Мутация в гене CHEK2 (1100delC) встречается у пациентов, имеющих высокий риск развития эстроген-позитивного рака молочной железы, особенно в раннем возрасте. В России данная мутация встречается в 2,7 % случаев у женщин, страдающих этим типом рака. Кроме того, наличие этой мутации повышает риск развития других типов рака: рака желудка, рака почки, саркомы и рака предстательной железы.
CHEK2 (CDS1; CHK2; LFS2; RAD53; hCds1; HuCds1; PP1425).
OMIM
+ 604373.
Локализация гена на хромосоме
Синонимы английские
Analysis of CHEK2*1100delC heterozygosity, Analysis of CHECKPOINT KINASE 2 *1100delC.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Аллель-специфичная полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Специальной подготовки не требуется.
Общая информация об исследовании
Ген CHEK2 расположен на длинном плече 22-й хромосомы. Он кодирует белок, который обладает выраженным контролирующим действием на клеточный цикл. Активация данного гена и соответствующего ему белка происходит в случае повреждения ДНК. Это повреждение может быть как вследствие внешних факторов (лекарственная терапия, влияние мутагенов и т.д.), так и вследствие нарушения целостности ДНК после деления клетки. При активации данный ген останавливает клеточный цикл и запускает процессы восстановления целостности поврежденной ДНК. Таким образом, этот белок выступает в роли опухолевого супрессора, или белка, предотвращающего развитие опухоли.
Показано, что мутации в гене CHEK2 увеличивают наследственную предрасположенность к развитию рака. Это связано с тем, что мутации инактивируют способность белка CHEK2 к выполнению своих функций. Таким образом, любые повреждения ДНК передаются после деления дочерним клеткам. Выявлена четкая связь наличия различных типов мутаций с развитием рака различной локализации (рак молочной железы, рак предстательной железы, почек, толстой кишки, щитовидной железы), а также некоторых типов лимфом.
Мутация CHEK2*1100delC является следствием утраты (делеции) цитозина в 1100-м положении гена CHEK2. Хотя эта мутация встречается редко, она значительно повышает риск развития рака молочной железы (РМЖ). Этот риск коррелирует с семейным анамнезом и увеличивается, когда носители имеют родственников с этим диагнозом. У носителей мутации без пораженного родственника риск развития РМЖ составляет приблизительно 20 % и увеличивается до 44 %, когда затрагиваются как родственники первой, так и второй линии.
Мутация CHEK2*1100delC приводит к повышенному риску развития рака молочной железы как у женщин, так и у мужчин, однако степень риска не изменяется, если эти люди являются носителями мутаций генов BRCA1 или BRCA2.
Мутации в гене CHEK2 не только коррелируют с риском развития рака молочной железы, но и участвуют в ответе на терапию. Мутации генов CHEK2 или TP53 были связаны с резистентностью к химиотерапии препаратами на основе антрациклина у пациентов с раком молочной железы.
Для чего используется исследование?
- Для диагностики риска развития рака молочной железы, рака желудка, рака почки, саркомы и рака предстательной железы;
- для подбора рациональной схемы терапии;
- для прогноза течения и исхода заболевания.
Когда назначается исследование?
- На этапе генодиагностики при заболеваниях, в развитии которых может участвовать мутировавший ген CHEK2;
- перед началом химиотерапии и при дальнейшем мониторинге терапии;
- при рецидиве заболевания, ассоциированного с мутацией CHEK2.
Что означают результаты?
Мутации (делеции) не выявлено – риск развития рака молочной железы и рака яичников находится в пределах общепопуляционных значений.
Выявление мутации (делеции) в гене CHEK2 – риск развития рака молочной железы и рака яичников значительно превышает общепопуляционные значения.
Частота наследственной предрасположенности к раку молочной железы составляет около 25 % всех случаев рака. Приблизительно 5-10 % случаев рака молочной железы и яичников вызвано мутациями генов BRCA1, BRCA2, CHEK2. Мутации в CHEK2 и ATM характерны для промежуточного риска возникновения рака молочной железы.
- Отсутствие мутаций по исследуемым генетическим маркерам не исключает рака молочной железы и рака яичников и не отменяет общеклинического обследования (самообследование, ежегодная маммография, осмотр маммолога, гинеколога), особенно в возрасте старше 35 лет.
- Ответственность за принятие клинических решений несет лечащий врач.
Кто назначает исследование?
Онколог, акушер-гинеколог, генетик.
- Solo ABC: Анализ данных о генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM
- Риск раннего развития рака молочной железы и яичников
- Анализ на мутацию I157Tгена CHEK2
- Анализ на мутацию Q20Xгена CHEK2
- Анализ на мутацию E85Xгена CHEK2
- Анализ на мутацию генов BRCA1 или BRCA2
Онкогенетика. мутации в генах brca1, brca 2 и chek2, ассоцированные с раком молочной железы и яичников
Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой важную социально-медицинскую проблему в связи с высокой заболеваемостью и смертностью среди женского населения. В мире ежегодно регистрируется более 1 миллиона случаев РМЖ, а в Российской Федерации — свыше 50 тысяч. Генетическая предрасположенность является одним из факторов риска развития РМЖ и рака яичников (РЯ). Считается, что 5-10% случаев РМЖ и 10-17% случаев рака яичников (РЯ) являются наследственными.
В настоящее время достоверно доказано, что одну из ключевых ролей в развитии наследственных форм РМЖ и РЯ играют мутации в генах BRCA1 и BRCA2 . По данным многочисленных исследований ими обусловлены 20-50% наследственных форм РМЖ, 90-95% случаев наследственных РЯ у женщин, а также 4-40% рака грудных желез у мужчин . Функция белков, кодируемых генами BRCA1 и BRCA2, заключается в регуляции репарации ДНК и поддержании целостности генома. Мутации в генах BRCA приводят к дестабилизации генома, что проявляется развитием опухолей различной локализации. В первую очередь возрастает риск рака молочной железы и яичника. Вероятность РМЖ и РЯ достигает 70-90% к определенному возрасту . Также повышается риск рака желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи, эндометрия, желчевыводящих путей, а также возникновения меланомы.
Показаниями к молекулярно-генетическому тестированию служат : онкологически отягощенный семейный анамнез (два и более кровных родственника с РМЖ и/или РЯ: РМЖ в возрасте до 50 лет, РЯ в любом возрасте, двусторонний РМЖ, первично-множественные злокачественные образования, РМЖ у мужчин) и личный анамнез (РМЖ в возрасте до 45 лет; двусторонний РМЖ; первично-множественные злокачественные образования, в том числе сочетание РМЖ и РЯ; морфологические особенности опухоли: трижды негативный и медулярный РМЖ; РЯ, рак фаллопиевых труб, метастатическое поражение брюшины в любом возрасте, РМЖ у мужчин).
Онкологически отягощенный семейный анамнез является самым важным показанием к генетическому тестированию. Однако в связи с малым размером семей и отсутствием достоверной информации в отношении родственников пациента использование только этого критерия недостаточно. В масштабном российском исследовании неотобранной выборки больных РМЖ (свыше 1000 человек) при медико-генетическом консультировании пациенток с выявленными мутациями в генах BRCA1, BRCA2 установлено, что у 23% пробандов* в семье не было отмечено случаев злокачественных новообразований. Поэтому скрининг на мутации генов BRCA1 и BRCA2 может проводиться по желанию пациента и при отсутствии прямых показаний.
Молекулярно-генетическое исследование проводится один раз в жизни, т.к. генотип не меняется. Определение генетической предрасположенности к развитию РМЖ и РЯ основано на выявлении наиболее часто встречающихся в российской популяции мутаций генов BRCA1 (мутации 185delAG, 4153delA, 5382insC, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 300T>G (Cys61Gly), 2080delA) и BRCA2 (мутация 6174delT)).
• Отсутствие мутаций в генах BRCA1, BRCA2 не позволяет полностью исключить риск онкопатологии, но существенно снижает вероятность наследственного рака.
• При обнаружении мутаций необходимо обращение к врачу-генетику, онкологу-маммологу, или в специализированные онкологические центры, где будет определен индивидуальный план дальнейшего обследования и профилактического лечения, форма которого будет зависеть от возраста пациентки и клинической ситуации.
Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным раковым заболеванием среди женщин во всем мире – на него приходится 16% всех случаев заболевания раком среди женщин (ВОЗ).
Наиболее часто встречающимися злокачественными новообразованиями в 2011 году в республике были рак молочной железы (11,6 %), 3 515 человек. Первое место по распространенности рака в женской популяции принадлежит новообразованиям молочной железы (21,4 %), далее следуют опухоли кожи (11,6 %), шейки матки (8,8 %), яичников (5,7 %).
РМЖ является многофакторным заболеванием, развитие которого связано как с влиянием факторов окружающей среды, так и с индивидуальными особенностями генома.
The Human Gene Mutation Database непрерывно пополняется новыми вариантами мутаций, и в настоящее время в ней представлены данные о более 1 400 мутаций гена BRCA1 и около 1 100 мутаций гена BRCA2.
Многочисленные исследования показывают, что мутации в BRCA1 приводят не только к высокому риску развития рака яичников в течение жизни, но и накладывают особенности на его клиническое течение. У носительниц поврежденного BRCA1 гена зачастую наблюдается ранний возраст возникновения рака яичников, отмечаются первично-множественные опухоли с вовлечением как яичников, так и молочной железы. Семейный анамнез подобных пациенток характеризуется наличием рака молочной железы и яичников у кровных родственников. Больные, страдающие BRCA1-ассоциированным раками яичников, в 80 % случаев имеют серозную аденокарциному, которая диагностируется в среднем возрасте – 48 лет. BRCA1 ассоциированный рак яичников может иметь более благоприятный прогноз, чем спорадический рак яичников.
Мутации в BRCA1 гене обладают следующими характеристиками:
1. Повышают до 65 % жизненный риск рака молочной железы;
2. Повышают от 40 до 60 % жизненный риск развития второго рака молочной железы;
3. Повышают до 39 % жизненный риск развития рака яичников;
4. Повышают риск других злокачественных эпителиальных опухолей (например, рака простаты, рака желудка).
Нарушения гена BRCA2 выявлены в семьях, где не было обнаружено связи синдрома рака молочной железы и яичников с мутациями в гене BRCA1. По своим функциям BRCA2 также относится к генам-супрессорам опухолевого роста. В отличие от BRCA1 мутации BRCA2 могут носить не только генеративный, но и соматический характер и выявляться на поздних стадиях спорадического рака яичников. Продукты генов BRCA1 и BRCA2 принимают участие в различных клеточных процессах, главным образом связанных с активацией транскрипции и репарации ДНК. Например, показано, что клетки с инактивированным геном BRCA2 характеризуются повышенной чувствительностью к мутагенам и более интенсивно накапливают хромосомные повреждения
Мутации в BRCA2 гене оказывают следующие воздействия:
1. Повышают до 45 % жизненный риск рака молочной железы у женщин и до 6 % у мужчин;
2. Повышают до 11 % жизненный риск рака яичников;
3. Повышают риск других злокачественных опухолей, таких как меланома, рак гортани, рак поджелудочной железы, рак желудка.
В отношении злокачественных новообразований других локализаций показано, что в семьях с наследованием мутаций гена BRCA1 чаще возникают рак желудка, рак тела матки и рак легкого; среди родственников пробандов-носителей мутаций BRCA2 гена отмечается высокая заболеваемость раком желудка и раком толстой кишки. Отмечен более ранний возраст возникновения неоплазий у носителей BRCA1 [1]. Вероятность развития РМЖ у женщин – носительниц мутаций генов BRCA1 или BRCA2 на протяжении жизни чрезвычайно высока.
A. Antoniou и соавт. (2003) проводили анализ 22 исследований с включением 8 136 женщин с семейной историей заболевания РМЖ и/или раком яичников, 500 из которых являлись носителями патологического генотипа BRCA. Авторы сделали вывод о том, что кумулятивный риск развития РМЖ к 70 годам равен 65 % у женщин с мутацией BRCA1 и 45 % с мутацией BRCA2(рис. 3, 4). При этом если РМЖ диагностирован у кого-либо из семьи в возрасте моложе 35 лет, кумулятивный риск достигает 87 % в 70 лет у носителей мутаций гена BRCA1 и 55 % у носителей мутаций BRCA2.
Отсутствие мутаций в наиболее изученных BRCA 1, 2 генах в семьях, где отмечается высокая частота встречаемости рака яичников и/или молочной железы, не исключает наличие наследственного рака яичников, обусловленного неизвестными генеративными мутациями, которые являются предметом исследования на сегодняшний день [2]. Распространенность мутаций неодинакова в разных географических регионах. Так, в странах Восточной Европы наиболее распространена мутация 5382insC гена BRCA1, в Латвии она встречается с частотой 58,6 %, в Эстонии – 63,6 %, в Польше – 51 %. Мутации, с высокой частотой встречающиеся в отдельных популяциях, известны как основополагающие. Для славянских популяций таковой является мутация 5382insC, которая в 70—80 % случаев встречается у русских пациенток. В работе Л. Н. Любченко и соавт. (2003) сообщается об ассоциации наследственного РМЖ с мутацией 5382insC в 78,5 % случаев [3].
В отличие от других популяций с относительно высокой частотой выявления мутаций в генах BRCA1/2, в исследовании А.Р. Акильжановой (Астана, 2006) не было обнаружено основополагающих мутаций. Необходимость в дальнейших исследованиях по генетическому скринингу мутаций BRCA1/2 популяции Казахстана, для определения наиболее часто встречающихся полиморфизмов очевидна [4].
Генетическое консультирование
Достижения онкогенетики позволяет эффективно решать вопросы профилактики и ранней диагностики РМЖ, а также формировать
новые подходы к скрининговым программам рака молочной железы, включающим также и генотипирование.
В настоящее время при консультировании пациентов из групп риска развития РМЖ оптимальной и значимой является ДНК-диагностика генов BRCA1/2, TP53, CHEK2. Американское агентство U. S. Preventive Service Task Force (USPSTF) не рекомендовало в ежедневной практике поголовное обследование женщин на мутации генов BRCA1 и BRCA2. Были выработаны показания для данного исследования.
Показания для проведения генетического исследования:
– если в семье обследуемого было не менее трех случаев заболевания раком молочной железы или раком яичника, вне зависимости от возраста на момент диагностики рака;
– если в семье обследуемого среди близких родственников был хоть один случай двустороннего (билатерального) рака молочной железы;
– если в семье обследуемого были случаи рака молочной железы в возрасте до 42 лет;
– наличие двух родственниц первой степени родства, имеющих рак молочной железы, одна из которых была диагностирована в возрасте до 50 лет;
– наличие и рака молочной железы, и рака яичников у родственниц первой и второй степени родства;
– наличие двух и более родственниц первой и второй линии родства с раком яичников, независимо от возраста на момент постановки диагноза;
– наличие родственницы первой степени родства с раком и молочной железы, и яичников;
– наличие родственника мужского пола, имеющего рак молочной железы;
– еврейское происхождение (ашкенази) и наличие одной родственницы первой степени родства или двух и более родственниц второй степени родства с одной стороны с раком молочной железы или яичников;
Крайне важно знать, что обнаружение мутации не является фатальным приговором. Напротив, идентификация мутации позволяет врачу и пациенту принять эффективные меры, предотвращающие развитие заболевания.
Рекомендации по профилактике РМЖ/РЯ у носителей BRCA-мутаций, разработанные в Национальном институте рака (США)
– Самообследование молочных желез – с 18-20 лет (ежемесячно).
– Клиническое обследование – молочных желез и яичников с 25-35 лет (1-2 раза в год).
– Маммография – с 35 лет (ежегодно).
– УЗИ – с 25-35 лет (1-2 раза в год).
– ЯМР-томография – с 25-35 лет (ежегодно).
– Мониторинг СА 125 – с 25-35 лет по показаниям.
– Профилактическая мастэктомия (с реконструкцией) – по показаниям.
– Профилактическая овариэктомия (в постменопаузе) – по показаниям.
Биоматериал для анализа — венозная кровь со стабилизатором ЭДТА. Предварительной подготовки пациента не требуется.
Казахстанский Медицинский Журнал #4 (34) июль-август, 2013 г.
Кочеткова Е.О.,
Дегемерзанова Н.К.
молекулярно-генетическая лаборатория TreeGene