака после операции
Определение терапевтического ответа на химио- и радиотерапию.

При раке молочной железы, высокий уровень СЕА говорит, скорее всего, о метастазировании. Контроль его титров может быть использован после операции. Практически повсеместно заменен более специфичными онкомаркерами:

Карциноидные антигены

Карциноидный антиген синтезируется семейством MUC-1, функция которого неизвестна. Было обнаружено, что гиперсекреция MUC-1 ассоциирована с раком м/ж, что позволяет использовать его продукт, как онкомаркер рака молочной железы.

Концентрации Са15-3 могут быть использованы для раннего выявления злокачественных новообразований:

Поджелудочной железы
Печени
Яичников
Толстой кишки

Некоторые доброкачественные процессы в печени и молочной железе также приводят к повышению Са-15-3.

Некоторые авторы (Darlix and al.) предлагают использовать карциноидный антиген как независимый прогностический фактор для рака молочной железы.

Карцинодный антиген 27-29 уступает по чувствительности и специфичности Са 15-3. Цифры 15-3 и 27-29 означают номер антител, используемых в определении этих пептидов.

Также синтезируется MUC-1 и относится к классу муцинов — больших гликопротеинов, которые можно разделить на семь семейств (от Muc-1 до MUC-7).

Уровень экспрессии Рецепторов Эстрогена и Прогестерона

Рецептор Эстрогена — один из самых успешных онкомаркеров. Относится к семейству стероидных ядерных рецепторов и работает как регулятор транскрипции, посредник для 17-р-эстрадиол-эстрогена.

Наличие прогестеронового и эстрогенового рецепторов в ткани железы, как правило, хороший признак. Это говорит о том, что женщина ответит на гормональную терапию:

(тамоксифен)

Фулвестрант (Фазлодекс)

Эти препараты блокируют женские половые гормоны, которые стимулируют рост злокачественной опухоли. Опухолевые клетки, лишившись гормональных стимулов, перестают расти и пролиферировать.

Естественно, если рецепторов на опухоли нет (такую опухоль называют гормоннезависимой), то и назначать эти препараты нет смысла.

Ложноположительные результаты встречаются чаще, чем ложноотрицательные. Это объясняется двумя факторами:

Ткани опухоли могут содержать одновременно, как ЭР+ так и ЭР- клетки. Такие опухоли будут резистентны пропорционально содержанию рецептор-негативных клеток.
ЭР+ клетки могут содержать дефектный рецептор, который не отвечает на гормональную терапию, но распознается лабораторными методами.

ЭР позитивные опухоли с ПР-негативными клетками в несколько раз хуже отвечают на гормональную терапию.

В процессе лечения тамоксифеном количество Пр и ЭР позитивных клеток падает (они умирают первыми). Часто уровень прогестероновых рецепторов падает очень сильно — опухоль становится резистентной. Прогноз для таких опухолей ухудшается.

В типичных случаях, определение ER и PR – обязательный шаг в лечении опухолей м/ж.

HER2 neu антиген

Рецептор эпидермального фактора роста (с) – важнейший представитель семейства онкогенов. Он локализуется на той же хромосоме, что и ген трансмембранной тирозинкиназы.

HER-2 состоит из двух доменов: внеклеточного лигандсвязывающего домена Е и внутриклеточной тирозинкиназы. Внеклеточный домен подвергается протеолитическому распаду, высвобождая продукты в кровь, которые можно обнаружить лабораторными методами.

Оба домена вовлечены в клеточную пролиферацию и дифференциацию. HER-2-neu ген в норем экспрессируется эпителиальными клетками легких, мочевого пузыря, поджелудочной железы, молочной железы, простаты.

Обнаружение HER2 neu – неблагоприятный признак, говорящий о росте и пролиферации HER-2/neu положительных клеток. Помимо этого, сразу несколько групп ученых отмечает, что HER2 neu является маркером более агрессивного течения рака и определяет тип метастазирования:

Рак м\ж без избытка HER-2\neu метастазирует в кости
Рак м\ж с избытком HER-2\neu чаще метастазирует в висцеральные органы

Этот онкомаркер применяется для определения группы пациентов, которым назначается:

Trastuzumab (Herceptin) — моноклональное антитело
Pertuzumab (Perjeta)
Lapatinib (Tykerb) — ингибитор киназы
Neratinib (Nerlynx)

Эти препараты блокируют этот антиген, вследствие чего опухоли ведут себя не так агрессивно, что повышает выживаемость и процесс успеха других видов лечения.

Урокиназный активатор плазминогена (uPA) и ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1) — высокий уровень этих онкомаркеров обычно коррелирует с неблагоприятным прогнозом для РМЖ.

uPA — протеаза, которая преобразует плазминоген в плазмин. В организме она деактивируется несколькими ингибиторами, включая PAI-1 — основной ингибитор uPA. Для подавления, PAI-1 должен присоединиться к uPA.

uPA является предиктором метастазирования опухоли, играет роль в ангиогенезе и подавляет апоптоз.

К сожалению, диагностика этих тяжёлых заболеваний часто не своевременная. Из числа выявленных онкологических больных пациенты с 1 и 2 стадией заболевания, когда лечение наиболее эффективно, составляют всего лишь около пятидесяти процентов от общего числа, 3 стадия заболевания — это примерно 18% и 24% — четвертая стадия болезни. При этом нужно понимать, что 4 стадия рака — зачастую неуправляемая патология и этим людям можно продлить жизнь путем лекарственного лечения, достаточно агрессивного и дорогостоящего. Некоторые онкологические болезни в такой поздней стадии вылечиваются, но далеко не все.

незнание, что, как и когда необходимо обследовать;
скрытое течение болезни до появления симптомов, когда человек приходит с уже образовавшимися метастазами в легких, костях, печени и других органах.

Скрининг — это выявление и лечение болезни до появления симптомов. Раннее выявление и лечение рака среди людей, у которых еще нет симптомов заболевания, позволяет снизить смертность от рака.

К мероприятиям, позволяющим рано выявлять опухоли относятся: маммография, РАР-мазки (для раннего выявления рака шейки матки), тест на скрытую кровь в кале, профилактические осмотры, эндоскопические методы исследования, определение онкомаркеров, выявление групп риска.

Опухолевые маркеры (Онкомаркеры) — важная составляющая диагностического комплекса. Злокачественный рост сопровождается продукцией анормальных типов или уровней биологических веществ. Они представляют собой макромолекулы, в основном белки с углеводным или липидным компонентом. От соединений, продуцируемых нормальными клетками, они отличаются или качественно (опухолеспецифичные) или количественно (ассоциированные с опухолью, но присутствующие также и в нормальных клетках).

Специфичность отдельно определяемого опухолевого маркера довольно низкая, она повышается прежде всего при комбинировании нескольких маркеров.

Надежность исследований опухолевых маркеров зависит от их чувствительности и специфичности, т.е. от возможности получения ложноположительных или ложноотрицательных результатов.

Главным является маркер с высокой чувствительностью и специфичностью к определенному виду опухоли. Установление второстепенного маркера проводится, как правило, параллельно с определением главного маркера.

Дополнительный маркер обладает, как правило, более низкой чувствительностью, чем второстепенный, но бывает специфичным для конкретного органа (то есть имеет высокую органоспецифичность). Кроме того, возрастание его уровня связано с рецидивом опухоли.

Значение отдельных опухолевых маркеров нельзя переоценивать, так как они являются лишь дополнительным диагностическим методом с относительной применимостью и точностью для каждого диагноза.

100% клинической специфичности: определяется только при злокачественных заболеваниях, отсутствует у здоровых людей и при доброкачественных процессах.
100% клинической чувствительности: определяется уже на самых ранних стадиях злокачественного процесса.
Концентрация коррелирует с размером опухоли, стадией заболевания, прогнозом.
Отражает гетерогенность опухоли.
Короткий период полужизни такой, чтоб маркер быстро отражал эффективность лечения.
Предоставляет адекватное время опережения для ранней диагностики и раннего лечения.

Известно огромное количество различных классов веществ, которые могут рассматриваться как онкомаркеры при различных локализациях рака. К ним относятся ассоциированные с опухолью антигены или антитела к ним, гормоны, ферменты, продукты обмена — креатин, гидроксипролин, полиамины, белки плазмы — ферритин, церулоплазмин,|32-микроглобулин, цитокины, молекулы адгезии, металлопротеиназы, маркеры клеточного цикла, апоптоза, деградации внеклеточного матрикса и т.д.

В наше время не известно ни одного опухолевого маркера, соответствующего идеальным параметрам. В клинической практике используют около двух десятков онкомаркеров, обладающих достаточной диагностической значимостью и рекомендованных к использованию группами экспертов различных стран.

Сейчас известно более 200 соединений и их количество постоянно растет.

Наиболее часто их группируют по химической структуре или по биологической функции, которую они выполняют в организме.

Онкофетальные антигены:

раково-эмбриональный антиген (РЭА),
альфа-1-фетопротеин (АФП),
хорионический гонадотропин человека (ХГЧ),
специфический бета-1-протеин беременности,
СА 125,
СА 15-3,
СА 19-9,
СА 50,
СА72-4.

Ферменты:

кислая фосфатаза простаты,
лактатдегидрогеназа,
нейронспецифическая енолаза,
тимидинкиназа,
тканевый полипептидный антиген.

Гормоны:

адренокортикотропный гормон,
антидиуретический гормон,
плацентарный лактоген,
кальцитонин,
паратгормон,
пролактин.

Рецепторы:

Другие соединения:

ферритин,
бета-2-микроглобулин,
иммуноглобулины.

Большинство опухолевых маркеров относится к онкофетальным антигенам. Речь идет о веществах, которые обнаруживаются в относительно высоких концентрациях в тканях эмбриона, где они появляются на поверхности дифференцирующихся клеток (дифференцировочные антигены) и играют важную роль в развитии плода.

У взрослых людей их уровень значительно ниже, а биологическая функция неизвестна. При большинстве опухолевых заболеваний их концентрация заметно повышается. Характерно, что наиболее часто онкофетальные маркеры появляются при дифференцированных опухолях, а их уровень коррелирует с размером опухоли. Поэтому определение этих маркеров играет важную роль для диагностики, прогнозирования заболевания и контроля за ходом лечения.

Обладающие ферментной активностью опухолевые маркеры — вторая по распространенности группа маркеров, которую можно разделить на две подгруппы.

Первую образуют ферменты, характерные для развивающихся эмбриональных тканей: полипептидный антиген, тими-динкиназа, нейронспецифическая енолаза.

Вторая подгруппа — это ферменты с установленной биологической функцией во взрослом организме, например, лактатдегидрогеназа, кислая фосфатаза простаты.

Уровень маркеров первой подгруппы, как правило, повышается при состояниях, характеризующихся выраженной клеточно-пролиферативной активностью и низкой дифференциацией клеток, что позволяет использовать их для определения прогноза и стадии заболевания.

Вторая группа является высокоспецифичной для дифференцированных опухолей, а потому ее применяют для определения локализации первичной опухоли, а также для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных заболеваний.

Следующим видом онкомаркеров являются гормоны, которые продуцируются специализированными эндокринными клетками (например, кальцитонин секретируется медуллярной карциномой щитовидной железы, а тиреоглобулин — фолликулярной ее формой). Эти маркеры наиболее часто применяют для контроля за ходом медикаментозного лечения в послеоперационном периоде.

С ростом гормональноактивных опухолей увеличивается и количество их рецепторов, речь идет о тканевых маркерах, измерение которых проводят в биопсийном материале.

Эти маркеры используют для определения прогноза, а также для выбора наиболее подходящей терапии (например, при опухолях молочной железы).

Последняя группа относится к соединениям, продуцируемым нормальными тканями организма. Однако их концентрация резко возрастает как неспецифическая реакция организма на развитие опухоли (ферритин, микроглобулин, иммуноглобулины).

опухолевые маркеры не являются органоспецифическими, можно лишь говорить о специфике в отношении определенного типа тканей (Так, повышенный уровень СА 19-9 может свидетельствовать о карциноме поджелудочной железы, однако и о карциноме репродуктивных органов).
заболевания печени и почек могут изменять результаты анализа;
решающим является не абсолютный показатель уровня маркера, а динамика изменения его концентрации.
отрицательный результат анализа не означает, что заболевание отсутствует;
необходимо определять одним и тем же методом в одной лаборатории.

Анализы крови при раке толстой кишки, онкомаркеры рака толстой кишки(РТК)

CA 19-9, Gastrointestinal Cancer Antigen, GICA, Carcinoembryonic antigen, CEA, CD66e, CEACAM5.

Какой биоматериал использовать?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 8 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
Не курить в течение 24 часов до исследования.

Рак толстой кишки — самое частое злокачественное заболевание желудочно-кишечного тракта. Диагностика рака толстой кишки носит комплексный характер, при этом лабораторные методы исследования играют одну из центральных ролей. Исследование онкомаркеров позволяет получить ценную диагностическую и прогностическую информацию. Наиболее хорошо изучены онкомаркеры СА 19-9 и раковый эмбриональный антиген.

Раковый эмбриональный антиген (РЭА) — это крупный гликопротеин, по структуре напоминающий иммуноглобулины. Он синтезируется клетками толстой кишки и, вероятно, обеспечивает межклеточные взаимодействия. Показано, что РЭА играет определенную роль в стимуляции опухолевого роста, инвазии и метастазировании.

Повышение уровня РЭА характерно для рака толстой кишки. При этом высокий уровень РЭА чаще наблюдается на поздних стадиях заболевания и/или при наличии крупной опухоли. На ранних стадиях заболевания уровень РЭА, как правило, в норме. Следует также отметить, что примерно в 15 % случаев крупных РТК уровень РЭА также остается в норме. Не существует какой-либо взаимосвязи между уровнем РЭА и гистологическим типом опухоли. Повышение РЭА может наблюдаться и при некоторых неонкологических заболеваниях желудочно-кишечного тракта (гепатиты, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, панкреатит), онкологических заболеваниях других органов (рак молочной железы, яичника, почки) и неонкологических заболеваниях других органов (хроническая обструктивная болезнь легких, эндометриозе).

Онкомаркер CА 19-9 (карбогидратный антиген) по структуре также относится к гликопротеинам. Подобно РЭА, СА 19-9 обнаруживается в повышенной концентрации в крови пациентов с раком толстой кишки и некоторыми другими заболеваниями.

Что означают результаты?

Причины повышения РЭА:

Рак толстой кишки;
рак молочной железы;
рак легкого;
рак поджелудочной железы;
рак желудка;
гепатоцеллюлярная карцинома;
медуллярный рак щитовидной железы;
воспалительные заболевания кишечника;
хроническая обструктивная болезнь легких;
цирроз печени;
холестаз;
хронический гепатит;
обструктивная желтуха;
холангит;
абсцесс печени.
Хороший ответ на проводимое лечение.

СА 19-9:

Рак поджелудочной железы;
рак толстой кишки;
рак яичка;
острый панкреатит;
холангит;
цирроз печени;
эхинококкоз;
гидронефроз;
гипотиреоз.
Хороший ответ на проводимое лечение.

Что может влиять на результат?

Наличие сопутствующих заболеваний;
Рецидив заболевания и появление метастазов;
Начало химиотерапии.

Анализ не предназначен для скрининга рака толстой кишки.

Нормальные значения онкомаркеров не позволяют полностью исключить рак толстой кишки.

Результаты исследования оценивают с учетом дополнительных анамнестических, инструментальных и лабораторных данных.

Также рекомендуется Tumor Marker 2 (TM 2) — пируваткиназа CA 242.

Гистологическое исследование биоптатов органов и тканей (за исключением печени, почек, предстательной железы, лимфатических узлов).

Иммуногистохимическое исследование клинического материала (с использованием 1 антитела), Кал на скрытую кровь, Колоноскопия.

Кто назначает исследование?

Онколог, врач общей практики, терапевт.

Лекция врача-нутрициолога Аркадия Бибикова

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.