а) Определение:
• Доброкачественная солидная паратестикулярная опухоль мезенхимального происхождения
1. Общая характеристика:
• Лучший диагностический критерий:
о Солидное внутримошоночное объемное образование, обычно экстратестикулярное
• Локализация:
о Придаток яичка: в целом является наиболее частой локализацией:
— Наиболее часто в хвосте придатка яичка
о Белочная оболочка
о Редко имеет интратестикулярное или иное расположение, например, в семенном канатике или в простате
• Размер:
о От 5 мм до 5 см
• Морфология:
о Образование округлой или овальной формы о Хорошо отграниченное от окружающих структур
2. Рекомендации по визуализации аденоматозной опухоли мошонки:
• Лучший метод визуализации:
о УЗИ
• Советы по протоколу исследования:
о В-режим УЗИ с цветовым допплеровским картированием
3. УЗИ при аденоматозной опухоли мошонки:
• Солидное объемное образование внутри придатка яичка или белочной оболочки вариабельной эхогенности:
о При легком надавливании датчика можно наблюдать, что объемное образование двигается независимо от яичка
• При В-режиме УЗИ определяется рефракционная краевая акустическая тень
• Гиповаскулярное или аваскулярное по данным цветовой допплерографии
(Слева) У мужчины 41 года внутри пальпируемой гипоэхогенной аденоматозной опухоли, расположенной в хвосте придатка яичка, внутренний кровоток не визуализируется.
(Справа) У мужчины 50 лет в течение пяти лет проводилось ультразвуковое наблюдение за предположительно аденоматозной опухолью яичка. Представленное объемное образование овальной формы с четкими конкурами в хвосте придатка яичка является изоэхопенным по отношению к ткани яичка, также наблюдается минимальный внутренний кровоток. Обратите внимание на значительное различие эхогенности по сравнению с аналогичной опухолью, показанной у предыдущего пациента.
в) Дифференциальная диагностика аденоматозной опухоли мошонки:
1. Лейомиома:
• Солидное или кистозное образование, может содержать кальцификаты
• Наиболее часто локализуется в головке придатка яичка
2. Липома:
• 45% среди всех паратестикулярных объемных образований
• Состоит из зрелых адипоцитов:
о Гомогенное и гипоэхогенное образование на УЗИ
о Высокая интенсивность сигнала на Т1-взвешенной МРТ
3. Цистаденома:
• Встречается у 60% мужчин с болезнью Гиппеля-Линдау
• Может возникать спорадически, обычно в зрелом возрасте
• По данным УЗИ может быть преимущественно кистозной или смешанной солидно-кистозной
(Слева) Представленная гиперэхогенная аденоматозная опухоль овальной формы в хвосте придатка яичка была обнаружена у мужчины 37 лет случайно.
(Справа) Представленная аденоматозная опухоль белочной оболочки была случайно обнаружена у мальчика 12 лет на МРТ тазовой области. Опухолевый очаг является одновременно эндофитным и экзофитным по отношению к яичку, поскольку сосредоточен в его белочной оболочке. Обратите внимание на минимальный внутренний кровоток.
1. Общая характеристика:
• Этиология:
о Неизвестна
о Предположительно мезотелиальное происхождение
2. Макроскопические и хирургические особенности:
• Солидный, гомогенный, желтоватый узел с ровной поверхностью:
о Наиболее часто локализуется в хвосте придатка яичка
• Редко может возникать в оболочке яичек, яичке или семенном канатике
• Обычно не инкапсулируется
3. Микроскопия:
• Очаг, состоящий из смешанных канальцев, выстланных плоским и кубическим эпителием или эндотелиальными клетками
• Кератин-позитивная реакция при иммунопероксидазном окрашивании
• Позитивная реакция клеток на маркеры мезотелия (кальретинин, НВМЕ1)
• Укрепляются позиции ТИАБ в возможности обеспечить постановку точного диагноза
д) Клинические особенности:
1. Проявления аденоматозной опухоли мошонки:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о У многих пациентов протекает бессимптомно
о Медленно растущее пальпируемое объемное образование
• Другие признаки/симптомы:
о 5% пациентов обращаются с болью
2. Демография:
• Возраст:
о 20 лет и старше: средний возраст-36 лет
о Редко наблюдается у мальчиков
• Пол:
о У женщин также могут возникать объемные образования половых путей с подобной гистологической структурой
• Эпидемиология:
о Наиболее часто встречающееся солидное объемное образование придатка яичка
о 36% среди всех паратестикулярных опухолей
3. Течение и прогноз:
• Медленно увеличивается в течение многих лет
4. Лечение аденоматозной опухоли мошонки:
• В большинстве случаев для подтверждения диагноза требуется хирургическое иссечение, обычно с сохранением яичка
• Некоторые урологи и пациенты предпочитают наблюдение
• Усиливается роль ТИАБ
е) Диагностическая памятка:
1. Следует учесть:
• Лейомиома
2. Советы по интерпретации изображений:
• Солидное паратестикулярное объемное образование
• Гиповаскулярное или аваскулярное по данным цветовой допплерографии
ж) Список использованной литературы:
1. Makkar М et al: Adenomatoid tumor of testis: A rare cytological diagnosis. J Cytol. 30(1):65-7, 2013
2. Gupta S et al: Aspiration cytology of adenomatoid tumor of epididymis: An important diagnostic tool. J Surg Case Rep. 2012(4): 11, 2012
3. Wasnik AP et al: Scrotal pearls and pitfalls: ultrasound findings of benign scrotal lesions. Ultrasound Q. 28(4):281-91, 2012
4. Park SB et al: Imaging features of benign solid testicular and paratesticular lesions. Eur Radiol. 21(10):2226-34, 2011
5. Evans K: Rapidly growing adenomatoid tumor extending into testicular parenchyma mimics testicular carcinoma. Urology. 64(3):589, 2004
6. Williams SB et al: Adenomatoid tumor of the testes. Urology. 63(4):779-81, 2004
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 30.11.2019
Гранулезоклеточная опухоль взрослых лиц имеет разные биологические потенции и может возникать после многолетнего увеличения яичек. У 20 % больных обнаруживается также гинекомастия. Опухоль способна давать метастазы. Гомогенный плотный желтоватый или беловатый узел, иногда содержащий кисты, построен либо из солидных полей, либо из микрофолликулярных структур гранулезоклеточной паренхимы. Встречаются тельца Калля—Экснера, представляющие собой гомогенные округлые оксифильные депозиты, окруженные розетками из клеток опухолевой гранулеэы. Сами клетки обладают то скудной, то весьма обильной и светлой цитоплазмой (лютейнового типа) и умеренно баэофильным ядром. Они дают положительную реакцию на виментин, десмин и гладкомышечный актин. Опухоль следует дифференцировать от сертолиомы неклассифицируемого типа, опухоли из клеток Сертоли и Лейдига, а также лейдигомы.
Гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа — наиболее частое новообразование яичек в течение первых 6 мес жизни. Оно встречается также у детей более старшего возраста и крайне редко у взрослых лиц. У больных могут иметь место крипторхизм, расстройства полового развития и синдром Драша. Макроскопически опухоль сходна с предыдущей формой. Микроскопические признаки сводятся к наличию фолликулоподобных солидных, реже пучковых (скирроподобных) структур, причем первые из них достигают крупного размера и часто содержат слизь, выявляемую муцикармином. Клетки опухолевой гранулезы, сходные со своими аналогами у предыдущей формы, склонны к более выраженной митотической активности. Отмечается также гиалиноз, иногда псевдохондроидная трансформация стромы. Опухоль нужно дифференцировать от опухоли желточного мешка, гранулезоклеточ ной опухоли взрослых лиц, сертолиомы.
Аденоматоидная опухоль
Новообразования группы фибромы-текомы уникальны и сходны по строению с типичными фибромами и/или текомами яичника.
Смешанные и неклассифицируемые опухоли полового тяжа и стромы яичек могут обнаруживать сильно варьирующие биологические потенции и преобладание эпителиального и/или стромального компонента.
В яичках встречаются эпителиомы овариольного типа (кисты, слизеобразующая цистаденома, рак, эндометриоидные новообразования, опухоль Бреннера). Часть из них (аденомы, рак) возникает в области сети яичек. Кроме того, в яичскх изредка наблюдается тот или иной вариант злокачественной лимфомы и плазмоцитомы. Все перечисленные новообразования сходны по строению со своими аналогами в других органах.
Первичные опухоли придатка яичка — чрезвычайно редкое заболевание. 85% всех его опухолей являются доброкачественными и лишь 15% — злокачественными.
Различными авторами опухоли придатка яичка описываются под самыми разнообразными наименованиями: аденокарцинома, аденофиброма, аденома, аденомиома, ангиоматоидная опухоль из эндотелия, диффузная лимфангиоэндотелиома, лимфаденома, мезотелиома и т. д. Все эти опухоли в настоящее время объединяются в одну группу аденоматоидных опухолей придатка яичка.
Большинство опухолей придатка локализуется в области его хвостовой части. Чаще всего болеют лица в возрасте от 20 до 40 лет. Доброкачественные формы характеризуются медленным, бессимптомным течением. Опухоли обычно не превышают 2 см в диаметре; консистенция их плотная.
Макроскопически аденоматоидные опухоли имеют зернистое строение, они серовато-белого цвета, с мелкими кистами.
Основную массу аденоматоидных опухолей при гистологическом исследовании составляют многочисленные трубчатые образования с наличием вакуолей, окаймленных уплощенными опухолевыми клетками, что придает опухоли кружевной или ложнососочковый вид.
При доброкачественных формах лечение основано на удалении опухоли с сохранением яичка. В случае злокачественной опухоли придатка лечение должно проводиться по общепринятой методике лечения злокачественных опухолей яичка.
Саркомы придатка (рабдомиосаркома, лейомиосаркома, фибросаркома) крайне редки. Чаще они локализуются в области семенного канатика. Встречаются у детей и подростков.
Вследствие быстрого, инфильтрирующего роста нередко бывает трудно распознать источник возникновения опухоли. Иногда опухоль достигает больших размеров (10-15 см в диаметре). Нередко бывают рецидивы. Саркомы метастазируют чаще гематогенным путем. Консистенция их мягкая, на разрезе ткань опухоли красно-коричневого цвета за счет очагов кровоизлияний.
Лечение заключается в гемикастрации с высоким иссечением семенного канатика с последующей рентгенотерапией области забрюшинных лимфатических узлов.
Первая трудность, которую приходится преодолевать при исследовании опухолей данной области, — это определение их точной локализации. Конечно, когда опухоль имеет небольшие размеры и не сращена с окружающими тканями, то удается легко установить, что она находится внутри придатка, или семенного канатика, или оболочек яичка.
Но нередко в руки патологоанатома попадают крупные опухоли, вышедшие за пределы органа, в котором они развились, и сращенные с окружающими тканями.
В таких случаях о локализации можно высказаться лишь предположительно. Это обстоятельство не является, разумеется, принципиальным доводом в пользу объединения новообразований данной области в одну группу.
Ориентироваться нужно на те случаи, когда локализация опухоли сомнений не вызывает. Но тогда выясняется, что некоторые опухоли могут иметь, так сказать, универсальную локализацию, т. е. встречаются как в придатке яичка, так и в его оболочках и в семенном канатике. К ним относится аденоматоидная опухоль.
Аденоматоидная опухоль и ее отношение к мезотелиоме. Аденоматоидную опухоль наичаще обнаруживают в придатке яичка, намного реже — в оболочках и семенном канатике. Гистологическая картина остается везде одинаковой. Она зависит не от локализации, а от фазы развития опухоли.
Можно различить эпителиальную, эндотелиоподобную и фиброматозную стадию. На эпителиальной стадии опухоль представлена конгломератом мелких трубочек, выстланных преимущественно кубическим эпителием.
Аденоматоидная опухоль придатка яичка
Эпителиальная стадия (Х450).
Следующая стадия характеризуется своеобразным, свойственным только этой опухоли изменением эпителиальных клеток, которые вакуолизируются, уплощаются и становятся похожими на эндотелиальные элементы.
Аденоматоидная опухоль придатка яичка
Эндотелиоподобная стадия (Х450).
Все это давно и хорошо известно, и не было бы необходимости описывать и иллюстрировать фазы развития аденоматоидной опухоли, если бы не та путаница, которая господствует в литературе по поводу ее предполагаемого гистогенеза и, следовательно, классификационного положения. В качестве возможных тканевых источников называют эндотелий, мезотелий, вольфов и мюллеров эпителий (аденоматоидные опухоли встречаются не только у мужчин, но и у женщин, преимущественно в трубах). Большинство авторов наиболее вероятным считают мезотелиальное происхождение.
Отсюда и другое название — доброкачественная мезотелиома генитального тракта. Тем самым аденоматоидную опухоль и истинную мезотелиому оболочек яичек как бы ставят на одну доску, что совершенно неоправданно и может привести только к недоразумениям. Эти две опухоли ничего общего между собой не имеют ни по клиническому поведению, ни по гистологической картине, ни по гистогенезу.
Если истинная мезотелиома оболочек развивается из мезотелия влагалищных оболочек, то аденоматоидная опухоль, учитывая ее эпителиальную природу, совершенно очевидную на ранних этапах развития, — скорее всего из эмбриональных остатков вольфова или мюллерова протока. Путать эти опухоли и объединять под одним названием нельзя. О том, насколько они различны, можно судить хотя бы по следующему наблюдению.
Мужчина 53 лет оперирован по поводу водянки яичка. Удалено левое яичко с оболочками. Поверхность собственной влагалищной оболочки почти на всем протяжении с мягкими, серовато-желтыми полипозными разрастаниями. Ткань яичка без особенностей. При гистологическом исследовании обнаружена мезотелиома.
Мезотелиома собственной оболочки яичка (Х180)
Видны соединительнотканные сосочки, причудливо ветвящиеся и покрытые опухолевым мезотелием со свойственным ему разнообразием клеточных форм. В некоторых участках мезотелиальные клетки образуют сплошной многослойный пласт, почти лишенный стремы, но снабженный множеством мелких отверстий.
Мезотелиома собственной оболочки яичка (Х450)
Клетки, отграничивающие эти отверстия, имеют вытянутую и изогнутую форму. Внутриклеточных вакуолей нет. Другие мезотелиомы влагалищных оболочек, которые приходилось видеть, имели сходное строение, не отличающее их от одноименных новообразований плевры и брюшины.
Итак, мезотелиомы влагалищных оболочек растут диффузно, образуют сосочковые выступы, обусловливают водянку, цитоплазма опухолевых клеток не вакуолизирована, опухоли никогда не подвергаются тотальному фиброзу.
Аденоматоидные опухоли влагалищных оболочек растут не диффузно, а в виде узла, сосочковых структур не образуют, водянки не дают, их клетки имеют характерные крупные вакуоли; опухоли с течением времени превращаются в фибромы, реже лейомиомы. Как видно, дифференциально-диагностических признаков достаточно.
Другие опухоли влагалищных оболочек, а также семенного канатика и придатка яичка обычно оказываются соединительнотканными. В общем, они редки. Но их редкость не исключает разнообразия.
Здесь встречаются липомы, фибромы, фибромиомы, лейомиомы, миксомы, лимфангиомы, гемангиомы, фибросаркомы, лейомиосаркомы, хондросаркомы, лимфосаркомы, лимфогранулематоз, бластомы неясного гистогенеза, тератоиды, смешанные мезодермальные опухоли и прочие. Гистологическая диагностика этих новообразований не имеет ничего специфического и представляет те же трудности, что и при других, более обычных локализациях.
Эпителиальные опухоли овариального типа. Tumours of ovarian epithelial type
В яичке и паратестикулярных тканях могут возникать опухоли, напоминающие поверхностные опухоли яичника.
Теории их гистогенеза достаточно противоречивы.
Источниками формирования паратестикулярных опухолей могут быть мюллерова метаплазия влагалищной оболочки яичка, мюллеровы остатки в паратестикулярных тканях, аппендикс яичка.
Тестикулярные опухоли могут формироваться из мезотелиальных включений или монодермальных тератом. Обычно в процесс вовлечены придаток яичка или само яичко. Номенклатура и критерии идентичны овариальным опухолям.
Полный спектр гистологических типов:
• серозная;
• муцинозная;
• эндометриоидная;
• светлоклеточная;
• переходноклеточная.
В яичке могут быть серозные или муцинозные пограничные опухоли, например муцинозная цистаденома, доброкачественная или злокачественная опухоль Бреннера, серозная карцинома, эндометриоидная аденокарцинома. Макроскопическое и микроскопическое строение этих опухолей такое же, как в яичнике.
Опухоли и опухолеподобные поражения сети яичка
Аденокарцинома сети яичка встречается очень редко. Макроскопически опухоль представлена белыми или желтыми очагами с нечеткими границами в области ворот яичка, вовлекающими паратестикулярные структуры. Могут быть кистозные изменения.
Микроскопически опухоль состоит из папиллярного, солидного и железистого компонентов. Часто бывает внутрипротоковый компонент. заполняющий просвет канальцев. Можно проследить разные стадии дисплазии эпителия до карциномы in situ и инвазивного рака.
Опухолевые клетки с круглыми или овальными ядрами, скудной цитоплазмой могут формировать сосочки. Опухоль экспрессирует цитокератины, эпителиальный мембранный антиген (ЕМА), реже — раково эмбриональный антиген (СЕА). Meтастазирует чаще лимфогенно. Дифференциальная диагностика проводится с опухолью из яичникового эпителия низкой степени злокачественности, мезотелиомой, раком простаты.
Диагностические критерии карциномы сети яичка:
• отсутствие гистологически сходной опухоли вне мошонки;
• локализация опухоли в воротах яичка;
• морфологическое строение не соответствует ни одному другому типу тестикулярной или паратестикулярной опухоли;
• иммуногистохимический (ИГХ)-профиль исключает мезотелиому или серозную аденокарциному.
Встречается крайне редко, описаны единичные случаи. Обычно аденоматоидная гиперплазия бывает вторичной, нередко сочетается с тестикулярной атрофией (включая крипторхизм), хронической печеночной недостаточностью, двусторонней почечной дисплазией.
Макроскопически представлена солидным и/или кистозным образованием. При микроскопии выявляются тубулопапиллярные пролифераты мономорфных клеток, раздвигающие сеть яичка.
Синоним: доброкачественная непапиллярная мезотелиома.
В подавляющем большинстве случаев опухоль паратестикулярная, однако может быть и в ткани яичка. Выделяют сосудистый, перстневидноклеточный, лейдигомоподобный варианты. Большинство опухолей представлено железистоподобными структурами с выстилкой из однорядного уплощенного или кубического эпителия, напоминающего эндотелий сосудов (рис. 4.40-4.42).
Рис. 4.40. Аденоматоидиая опухоль. Железистоподобные структуры с выстилкой из уплощенного эпителия. Окраска гематоксилином и эозином. х200
Рис. 4.41. Аденоматоидиая опухоль. Тубулярные структуры с выстилкой из уплощенного эпителия. Окраска гематоксилином и эозином. х100
Рис. 4.42. Аденоматоидмая опухоль. Железистоподобные структуры с выстилкой из уплощенного эпителия. Окраска гематоксилином и эозином. х100
В ряде случаев могут выявляться хорошо сформированные сосочки. Иногда структуры опухоли расположены в строме между канальцами и могут ошибочно быть приняты за инвазивный рост. Перстневидноклеточный вариант может имитировать метастаз рака из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Иммуногистохимические исследования
В последние годы появляются новые данные об ИГХ-диагностике опухолей яичка. Наиболее полная панель антител для ИГХ-исследования включает в себя следующие маркеры: плацентарная щелочная фосфатаза (PLAP), CD30, D2-40, CD117, общий цитокератин (Раn-СК), глипкан-3 (GPC3), NANOG, ОСТ-3/4, LIN-28, SOX-2.
Наиболее характерным маркером этих опухолей представляется PLAP — фермент, локализующийся в цитоплазме клеток и экспрессирующийся, начиная с закладки герминативных клеток (рис 4.43). Однако следует заметить, что слабую экспрессию PLAP иногда наблюдают и в негерминогенных опухолях.
Рис. 4.43. Типичная семинома. Выраженная экспрессия PLAP о опухолевых клетках Иммуногистохимическое исследование с антителами к PLAP. х200
Маркер D2-40 представляет собой высоко гликосиалинизированный мономерный сиалогликопротеид, используется как маркер мезотелиальных клеток. Он характерен для 95% семином, но экспрессируется и в эмбриональных карциномах, что не позволяет использовать его для дифференциальной диагностики этих герминогенных опухолей.
CD117 — протоонкоген, играющий важную роль в гемопоэзе, сперматогенезе и меланогенезе. Различные опухоли часто имеют низкий уровень экспрессии этого белка. Сильное мембранное окрашивание отмечается в гастроинтестинальных стромальных опухолях, семиномах (рис. 4.44) и хроническом миелолейкозе, что связано с мутациями в гене KIT. Положительными по экспрессии CD117 бывают практически 100% семином, а в смешанных опухолях он окрашивает компонент семиномы.
Рис. 4.44. Типичная семинома. Выраженная мембранная экспрессия CD117 в опухолевых клетках. Иммуногистохимичеекое исследование с антителами к CD117. х400
Однако при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать, что только 40% случаев слерматоцитарной семиномы, встречающейся в яичках у пожилых мужчин, положительны по реакции с антителами к CD117. Эти опухоли также отрицательны и по реакциям с другими маркерами герминативных клеток PLAP, Pan-CK, CD30.
Важным маркером считается CD30 — активационный антиген лимфоцитов и макрофагов, экспрессия которого характерна и для эмбрионального рака. Этот антиген локализуется на мембране клеток и в цитоплазме в зоне комплекса Гольджи. Экспрессия CD30 наблюдается в эмбриональном раке и лишь в 3% семином.
Глипкан-3 (GPC3) — белок семейства гепарансульфат протеогликанов, играющий важную роль в клеточном росте, дифференцировке и миграции, он экспрессируется в печеночноклеточной карциноме, опухоли желточного мешка (100%), хориокарциноме (100%), а в семиноме и эмбриональной карциноме экспрессия этого белка отсутствует.
Высокоспецифичными маркерами герминогенных опухолей яичка служат транскрипционные факторы эмбриональных стволовых клеток, такие как NANOG, ОСТ-3/4, LIN-28, SOX-2, локализованные в ядрах клеток. Эти транскрипционные факторы появляются на ранних этапах эмбрионального развития в стволовых и герминативных клетках. У взрослых мРНК фактора транскрипции ОСТ-4 экспрессируется в премордиальных герминативных клетках яичников и яичек.
В первичных семиномах и метастазах семиномы и эмбрионального рака эти маркеры положительны в 100% случаев. ОСТ-4 считается лучшим маркером семиномы и эмбрионального рака по сравнению с более широко применяемыми CD117, PLAP, Pan-CK. Высоко консервативный транскрипционный фактор SOX-2, играющий ключевую роль в дифференцировке стволовых клеток нейроглии, экспрессируется в большинстве нейроэпителиальных опухолей и может быть полезен при диагностике незрелой тератомы.
В семиномах и опухолях желточного мешка этот маркер всегда отрицательный. NANOG — транскрипционный фактор, характерный для всех полипотентных стволовых клеток; подобно ОСТ-4. он экспрессируется в ядрах клеток семиномы/герминомы и эмбриональной карциномы. Хориокарцинома отрицательна по этому маркеру.
Суммируя данные по описанным маркерам, можно рекомендовать следующее их применение в дифференциальной диагностике:
Для диагностики эмбрионального рака используется следующая панель антител: NANOG, ОСТ-3/4, SOX-2, CD30, Раn-СК, PLAP. Маркеры NANOG, ОСТ-3/4, SOX-2, CD30 положительны в 85% случаев, Раn-СК и PLAP — более чем в 85%, примерно 33% опухолей имеют положительную реакцию с антителами к а-фетопротеину (AFP).
Опухоль желточного мешка положительна с антителами к Раn-СК (диффузная реакция), GPC3 и PLAP. Значительная часть опухолей желточного мешка имеет положительную реакцию с AFP. Опухоли желточного мешка с гепатоидной дифференцировкой положительны с НерРаr-1.
Данные по экспрессии ИГХ-маркеров в герминогенных опухолях яичка приведены в табл. 4.2.
Таблица 42. Положительные реакции герминогенных опухолей яичка с различными антителами, %
Генетические исследования
Около 95% тестикулярных опухолей составляют герминогенные новообразования.
Предрасположенность клеток герминогенных опухолей к полиплоидизации может быть связана с их происхождением из первичных половых клеток. Эти клетки особенно склонны к полиплоидизации, поскольку они обладают высокой митотической активностью и тенденцией к образованию межхромосомных мостов.
Отличительной чертой всех герминогенных опухолей яичка служит увеличение количества копий короткого плеча хромосомы 12, наблюдаемое в большинстве случаев в виде изохромосомы i(12p). Она обнаруживается в 85% этих опухолей. Увеличение количества копий 12р происходит также о результате амплификации, тандемной дупликации, в редких случаях — инсерции.
По-видимому, избыточность генетического материала 12р играет важную роль в развитии герминогенных опухолей яичка, в частности, для полипотентности опухолевых клеток. В данном районе присутствует более 400 генов, часть из которых (CCND2, FU22028, GLUT3, GAPDH, REA) гиперэкспрессируется практически во всех герминогенных опухолях.
Более того, амплификация определенной области короткого плеча хромосомы 12 обнаружена при внутриканапьцевой герминативноклеточной неоплазии неклассифицируемого типа, которая считается предшественником герминогенных опухолей, а также в семиномных метастазах.
Изохромосома i(12p) служит молекулярным маркером, характерным для всех герминогенных опухолей яичка, который позволяет проводить дифференциальную диагностику с опухолями срединной линии (midline tumors) неопределенного гистогенеза. Помимо общих нарушений существует ряд генетических изменений, связанных с различными подтипами герминогенных опухолей яичка.
Так, перестройки хромосомных районов 1р32-р36 и 7q11.2 специфичны для тератом, в опухолях желточного мешка обнаружены перестройки локуса 1р22. Амплификация участка 12р11-12.2 встречается преимущественно в семиномах, 17q11-q21 — в несеминомах. Активирующие мутации гена KIT обнаруживают в семиномах с частотой 13-30%.
Показано, что гомозиготные делеции гена DCC связаны с прогрессией заболевания. Известно также, что с опухолевой прогрессией коррелируют структурные и/или функциональные потери экспрессии генов-супрессоров опухолевого роста RB1, NME, WT1, АРС и Р16. Аберрации таких генов, как c-MYC, N МУС и К-RAS, в герминогенных опухолях яичка встречаются редко.
Для этих опухолей также показано аномальное метилирование генов PRSS21, MGMT и RASSF1A. Мутации гена ТР53 — редкое событие для герминогенных опухолей, однако несколько исследований свидетельствуют о наличии мутаций ТР53 в опухолях, резистентных к химиотерапии.
Чрезвычайно высокая чувствительность герминогенных опухолей яичка к химиотерапии, включающей цисплатин, по-видимому, есть результат того, что исходные герминативные клетки полипотентны и весьма восприимчивы к апоптотическим стимулам, включающим повреждение ДНК.
Считается, что клетка герминогенной опухоли приобретает полипотентность вследствие амплификации хромосомного участка 12р. Несмотря то что для герминогенных опухолей яичка характерен дикий тип белка р53, полагают, что в семиномах также происходит нарушение сигнального р53 зависимого пути.
Идентификация генов, ответственных за функциональную инактивацию р53, позволит определить мишени для разработки таргетных препаратов лечения гермино генных опухолей яичка. Резистентность к цисплатину связана со значительной амплификацией локусов 1q31-32, 2р23-24, 7q21, 7q31, 9q22, 9q32-34, 15q23-24 и 20q11.2-12.
Герминогенные опухоли яичка у детей и взрослых существенно отличаются. В то время как опухоли у взрослых анеуплоидны. педиатрические случаи пра ктически всегда диплоидны, в частности, это характерно для тератом.
Изохромосома i(12p) и амплификация 12р нетипичны для опухолей у детей, причем наличие данных изменений зависит от возраста: они обнаружены только у пациентов старше 9 лет С другой стороны, для опухолей детского возраста характерны делеции хромосомных районов 1р, в частности 1р36, 6q, а также структурные аберрации на хромосомах 2 и 3.
Семейные случаи герминогенных опухолей яичка. Герминогенные опухоли яичка в основном считаются спорадическим заболеванием, но известны и семейные формы с частотой встречаемости около 2%. Наследственные опухоли развиваются в более раннем возрасте и часто имеют билатеральную локализацию.
Для родственников пациента с наследственной формой рака яичка риск герминогенных опухолей в 6-10 раз выше, чем в среднем в популяции. На настоящий момент гены, ответственные за развитие герминогенных опухолей яичка, неизвестны; попытки установить хромосомные локусы, связанные с заболеванием, также пока не увенчались успехом.