Неоднородная природа муцинозного рака молочной железы (MBC), с его чистым (PMBC) и смешанным подтипом (MMBC), требует точной оценки прогноза.
Мы проанализировали 197 последовательных пациентов MBC, включая 117 PMBC и 80 MMBC, которые проходили лечение с 1983 по 2014 год. Клиникопатологические особенности, выбор лечения, безрецидивная выживаемость (DFS) и общая выживаемость (ОС) были сопоставлены с PMBC, MMBC и MMBC подгруппы. Были определены прогностические факторы PMBC и MMBC.
По сравнению с PMBC у MMBC было больше метастазов в лимфатические узлы (p = 0,043), положительность Her2 (p = 0,036), высокий индекс Ki-67 (определяемый как> 20%, p = 0,026) и целевая терапия против Her2 (p = 0,016 ). Пятилетняя DFS PMBC и MMBC составила 90,4% и 86,2%, тогда как 5-летняя ОС составляла 99,0% и 98,7%. Не было обнаружено существенной разницы в DFS или ОС среди всех подтипов MBC. Высокий Ki-67 (p = 0,020) появился как фактор DFS в PMBC, а целевая терапия против Her2 (p = 0,047) в качестве предсказателей DFS в MMBC.
MMBC проявлял аналогичную 5-летнюю выживаемость до PMBC у китайской женщины, предполагая, что внутриопухолевая гетерогенность может не мешать краткосрочному прогнозу MBC.
Синоним коллоидной, студенистой слизистой или слизистой карциномы, муцинозный рак молочной железы (MBC) составляет 1-7% всех случаев рака молочной железы 4. Всемирная организация здравоохранения выделяет два подтипа: 1) чистый муцинозный рак молочной железы (ПМБК), если не муцинозный компонент составляет менее 10% и 2) смешанный муцинозный рак молочной железы (ММБК), если имеется 10-49% не муциновых ко- существующая болезнь в опухоли [6, 7]. Общепризнанно, что PMBC имеет благоприятный прогноз у кавказских и китайских женщин по сравнению с инвазивными протоковыми карциномами (IDC) [1, 2]. Тем не менее, большинство исследований, в которых предполагалось, что MMBC имеет худший прогноз, чем PMBC, были выполнены 2-3 десятилетия назад, когда современная адъювантная химиотерапия, лучевая терапия, эндокринная и анти-Her2-таргетная терапия были в основном недоступны [3, 4, 8-10]. В немногих исследованиях исследовалась биология опухоли, выбор лечения и результаты выживания MMBC у китайского населения, особенно в отношении гетерогенности внутри и между опухолями, представленной различными сосуществующими компонентами рака. Прогностические предсказатели для PMBC и MMBC также оставались неясными. Недавнее исследование показало, что как муциновые, так и сосуществующие компоненты в MMBC были удивительно похожи на молекулярном уровне до PMBC, что указывает на то, что MMBC лучше всего классифицировать как варианты муцинозных раковых образований, а не IDC [11]. И наоборот, PMBC, по-видимому, обладает фенотипической пластичностью, которая может быть превращена эстрогеном в MMBC с компонентом инвазивной дольковой карциномы (ILC) [12]. Таким образом, мы планируем сравнить прогноз PMBC и MMBC у китайского населения, когда были доступны все меры современной комплексной терапии.
Было идентифицировано 244 пациента, как описано в МЕТОДЕ. После исключения 28 пациентов с менее 50% очаговым муцинозным поражением и 19 пациентов, потерявших контроль, в анализ было включено 197 пациентов, в том числе 1,9% из современных 10 192 рака молочной железы, получавших лечение в больнице PUMC. В течение последних десяти лет (2005-2014 гг.) Было обработано 171 пациент (86,8%), а за последние пять лет (2010-2014 гг.) — 130 пациентов (66,0%). 112 пациентов (56,9%) были предклимактерическими и 85 (43,1%) после менопаузы. Были 117 пациентов с ПМБК и 80 ММББ, в том числе 24 пациента с карциномой протоков in situ (DCIS) и IDC (с другими видами карциномы или без них), 45 только с IDC, 9 с инвазивной микропапиллярной карциномой (IMPC) и 2 с ILC. При медианном контрольном времени в 41 месяц (3-385 месяцев) у 11 PMBC и 7 пациентов MMBC развились рецидивы или метастазы, и 1 PMBC и 1 MMBC скончались (рис. 1).
Клинико-патологические характеристики и результаты выживаемости (DFS и OS) были сначала сравнены между PMBC и MMBC, а затем между PMBC, MBC + DCIS + IDC, MBC + IDC и MBC + IMPC. Два пациента с MBC + ILC были исключены из второго сравнения из-за ограниченного числа случаев. Сокращения: MBC, муцинозный рак молочной железы; PMBC, чистый муцинозный рак молочной железы; MMBC, смешанный муцинозный рак молочной железы; DCIS, протоковая карцинома in situ; IDC, инвазивная протоковая карцинома; ILC, инвазивная дольковая карцинома; IMPC, инвазивная микропапиллярная карцинома; DFS, безрецидивная выживаемость; ОС, общая выживаемость.
По сравнению с PMBC у MMBC было значительно больше метастазов в лимфатические узлы (p = 0,043), положительность Her2 (p = 0,036), высокий индекс Ki-67 (определяемый как> 20%, p = 0,026) и целевая терапия против Her2 (p = 0,016). Существенных различий в возрасте при постановке диагноза, распределении возрастной группы, размерах опухоли, стадии TNM, ER, PR, статусе гормонального рецептора, иммунофенотипе, р53, типе операции, химиотерапии, лучевой терапии и эндокринной терапии не было (таблица 1). Когда сравнение проводилось среди PMBC, MBC + DCIS + IDC, MBC + IDC и MBC + IMPC, были выявлены значительные различия в метастазировании лимфатических узлов (p = 0,023), положительности Her2 (p = 0,014), высоком индексе Ki-67 ( p = 0,008), химиотерапия (p = 0,011) и целевая терапия против Her2 (p = 0,002) (таблица 2).
Сокращения: PMBC, чистый муцинозный рак молочной железы; MBC, муцинозный рак молочной железы; SD, стандартное отклонение; TNM, опухоль, узел, система метастазов; ER, рецептор эстрогена; PR, рецептор прогестерона; TNBC, тройной отрицательный рак молочной железы.
Жирный шрифт указывает на статистическую значимость.
Стадия TNM соответствует 7-й системе постановки рака AJCC.
Сокращения: PMBC, чистый муцинозный рак молочной железы; MBC, муцинозный рак молочной железы; DCIS, протоковая карцинома in situ; IDC, инвазивная протоковая карцинома; IMPC, инвазивная микропапиллярная карцинома; SD, стандартное отклонение; TNM, опухоль, узел, система метастазов; ER, рецептор эстрогена; PR, рецептор прогестерона.
Жирный шрифт указывает на статистическую значимость.
Стадия TNM соответствует 7-й системе постановки рака AJCC.
DFS A. и OS B. по сравнению с пациентами PMBC и MMBC. Сравнение DFS C. и OS D. пациентов с PMBC, MBC + DCIS + IDC, MBC + IDC и MBC + IMPC. DFS пациентов с ПМБК по сравнению между подгруппами высокого уровня Ki-67 (определяемыми как ≥ 20%) по сравнению с низким уровнем Ki-67 (определяемым как 20%, p = 0,020) был идентифицирован как значительный прогностический фактор DFS для PMBC, тогда как целевая терапия против Her2 (p = 0,047) оказалась предсказателем DFS для MMBC (таблицы 5, 6). DFS, стратифицированные Ki-67 в PMBC и антицеллюлитная терапия в MMBC, продемонстрировали значительные различия (рисунок 2). ER, PR, статус рецептора гормонов, иммунофенотип и эндокринная терапия могут быть потенциальными предсказателями DFS в соответствии с однофакторным анализом. Однако эти факторы не были значительными в многомерном анализе. Ни один из упомянутых выше клинико-патологических и лечебных факторов не может служить предсказателями ОС для подтипов MBC из-за ограниченных событий ОС.
Сокращения: PMBC, чистый муцинозный рак молочной железы; MMBC, смешанный муцинозный рак молочной железы; DFS, безрецидивная выживаемость; ОС, общая выживаемость.
Сокращения: MBC, муцинозный рак молочной железы; PMBC, чистый муцинозный рак молочной железы; MMBC, смешанный муцинозный рак молочной железы; DCIS, протоковая карцинома in situ; IDC, инвазивная протоковая карцинома; IMPC, инвазивная микропапиллярная карцинома; DFS, безрецидивная выживаемость; ОС, общая выживаемость.
Сокращения: PMBC, чистый муцинозный рак молочной железы; ER, рецептор эстрогена; PR, рецептор прогестерона.
Однофакторный анализ Каплана-Мейера, включающий все факторы.
Скорректирована по модели пропорциональной регрессии Кокса, включая все факторы с методом ввода.
Жирный шрифт указывает на статистическую значимость.
Стадия TNM соответствует 7-й системе постановки рака AJCC.
Сокращения: MMBC, смешанный муцинозный рак молочной железы; ER, рецептор эстрогена; PR, рецептор прогестерона.
Однофакторный анализ Каплана-Мейера, включающий все факторы.
Скорректирована по модели пропорциональной регрессии Кокса, включая все факторы с методом ввода.
Жирный шрифт указывает на статистическую значимость.
Стадия TNM соответствует 7-й системе постановки рака AJCC.
MBC является одним из наиболее часто встречающихся видов рака молочной железы [1, 2, 4, 8]. Опыт диагностики и лечения MBC обычно получали из ретроспективных исследований вместо проспективных рандомизированных исследований. Широко распространено мнение, что MMBC имеет более низкий прогноз, чем PMBC [3, 4, 8-10]. Однако эти ретроспективные исследования были в основном основаны на данных кавказских и в основном проводились в период с 1960-х по 1980-е годы, когда антицеллюлитная терапия, большая часть эндокринной терапии, химиотерапии и лучевой терапии была недоступна. Таким образом, более слабый результат MMBC может быть вызван недостаточным лечением. Кроме того, MMBC не является одним заболеванием. Являются ли подгруппы MMBC разными результатами выживания, остается неясным. В недавнем исследовании сообщалось о различиях в эпидемиологии рака молочной железы, клинических характеристиках и прогнозе между женщинами из Китая и Кавказа [13, 14]. Тем не менее, в немногих исследованиях оценивали результат выживания среди подтипов MBC у китайских женщин, у которых, как правило, развивается рак молочной железы и MBC в гораздо более молодом возрасте, чем у кавказских аналогов [1, 2, 5, 15, 16].
Хотя у PMBC обычно была нормальная диплоидная стволовая ДНК, тогда как MMBC содержала содержание анеуплоидной ДНК, недавнее исследование показало, что подтипы MBC на основе профилирования экспрессии генов могут быть более сложными, чем ожидалось [17, 18]. Неконтролируемый анализ кластеров показал, что MMBC демонстрирует аналогичные закономерности генетических аберраций и предпочтительно кластеризуется вместе с PMBC, а не с IDC [11]. Исследование с использованием линии клеток MBC и модели ксенотрансплантата также показало, что PMBC проявляет фенотипическую пластичность и может быть превращен эстрогеном в MMBC с помощью ILC [12]. Это генотипическое и фенотипическое сходство между PMBC и MMBC дает объяснение их аналогичного прогноза. Секреторные муцины (MUC2 и MUC6) и слизь могут также выступать в качестве барьера для ракового расширения и снижать агрессивность опухолевой биологии [8, 19].
В нашем исследовании разница в метастазировании лимфатических узлов (LN) между подтипами PMBC, MMBC и MMBC может быть обусловлена различий в биологии опухоли. Тем не менее, MBC были диагностированы на аналогичной стадии T и, следовательно, не имеют существенных различий в стадии pTNM. Наш результат по выживанию MBC совпал с исследованием от Park S et al. сообщая о подобной 10-летней DFS и ОС между PMBC и MMBC [20]. Bae SY et al. сообщили о подобной DFS и разных ОС (p = 0,043), однако их исследование не рассматривало стадию pTNM, Ki-67, анти-Her2-целевую терапию [21]. Кроме того, возраст диагноза пациентов с MBC был намного моложе, чем современный IDC у корейских женщин, который отличался от кавказских и китайских [1, 2, 5, 20, 21]. Zhang M et al. сообщили о лучшей выживаемости PMBC, чем MMBC у китайского населения [5]. Однако большинство пациентов с MMBC, включенных в это исследование, были диагностированы на гораздо более поздней стадии, чем PMBC, тогда как 70,5% пациентов PMBC получали химиотерапию. Не было данных о статусе Her2, так что аналогичный процент антицеллюлитной терапии между MBC и не-MBC или между PMBC и MMBC будет трудно интерпретировать.
По сравнению с IDC, IMPC обычно имеет больший размер, более метастатические лимфатические узлы, повышенную лимфоваскулярную инвазию (LVI) и более агрессивное поведение [22]. Более низкая выживаемость также наблюдалась при карциноме молочной железы, содержащей компонент IMPC [22]. Примечательно, что особый подтип PMBC с микропапиллярной эпителиальной картиной роста был идентифицирован как инвазивная микропапиллярная муцинозная карцинома (IMPMC) [23] или муциновидные карциномы с микрокапиллярным рисунком (MUMPC) [24]. Этот гетерогенный PMBC имел больше метастазов LN, более высокую экспрессию Her2, LVI и более низкий прогноз, чем чистый PMBC [23, 24]. Между тем, он показал снижение метастазов LN, более низкий ядерный класс, более высокую экспрессию ER и PR, меньшую экспрессию Her2 и лучший прогноз по сравнению с IMPC. Несмотря на противоречивость, было предложено, чтобы PMBC, MUMPC / IMPMC и IMPC могли представлять клинические объекты в рамках спектра гетерогенных заболеваний с различным процентом секреции муцина и микропапиллярными компонентами 23. MBC + IMPC в нашем исследовании отличался от MUMPC / IMPMC и не обнаруживал более высокий метастаз LN, более высокую экспрессию Her2 или Ki-67 или более низкий результат выживания.
У нашего исследования было несколько ограничений. Во-первых, это было одноцентровое исследование с ограниченным числом случаев, и два пациента с MBC + ILC были исключены из сравнения. Во-вторых, хотя в этом ретроспективном исследовании были рассмотрены пациенты с MBC, распределенные в течение 32 лет, большинство (86,8%) пациентов лечились в последнее десятилетие (2005-2014 годы), поэтому было бы более разумно проанализировать краткосрочные краткосрочные исследования, долгосрочная выживаемость. Между долгосрочным 10-летним прогнозом между PMBC и MMBC может быть значительная разница, потому что MBC является в основном осенним подтипом и проявлял поздние рецидивы через 10 лет [24, 26]. В-третьих, метастазы LN не были идентифицированы как предсказатель DFS в нашем исследовании, хотя в других исследованиях он был идентифицирован в качестве кандидата прогностического фактора для PMBC [1, 2, 8, 21, 26, 27]. В-четвертых, экспрессия Ki-67 была зарегистрирована только в 79,5% от PMBC и 87,5% MMBC, а статус p53 в более чем половине случаев был неизвестен.
В заключение, наше исследование показало, что MMBC имела аналогичную краткосрочную выживаемость, как PMBC у китайских пациентов, что указывает на то, что внутрироматозная гетерогенность может не мешать прогнозу МВС у китайской женщины. Индекс пролиферации Ki-67 был идентифицирован как прогностический фактор DFS для PMBC, тогда как целевая терапия против Her2 была потенциальным предсказателем DFS для MMBC. Необходимы дальнейшие исследования с увеличением числа случаев, продолжительное наблюдение и улучшение биомаркеров, чтобы получить более глубокое понимание биологии и прогноза MBC в отношении внутри- и межопухолевой гетерогенности.
Это исследование было одобрено Комитетом по этике Медицинской больницы Пекинского союза, Китайской медицинской академии.