С клинической точки зрения, как количественная оценка резервуара ВИЧ, так и выявление низких уровней репликации у пациентов с полной реакцией на длительное АРВ-лечение могут предоставить важную информацию об эффективности лечения
и искоренение ВИЧ. На сегодняшний день мониторинг этих двух параметров проводился только в исследовательских целях; рутинное использование стандартной процедуры испытаний отсутствует.
Этот обзор направлен на оценку текущих данных о соотношении между репликацией ВИЧ в малых экземплярах и резервуаром по ВИЧ и предоставление полезной информации для врачей.
Более двух десятилетий число лимфоцитов CD4 + и уровень виремии ВИЧ считаются наиболее надежными прогностическими параметрами ВИЧ-инфекции [1]. Использование этих двух параметров в основном связано с наблюдениями, сделанными по естественной истории инфекции в разных популяциях ВИЧ-инфицированных; у необработанных субъектов была прямая корреляция между количеством CD4, уровня вирусной нагрузки и клинической прогрессией инфекции [2, 3]. Последующие исследования пациентов, которые проводили моно- и двойную антиретровирусную терапию, подтвердили, что комбинированный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме и количество лимфоцитов CD4 + также являются достоверными предикторами клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции у пациентов, получавших лечение 6. В 1997 году внедрение новых лекарств и изменение стратегического подхода к лечению ВИЧ-положительных пациентов стимулировали обзор параметров лечения и ответа; было обнаружено, что уровень виремии является важным элементом в клиническом лечении пациентов, которые могут быть использованы для оценки прогноза и терапевтической эффективности [7]. В 1998 году Рабуд и его коллеги показали, что пациенты с тройной терапией с зидовудином, диданозином и невирапином, достигшие вирусной нагрузки 400 копий / мл в качестве индикатора вирусологического отказа.
Эта изменчивость в определении вирусной недостаточности и возможность использования проверенных тестов с пределом обнаружения 50 копий / мл или менее вызвали много опасений относительно клинической значимости и управления пациентами с LLV. С клинической точки зрения наиболее актуальной проблемой остается корреляция между LLV, вирусологическим отказом и появлением лекарственной устойчивости.
Хотя количество и характеристики изучаемых популяций не сопоставимы, многие исследования продемонстрировали корреляцию между LLV и вирусологическим отскоком [8, 10-13, 24-31]. Многие исследования согласуются с сообщением о корреляции между более высокими уровнями LLV (> 200-500 копий / мл) и повышенным риском вирусологического отскока [8, 27-29]. Недавнее исследование продемонстрировало больший риск вирусологической недостаточности у пациентов с LLV, которые были из стран с высоким доходом, по сравнению со странами с низким доходом [30]. Недавнее исследование в швейцарской когорте [29] сообщило о положительном влиянии модификации ARV на восстановление вирусной нагрузки у пациентов с LLV до уровня ниже обнаружения.
Очень низкая уровень виремии менее коррелирует с вирусологической недостаточностью и ассоциируется с более длительным вирусологическим ответом после начала АРВ. В частности, исследование, посвященное 1214 ВИЧ-положительным пациентам на АРВ, проведенным Maggiolo и коллегами [10], продемонстрировало более высокий уровень вирусологического восстановления у пациентов с длительной вирусной нагрузкой от 3 до 50 копий / мл по сравнению с пациентами с менее чем 3 копиями / мл (2% против 0,4% соответственно). Исследование в популяции одинакового размера по Doyle et al. [11] продемонстрировал более высокий риск вирусологического отскока у подавленных пациентов с виремией в 40-49 копий / мл по сравнению с пациентами с менее чем 40 копий / мл. Риск был увеличен в обоих случаях, если РНК была обнаружена.
Появление лекарственной резистентности является одним из основных явлений, связанных с вирусологическим отскоком во время АРВ. Однако исследования о возникновении резистентных мутаций у пациентов с LLV были ограничены нижним пределом в 1000 копий, необходимым для большинства генотипических тестов. В последние годы в ряде лабораторий были разработаны собственные исследования генотипической резистентности, эффективные при низких копиях РНК ВИЧ. Результаты этих тестов в популяциях пациентов с LLV были опубликованы в литературе. Сообщалось о наличии мутаций, связанных с лекарственной устойчивостью, при различных процентах между различными исследованиями. Общая сильная корреляция между сохранением LLV и обнаружением резистентности к лекарственным средствам была продемонстрирована у примерно 50% и 70% пациентов с LLV 50-200 и более 1000 копий / мл, соответственно 32. В некоторых исследованиях также была изучена возможность развития новой лекарственной устойчивости при LLV, которая показала, что у пациентов с LLV у 7% и 46% новой лекарственной устойчивости [32-35, 37]. Наблюдались также корреляции между появлением мутаций резистентности к лекарственным средствам и последующим вирусологическим разрушением [36].
Недавно подтвердилась неопределенная стойкость воспаления во время ВИЧ-инфекции (в то время как на АРВ-терапии, которая подавляет виремию) была подтверждена [39]. Хроническая активация иммунной системы, вызванная непрерывной репликацией ВИЧ и наличием стабильных резервуаров, может способствовать заболеваемости и смертности у ВИЧ-1-инфицированных пациентов [40]. Сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек, рак, нейрокогнитивные нарушения и другие заболевания чаще встречаются у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению с лицами, сопоставимыми с возрастом среди населения в целом. Это может быть связано с ускоренным старением, вызванным воспалением [41]. В двух рандомизированных клинических испытаниях, в которых ралтегравир был добавлен к стандартной терапии у пациентов с устойчивой подавленной виремией, была обнаружена корреляция между сохранением низких уровней репликации и воспаления ВИЧ. Это указывает на триггерную роль воспалительного ответа на репликацию ВИЧ-1 [42, 43].
Корреляция между LLV и иммунной активацией была исследована рядом исследований 49. За немногими исключениями [44, 45] существует общее мнение о том, что репликация ВИЧ при низких копиях коррелирует с сохранением иммунной активации, и, кроме того, последние данные показывают корреляцию между активацией CD4 + Т-клеток и прогрессированием заболеваний [53 ]. Более высокие уровни активированных CD8 + CD38 + и CD8 + HLADR + лимфоцитов часто выявлялись у пациентов с виремией> 20 копий / мл по сравнению с теми, у которых 1 копия / мл) [101]. Наличие LLV коррелировало с возникновением вирусологической недостаточности и с появлением лекарственной устойчивости; кроме того, существуют доказательства того, что модификация терапии связана с восстановлением необнаруживаемой вирусной нагрузки.
Нынешний метод определения наличия мутаций резистентности даже при низких копиях вирусной репликации поддерживает тщательную оценку пациентов с LLV, чтобы исключить наличие новых лекарственно-устойчивых мутаций.
Отдельные категории пациентов, такие как те, которые имеют историю множественного вирусологического отказа, или тех, кто оценивается для альтернативных терапевтических стратегий (например, упрощение АРВ), которые демонстрируют стойкие уровни LLV, могут извлечь пользу из дальнейших исследований; они могут включать в себя анализ генотипического анализа и количественную оценку ВИЧ-ДНК с конечной целью выбора наилучшего альтернативного режима.
Из-за недавних результатов, касающихся роли приверженности АРВ у пациентов с LLV [62], все пациенты с LLV на длительном АРВ-препарате следует тщательно оценить, чтобы определить правильное дозирование препарата, правильное время приема лекарственного средства и возможное снижение абсорбции лекарств ,
Высокий процент пациентов с АРВ с подавленной виремией и возможность будущих эрадикационных процедур стимулировали идентификацию новых параметров лаборатории при мониторинге авиремических пациентов. Хотя имеются данные, сопоставляющие тенденцию вирусного резервуара с LLV, рутинная количественная оценка ВИЧ-ДНК у пациентов с LLV ограничена отсутствием стандартизованных методов. Было предложено использовать более высокие значения ВИЧ-ДНК для адаптации более агрессивных терапевтических вариантов [16, 102], тогда как более низкие уровни ВИЧ-ДНК могут поддерживать стратегии для упрощения лечения у пациентов с авиремией [67, 91]. Комбинированный мониторинг этих двух параметров может предоставить полезную информацию при оценке пациентов-респондентов и пациентов без ответа, когда необходимы терапевтические альтернативы.
Авторы подтверждают, что содержание этой статьи не противоречит интересам.
В идеальных условиях АРВ прекращает продолжающуюся вирусную репликацию, предотвращая высвобождение инфекционных частиц из вирусных резервуаров.
Однако, хотя АРВ-препарат способен ограничивать инфекцию здоровых клеток, активация долгоживущих клеток (т. Е. Т-лимфоцитов памяти),
инфицированных до начала терапии, способствуют высвобождению свободного вируса в крови (остаточная виремия) и поддержанию
непрерывное наполнение биологических резервуаров ВИЧ.