Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Белохвостова А. С., Рагулин Ю. А.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Белохвостова А. С., Рагулин Ю. А.
Possibilities of therapy of HER-2-positive regional breast cancer
Breast cancer heads the list of malignant neoplasms in women. In this connection the regional forms of cancer are diagnosed in one fourth of the patients. The treatment of regional cancer begins with systemic therapy and aimed at gaining of state fit for operation. The choice of modern treatment strategy is based on determination of molecular subtype of the tumor. One of them is referred to HER-2-positive cancer, requiring the administration of additional targeted therapy. This form of cancer is referred to prognostically pejorative tumors, as it’s more aggressive, leads to fast metastasis and early death of the patients. The “golden standard” of systemic chemotherapy is defined as administration of docetaxel and trastuzumab, and antracyclic drugs, which also prove to be efficient. However concomitant administration of trastuzumab and antracyclines is limited due to their cardiotoxicity. Chemotherapy is not always efficient and, upon recommendations both of Russian and international oncologists, radiotherapy is the next stage of treatment. The question about radiosensibility of HER-2-positive tumors is still open and worth studying. Addition of radiotherapy to regional cancer treatment regimen in combination with the targeted therapy and chemotherapy may contribute to obtaining better survival rate and disease control. There are still no clearly defined standard for the sequence of chemo-radiation therapy. Simultaneous chemo-radiatiojn therapy results in reliably better loco-regional control of tumor and enables to gain a higher degree of pathomorphological response on the one hand, and it may result in development of serious adverse effects on the other hand. Striving for improvement of immediate results of antineoplastic therapy, including that of regional cancer, by combining various methods, one should keep in mind the increasing action toxicity, which may have a considerable impact on the patients’ quality of living. Continuation of experiments and clinical trials in this direction is rather actual, as it allows getting new data for treatment of regional breast cancer.
Возможности терапии HER-2-позитивного местно-распространенного рака молочной железы
А.С. Белохвостова, Ю.А. Рагулин
Контакты: Анна Сергеевна Белохвостова anna.belokchvostova@gmail.com
Ключевые слова: рак молочной железы, местно-распространенный рак, HER-2-позитивный рак, химиотерапия, таргетная терапия, лучевая терапия, общая выживаемость, безрецидивная выживаемость, нежелательные явления, комбинированное лечение
Possibilities of therapy of HER-2-positive regional breast cancer
A.S. Belokhvostova, Yu.J. Ragulin
A.F. Tsyb Scientific Centre of Radiology — Branch of P.A. Herzen Federal Medical Research Center, Ministry of Health of Russia;
4 Koroleva St., Obninsk, 249036, Russia
Breast cancer heads the list of malignant neoplasms in women. In this connection the regionalforms of cancer are diagnosed in one fourth of the patients. The treatment of regional cancer begins with systemic therapy and aimed at gaining of state fitfor operation. The choice of modern treatment strategy is based on determination of molecular subtype of the tumor. One of them is referred to HER-2-positive cancer, requiring the administration of additional targeted therapy. This form of cancer is referred to prognostically pejorative tumors, as it’s more aggressive, leads to fast metastasis and early death of the patients. The «golden standard» of systemic chemotherapy is defined as administration of docetaxel and trastu-zumab, and antracyclic drugs, which also prove to be efficient. However concomitant administration of trastuzumab and antracyclines is limited due to their cardiotoxicity. Chemotherapy is not always efficient and, upon recommendations both of Russian and international oncologists, radiotherapy is the next stage of treatment. The question about radiosensibility of HER-2-positive tumors is still open and worth studying. Addition of radiotherapy to regional cancer treatment regimen in combination with the targeted therapy and chemotherapy may contribute to obtaining better survival rate and disease control. There are still no clearly defined standard for the sequence of chemo-radiation therapy. Simultaneous chemo-radiatiojn therapy results in reliably better loco-regional control of tumor and enables to gain a higher degree s of pathomorphological response on the one hand, and it may result in development of serious adverse effects on the other hand. Striving for improvement of immediate results of antineoplastic therapy, including that of regional cancer, by combining various methods, one should keep ® in mind the increasing action toxicity, which may have a considerable impact on the patients’ quality of living. Continuation of experiments and a clinical trials in this direction is rather actual, as it allows getting new data for treatment of regional breast cancer. g
Keywords: breast cancer, regional cancer, HER-2-positive cancer, chemotherapy, targeted therapy, radiotherapy, overall survival rate, ^ recurrence-free survival, adverse effects, combined treatment _
В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место, что составило 392,5 случая на 100 тыс. населения в 2013 г. Этот показатель значительно вырос с 276,8 случая на 100 тыс. населения в 2003 г. При этом частота первично выявленных местно-распространенных форм (III стадия) составляет 23,2 % [1]. Для сравнения, в США в 2013 г. число впервые выявленных случаев составило 232,34 на 100 тыс. населения, частота мест-но-распространенных форм была крайне мала, а число впервые выявленных форм in situ достигло 64 640 [2]. Под местно-распространенным РМЖ понимается опухолевый процесс при наличии по крайней мере одного из следующих признаков: распространение опухоли на кожу молочной железы; подлежащую грудную стенку; метастазы в ипсилатеральных надключичных или подключичных лимфатических узлах; ипси-латеральные аксиллярные метастазы, спаянные между собой или фиксированные к другим структурам; большая опухоль в маленькой молочной железе [3]. Под такое определение попадает рак IIIA—С стадий и, частично, IIB стадии по классификации TNM (6-я редакция). Отдельное место занимает отечно-инфиль-тративная форма (ОИФ) РМЖ, которая является вариантом местно-распространенного РМЖ, сопровождающимся отеком и/или гиперемией кожи молочной железы. Для истинной, или первичной, ОИФ РМЖ характерно диффузное распространение опухоли по тканям молочной железы, отсутствие выявляемого первичного опухолевого узла, торпидное течение и плохой прогноз. Сходная клиническая симптоматика заболевания наблюдается и при вторичной ОИФ, когда узловая форма РМЖ сопровождается отеком кожи. Любой вариант ОИФ РМЖ классифицируется как T4: истинная или первичная ОИФ — T4d, вторичная ОИФ — T4b или T4c (при врастании опухоли в грудную стенку) [4]. Некоторые авторы относят ОИФ к отдельной группе злокачественных новообразований молочной железы, требующей определенного подхода к диагностике и лечению [5]. Помимо стадии заболевания в настоящее время ключевым вопросом в терапии РМЖ является его молекулярный тип. В экспериментальной и клинической онкологии широко ведутся поиски успешных методов лечения HER-2-позитивного РМЖ, который отличается агрессивным течением, ранним метастазированием, в том з числе и в головной мозг, резистентностью к химио-и гормонотерапии [6]. Частота встречаемости данной ^ формы заболевания довольно высока и составляет в 15—20 % всех случаев.
Лечение местно-распространенного РМЖ склады-^ вается из предоперационной (индукционной) хи-g мио/гормонотерапии, местного лечения (операция, лучевая терапия и/или их сочетание) и адъювантной
лекарственной терапии. В настоящее время по рекомендациям российских и зарубежных специалистов лечение опухолевого процесса такой распространенности должно начинаться с системной терапии. В случае неэффективности лекарственных препаратов в схему лечения включается лучевая терапия. Такой алгоритм в первую очередь направлен на перевод неоперабельного процесса в операбельный. Лечение РМЖ на современном уровне проводится в соответствии с молекулярно-генетическими характеристиками опухоли. В литературе представлено недостаточно экспериментальных и клинических данных, отражающих, как облучение воздействует на HER-2-позитивный РМЖ. Возможно, проведение лучевой терапии у данной группы больных позволит достичь более высоких результатов лечения.
Лекарственная терапия HER-2-позитивного рака молочной железы
В настоящее время доказано, что в лечебные схемы HER-2-позитивного местно-распространенного РМЖ обязательно должны включаться химио- и таргетная терапия. В России для лечения больных HER-2-пози-тивным местно-распространенным РМЖ зарегистрировано 4 таргетных препарата: трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб, T-DM1. Первый назначается на всех этапах терапии, в неоадъювантном, адъювантном режимах, при лечении метастатического РМЖ. Наиболее эффективными считаются антрациклинсодержащие схемы с переходом на таксаны в комбинации с тра-стузумабом. Такой подход позволяет получить высокие результаты лечения и снизить явления токсичности [7]. Так, по данным исследования неоадъювантного применения трастузумаба (NOAH) у пациенток с местно-распространенным РМЖ, показано, что добавление к неоадъювантной химиотерапии, включавшей антра-циклины и таксаны, трастузумаба приводит к увеличению частоты полного патоморфологического ответа с 20 до 40—65 %. Несмотря на одновременное назначение трастузумаба с доксорубицином и паклитакселом, симптоматическая кардиотоксичность была низкой ( Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
в зависимости от возраста больных и гормоночувстви-тельности опухоли. При этом авторы считают, что модификация данной схемы лечения может привести к лучшим результатам [19].
Комбинация лучевой и таргетной терапии
В настоящее время активно изучается радиочувствительность опухолей, обладающих гиперэкспрессией HER-2/neu [20, 21]. Клинических исследований по изучению безопасности и эффективности таргетной и лучевой терапии в лечении РМЖ единицы. Одно из них показало, что сочетанное назначение лучевой и таргетной терапии трастузумабом увеличивает число полных патоморфологических ответов без выраженной токсичности. В него включены 12 больных с первичной опухолью Т4, получавших трастузумаб еженедельно 2 мг/кг в комбинации с лучевой терапией до СОД 50 Гр. Семь пациенток были прооперированы в объеме радикальной мастэктомии, было достигнуто 43 % полных морфологических регрессов, а при только лучевой терапии их частота составила лишь 5 %. При этом не отмечено явлений кардиотоксичности выше I степени, у 2 пациенток развились кожные реакции и у 1 — лейкопения III степени. Это первое исследование в клинической практике, доказывающее радиосенсибилизирующий эффект трастузумаба [22]. Французские ученые провели проспективный анализ 173 случаев терапии трастузумабом в стандартном режиме каждые 3 нед в течение 12 мес и лучевой терапии. Медиана наблюдения составила 52 мес. Острые кожные реакции I степени отмечены у 76,3 % пациенток, II степени — у 18,5 % и III степени — у 3,4 %. Вторым критерием оценки токсичности являлись фиброзы мягких тканей грудной стенки, их частота составила 18,8 % (I степень) и 4,6 % (II степень). Кардиотоксич-ность оценивалась по уровню фракции выброса левого желудочка. До начала лучевой терапии нормальные показатели отмечены у 91,9 % пациенток, после завершения курса лечения снижение фракции выброса левого желудочка отмечено у 11,3 %. У 1 больной развились явления сердечной недостаточности. Ученые посчитали, что такие реакции и осложнения являются незначительными, поэтому дальнейшие исследования эффективности сочетанного применения лучевой и таргетной терапии оправданны [23]. Огромное исследование по изучению резистентности HER-2-по-зитивных опухолей молочной железы проведено при I стадии заболевания. Проанализировано 11 552 случая лечения раннего РМЖ, из них 18,6 % составили HER-2-позитивные варианты, 58,7 % больных прошли курс лучевой терапии, только 0,2 % в адъювантном режиме получали таргетную терапию трастузумабом. Общая 10-летняя выживаемость практически не отличалась в группах HER-2— и HER-2+. В случае проведения адъювантного курса лучевой терапии этот показатель
составил 97,6 и 93,9 % соответственно. В группах, где лучевая терапия не проводилась, 10-летняя выживаемость также достигает высоких значений — 96,5 и 96,8 % соответственно. Показатели выживаемости оказались ниже в группе гормоно- и HER-2-негатив-ных опухолей и составили 93,2 % при проведении лучевой терапии и 92 % без нее. Современное лечение HER-2-позитивных опухолей не представляется без таргетных препаратов, поэтому исследования по сочетанному применению лекарственной и лучевой терапии могут определить возможность увеличения продолжительности жизни этих больных.
Таким образом, изучение сочетанного применения лучевой и таргетной терапии является актуальным. Пока нет четких данных о радиочувствительности HER-2-позитивных опухолей, при этом есть исследования, показывающие, что включение тра-стузумаба в схему комбинированной терапии местно-распространенного РМЖ позволяет улучшить результаты лечения. Доказано, что одновременное назначение трастузумаба и лучевой терапии не приводит к развитию серьезных осложнений. Данная тема является актуальной и требует дальнейшего изучения.
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского,
Г.В. Петровой. М., 2014. С. 18-26. [Status of cancer care for the people of Russia in 2013. Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, G.V. Pet-rova. Moscow, 2014. Pp. 18-26. (In Russ.)].
2. Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014;64(1): 9-29.
3. Hortobagyi G.N., Singletary S.E., Buchholz T.A. Locally advanced breast cancer. In: Advanced therapy of breast disease. 2nd ed. London, 2004. Рр. 498-508.
4. Беришвили А.И. Отечно-инфильтратив-ная форма рака молочной железы (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза). Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2011. [Berishvili A.I. Inflammatory breast carcinoma (clinical picture, diagnostics, treatment, prognosis factors). Author’s abstract of thesis . of doctor of medical sciences Moscow, 2011. (In Russ.)].
5. Anderson W.F., Chu K.C., Chang S. Inflammatory breast carcinoma and noninflammatory locally advanced breast carcinoma: distinct clinicopathologic entities? J Clin Oncol 2003;21(12):2254-9.
6. Kim H.A., Kim E.K., Kim M.S. et al. Association of human epidermal growth factor receptor 2 with radiotherapy resistance
in patients with T1N0M0 breast cancer. J Breast Cancer 2013;16(3):266-73.
7. Saracchini S., Foltran L., Tuccia F. et al. Phase II study of liposome-encapsulated doxorubicin plus cyclophosphamide, followed by sequential trastuzumab plus docetaxel
as primary systemic therapy for breast cancer patients with HER2 overexpression or amplification. Breast 2013;22(6):1101-7.
8. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Божок А.А. и др. Неоадъювантная терапия рака молочной железы с повышенной экспрессией HER-2. Фарматека 2010;14(208): 12-7. [Semiglazov V.F., Manikhas А^., Bozhok А.А. et al. Neoajuvant therapy
of breast cancer with HER-2 overexpression. Farmateka = Farmateka 2010;14(208):12-7. (In Russ.)].
9. Botrel T.E., Paladini L., Clark O.A. Lapatinib plus chemotherapy or endocrine therapy (CET) versus CET alone in the treatment of HER-2-overexpressing locally advanced or metastatic breast cancer: systematic review and meta-analysis. Core Evidence 2013;8:69-78.
10. Kaufman B., Mackey J.R., Clemens M.R. et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol 2009;27(33):5529-37.
11. Харченко В.П., Рожкова Н.И. Маммология: национальное руководство. М., 2009. С. 251-3. [Kharchenko V.P., Rozhkova N.I. Breast Care: National Guide. Moscow, 2009. Pp. 251-3. (In Russ.)].
12. Formenti S.C., Dunnington G., Uzieli B. et al. Original p53 status predicts for pathological response in locally advanced breast cancer patients treated preoperatively with continuous infusion 5-fluor ouracil and radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(5):1059-68.
13. Hickey B.E., Francis D.P., Lehman M. Sequencing of chemotherapy and radiotherapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2013;4:CD005212.
14. Ткачев С.И., Михина З.П., Трофимова О.П. и др. Лучевая терапия рака молочной железы. Доклад Заседания Московского онкологического общества. М., 2008. [Tkachev S.I., Mikhina Z.P., Trofimova O.P. et al. Breast cancer radiotherapy. Report of meeting of the Moscow Cancer Society. Moscow, 2008. (In Russ.)].
15. Болотина Л.В., Закиряходжаев А.Д., Малыгин С.Е. и др. Клинические рекомендации по профилактике, диагностике и ле-
чению больных раком молочной железы. M., 2G14. С. 31-2. [Bolotina L.V., Zakiryakhodzhaev A.D., Malygin S.E. et al. Clinical recommendations for prevention, diagnostics and treatment of breast cancer patients. Moscow, 2G14. Pp. 31-2. (In Russ.)].
17. Senkus E., Kyriakides S., Penault F. et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2G13;24 Suppl 6:vi7-23.
18. Perez C.A., Graham M.L., Taylor M.E. Management of locally advanced carcinoma of the breast. I. Noninflammatory. Cancer 1994;74(1 Suppl):453-65.
19. Hortobagyi G.N., Ames F.C., Buzdar A.U. et al. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery, and radiation therapy. Cancer 1988;62(12):25G7-16.
2G. Hoang B., Reilly R.M., Allen C. Block copolymer micelles target Auger electron radiotherapy to the nucleus of HER-2-positive breast cancer cells. Biomacromolecules 2G12;13(2):455-65.
21. Costantini D.L., Chan C., Cai Z. et al. (111)In-labeled trastuzumab (Herceptin) modified with nuclear localization sequences (NLS): an Auger electron-emitting radiotherapeutic agent for HER-2/neu-amplified breast cancer. J Nucl Med 2GG7;48(8):1357-68.
22. Horton J.K., Halle J., Ferraro M. et al. Radiosensitization of Aemotherapy-refractory, locally advanced or locally recurrent breast cancer with trastuzumab:
a phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2G1G;76(4):998-1GG4.
23. Jacob J., Belin L., Gobillion A. et al. Prospective monocentric study of the toxicity
and the efficacy of concurrent trastuzumab and я radiotherapy. Cancer Radiother 2G13;17(3):183-9G.
Ваш врач сообщил, что рецепторный статус вашей опухоли — HER2-положительный. Это значит, что опухоль будет реагировать на таргетные препараты, которые подавляют активность белка HER2. На данный момент разработано и внедрено в клиническую практику четыре препарата соответствующего действия, а именно: Перьета (пертузумаб), Герцептин (трастузумаб), Кадсила (трастузумаб эмтанзин, T-DM1), Нерлинкс / Nerlynx (нератиниб), Тайкерб / Тайвер (лапатиниб). Лечение HER2-позитивного рака молочной железы зависит от нескольких факторов. Основные из них — это стадия заболевания и статус гормональных рецепторов (присутствуют или нет рецепторы к эстрогену, ER и/или рецепторы к прогестерону, PR). Если опухоль положительна по гормональным рецепторам (HR+) и по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2+) — это так называемый трижды позитивный рак груди.
Вне всякого сомнения, всё это врач будет учитывать при выборе лечения HER2-позитивной опухоли. Но, кроме того, ему необходимо учитывать и тот факт, что порой опухоль может поменять свою рецептурный статус (с положительного на отрицательный или наоборот). А это, в свою очередь, потребует изменений в тактике лечения.
По статистике, каждый пятый рак молочной железы является HER2/neu-положительным — его злокачественные клетки на своей поверхности содержат излишек белка HER2 — это один из драйверов онкологического процесса. Другими словами, избыток этого белка стимулирует рост опухоли.
Лечение первой, второй и третьей стадий заболевания
Лечение HER2-положительного рака молочной железы ранних стадий предусматривает включение в протоколы адъювантной терапии препаратов нацеленных на рецептор HER2. Как правило, с этой целью используется препарат Герцептин. А в остальном, оно ничем не отличается от лечения HER2-негативных опухолей.
Врач может рекомендовать как лампэктомию, так и мастэктомию. Хирургическое лечение может быть дополняют облучением. Радиотерапия может быть рекомендована до (неоадъювантная) или после (адъювантная) хирургического вмешательства. Если размеры опухоли не превышают 1 см, то обычно химиотерапия не назначается. В этой ситуации с целью профилактики рецидива рекомендуется гормональная терапия, если рак положительный по гормональным рецепторам.
Опухоль больше 1 см или наличие метастазов регионарных лимфатических узлах (стадия II и III) требуют применения системный адъювантной терапии, которая должна включать цитостатики и таргетные препараты.
Лечение метастатического рака (стадия IV) подразумевает использование специальных протоколов, хирургия используется не всегда.
Эндокринная терапия показана, если опухоль положительная по гормональным рецепторам (HR+). Если проводится химиотерапия, то гормональная терапия начинается сразу после ее окончания.
Препаратом выбора в пременопаузе является Тамоксифен. Ингибиторы ароматазы рекомендуется в постменопаузе. Они могут быть назначены женщинам, находящихся в пременопаузе, при условии если уровень эстрогенов будет снижен. Для этого может быть рекомендованы использование агонистов лютеинизирующего в гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), супрессия функции яичников (СФЯ) путем хирургической кастрации или лучевой абляции.
Женщине в пременопаузе, с высоким риском рецидивирования раннего рака молочной железы, имеет смысл обсудить с доктором вопрос целесообразности проведения овариальной супрессии. Исследования продемонстрировали преимущество применения ингибиторов ароматазы по сравнению с тамоксифеном. Отмечается незначительное улучшение общие выживаемости.
Размер первичной опухоли, вовлеченность регионарных лимфоузлов, результаты генетического тестирования — основные факторы, от которых зависит — назначить доктор адъювантную химиотерапию или нет. Обычно она начинается через месяц после операции, и её продолжительность — от 4 до 6 месяцев.
Узнайте больше: Общие сведения о химиотерапевтическом лечении
До использования в клинической практике препаратов таргетной терапии, HER2-позитивные опухоли считались наиболее агрессивными и с наихудшим прогнозам. Появление препаратов нацеленных на HER2 рецепторы в корне изменило положение вещей. Значительно улучшились результаты лечение HER2-позитивного рака молочной железы, что позволило существенно увеличить общую и безрецидивную выживаемость у этой категории больных.
Герцептин (трастузумаб) был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1998 году, это первый представитель таргетной терапии, нацеленный на рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2). Обычно онкологи назначают его первым, перед тем как рекомендовать другие варианты таргетной терапии.
Через десять лет после Герцептина появились ещё две опции HER2-таргетной терапии: Перьета (Perjeta, пертузумаб) и Кадсила (трастузумаб эмтанзин, T-DM1).
В 2017 г. для клинического применения был одобрен препарат Нерлинкс / Nerlynx (нератиниб). Нератиниб является необратимым ингибитором тирозинкиназы пан-HER-рецепторов. Лечение раннего HER2-позитивного рака молочной железы с помощью этого препарата предусматривает использование его в качестве расширенной адъювантной терапии — применяется после первоначального HER2-таргетного лечения с целью снижения риска рецидива рака.
Тайкерб / Тайвер (лапатиниб) — другой ингибитор тирозинкиназы, доктор его может назначить после Герцептина или других препаратов, нацеленных на HER2.
Если выполняется лампэктомия, то, как правило, после хирургического вмешательства проводится лучевая терапия. Кроме того, облучение показано, если после мастэктомии в 4 и более лимфатических узлах выявляются метастазы.
Поражение 1-3 лимфатических узлов — зона неуверенности. В этом случае вам следует обсудить возможные преимущества адъювантной терапии с химиотерапевтом и врачом лучевой терапии.
При раннем раке молочной железы можно рассмотреть вопрос применения бисфосфонатов, такой подход снижает риск возникновения метастазов в кости.
Рецидив и первично-метастатический рак
Для лечения 4 стадии заболевания обычно используются методы системной терапии. В большинстве случаев хирургическое вмешательство и лучевая терапия (методом локального лечения) применяются для уменьшения боли и предотвращения переломов.
Рекомендуется повторная биопсия, чтобы гарантировать, что рецепторный статус не изменился.
Главная цель лечения метастатического рака молочной железы — это достижение ремиссии заболевания и продление ее максимально длительный период времени.
Основные принципы системной терапии заключаются в следующем:
- если существует два метода с одинаковой предполагаемой эффективностью, то предпочтение отдается менее токсичному;
- при планировании лечения учитываются результаты ранее проводимой терапии;
- если отсутствует прогрессирование заболевания, лечение не меняют за исключением случаев неприемлемой токсичности.
Если опухоль — гормонозависимая, врач может предложить либо гормонотерапию, либо HER2-таргетную терапию, либо варианта совместного использования. Кроме того, может быть предложена химиотерапия (в течение нескольких месяцев).
Если рецидив возник в течение 6 месяцев после окончания адъювантной терапии, которая включала трастузумаб, то в качестве второй линии обычно рекомендуют трастузумаб эмтанзин, T-DM1.
Комбинация трастузумаб, пертузумаб и доцетаксел может быть рекомендована, если ранее не применялся трастузумаб.
Комбинация лапатиниб и капецитабин может быть рекомендована, если заболевание прогрессирует на фоне гормональной терапии или выше приведенных схем химиотерапии.
Для опухолей положительных по HER2 характерно метастазирование в головной мозг и печень. Герцептин и, по-видимому, Перьета способны проникать через гематоэнцефалический барьер и влиять на метастазы в головной
Бифосфонаты и другие ингибиторы костной резорбции способны снизить риск возникновения патологического перелома. Кроме того, как показывает исследование, при их применение способствует увеличению общей выживаемости.
Статья по теме: Метастазы в кости — информация для пациентов о препаратах, которыми лечат метастатическое поражение костей
Клинические исследования
В настоящее время проводится множество клинических исследований, где оценивается эффективность лечение HER2-позитивного рака молочной железы с помощью различных вариантов хирургического лечения, химиотерапии и лучевой терапии, а также сравниваются различные методы гормонотерапии и HER2-таргетной терапии.
Вокруг клинических исследований существует множество мифов. Зачастую они значительно преувеличены, а иногда и вовсе противоречат фактам и здравому смыслу. Важно поговорить с вашим онкологом о любых клинических исследованиях, которые могут быть вам полезны. Вы должны знать, что результаты лечения в клинических исследованиях, как минимум, не хуже стандартных методик.
Статья по теме: Какова цель клинических испытаний?
Несколько слов от OncoInfo
Герцептин кардинально изменили подходы к лечению HER2-позитивного рака молочной железы. Было доказано, что герцептин и другие препараты таргетной терапии, нацеленные на HER2, снижают риск рецидива, если они применяются в адъювантных режимах лечения HER2-позитивной опухоли. Кроме того, использование этих препаратов значительно улучшило показатели выживаемости при метастатическом HER2+ раке груди.
Выбор способа лечения в каждом конкретном случае зависит от многих факторов — стадии заболевания, размера опухоли и распространенности онкологического процесса, какое лечение проводилось ранее. И ваш врач может предложить несколько вариантов. Поэтому подробно расспросите врача обо всех нюансах, узнайте больше о плюсах и минусах каждого из них.
Статья по теме: Почему важно знать, какой у опухоли HER2-статус
Список используемых источников:
- Harrington D., and G. Parmigiani. Adaptive Randomization of Neratinib in Early Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2016
- Kast, K., Schoffer, O., Link, T. et al. Trastuzumab and Survival of Patients with Metastatic Breast Cancer. Archives of Gynecology and Obstetrics. 2017
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Тайверб, лапатиниб, пертузумаб, T-DM1, нератиниб, афатиниб, эверолимус, breast cancer, metastatic breast cancer, HER2-positive breast cancer, targeted therapy, trastuzumab, lapatinib, pertuzumab, neratinib, afatinib, everolimus
Рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа (EGFR2; HER2/new, ErbB2), трансмембранный рецептор 2-го типа, представляет собой хорошо изученный онкоген, опосредующий множество онкогенных эффектов через взаимосвязанную активацию PI3K/Akt/mTOR- и Ras/Raf/MEK/ERK-сигнальных путей [2]. Амплификация гена и/или гиперэкспрессия белка обнаруживаются примерно у 20% больных РМЖ и отвечают за агрессивный биологический фенотип заболевания и худшие клинические исходы [3].
Внедрение трастузумаба, гуманизированного моноклонального антитела, направленного на IV домен HER2, представляет собой первую значительную веху в развитии анти-HER2-таргетных агентов. Трастузумаб является основным блокирующим HER2 агентом при всех стадиях HER2-позитивного РМЖ, изменяющим при этом естественное течение заболевания [4]. Лапатиниб – еще один важный анти-HER2-блокатор – представляет собой двойной EGFR/HER2-обратимый ингибитор тирозинкиназы, в настоящее время рекомендованный в сочетании с капецитабином или летрозолом для лечения пациентов с HER2-позитивным мРМЖ [4].
Трастузумаб и лапатиниб обладают комплементарным механизмом HER2-блокады (см. табл. 1), и в доклинических исследованиях было выявлено синергическое взаимодействие между этими двумя агентами – показана повышенная антителозависимая клеточная цитотоксичность и усиленная индукция апоптоза на моделях опухолей ксенотрансплантатов [5, 6].
12 недель (в сочетании с гормональной терапией для пациентов с гормон-рецептор-позитивным РМЖ) [10]. Во II фазе исследования среди 64 пациентов с HER2-позитивным РМЖ со средним размером опухоли 6 см pCR был достигнут у 28%; и в этой работе было подтверждено, что у больных с гормон-рецептор-негативными опухолями чаще, чем при эстроген-рецептор-позитивной опухоли, отмечается pCR (42% и 21% соответственно).
Пертузумаб, являясь человеческим моноклональным антителом, связывается с доменом II димеризации HER2, блокируя лиганд-индуцированную HER2/HER3-гетеродимеризацию [12]. Эта димеризация является важным молекулярным событием, отвечающим за злокачественную прогрессию клеток HER2-позитивного РМЖ через свою потенциальную способность активировать сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR. Доклинические данные свидетельствуют о синергетическом эффекте пертузумаба в комбинации с трастузумабом. В настоящее время продолжаются клинические исследования, оценивающие стратегию двойной HER2-блокады [13].
В нескольких исследованиях I фазы, проводимых при мРМЖ, изучали эффективность пертузумаба либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с цитотоксическими агентами. В небольшом исследовании II фазы оценивали комбинацию пертузумаба и трастузумаба у 11 пациентов с HER2-позитивным мРМЖ, получавших предварительно терапию трастузумабом [14]. Общая частота ответов (overall response rate – ORR) составила 18%, частота клинической пользы (clinical benefit rate – CBR) – 44,5%, однако набор в данное исследование был преждевременно прекращен из-за проявлений кардиотоксичности. У 6 пациентов было зарегистрировано снижение фракции выброса левого желудочка, в двух случаях оно составило более 15%, а у одного пациента развилась симптоматическая застойная сердечная недостаточность. В другом исследовании II фазы оценивали комбинацию пертузумаба с продолженной терапией трастузумабом у 66 больных HER2-позитивным мРМЖ, прогрессирующим на фоне терапии трастузумабом. В этой работе была показана многообещающая противоопухолевая активность данной комбинации: ORR достигла 24,2%, CBR равнялась 50%, при этом у пяти пациентов был получен полный ответ (complete response – CR; 7,6%)
и у 11 пациентов – частичный ответ (partial response – PR; 16,7%) [15]. Профиль сердечно-сосудистой безопасности в данном исследовании был более благоприятным по сравнению с другими небольшими исследованиями; более того, ни одного пациента не исключили из исследования вследствие развития кардиотоксичности. Кардиальная безопасность пертузумаба была доказана по результатам объединенного анализа данных 598 пациентов, получавших пертузумаб либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с другими агентами. Было показано, что пертузумаб не приводит к значительному увеличению частоты побочных эффектов со стороны сердца [16].