Золедроновая кислота при раке предстательной железы

Прием золедроновой кислоты не препятствует метастазированию в кости при раке предстательной железы

По данным Европейкой группы по исследованию Зометы (Zometa European Study), использование золедроновой кислоты у пациентов с высоким риском рецидива рака предстательной железы (РПЖ) не предотвращало метастазирование в кости по сравнению с контрольной группой. Ведущий исследователь, доктор медицины Манфред Вирт из Дрезденского технологического университета (Германия) отметил, что они не выявили различий в частоте метастазирования РПЖ в кости, и первичная точка исследования не была достигнута. Кроме этого, введение золедроновой кислоты не улучшало выживаемость пациентов с РПЖ.

Результаты рандомизированного многоцентрового исследования были представлены 19 марта 2013 года на 28-м ежегодном конгрессе Европейской ассоциации урологов, проходившем в Милане (Италия). В исследование вошло 1433 больных с высоким риском рецидива РПЖ, которые были разделены на две равные группы. К высокому риску относили пациентов с концентрацией простатоспецифического антигена (ПСА) не менее 20 нг/мл, показателем Глиссона от 8 до 10 баллов или пациентов с поражением регионарных лимфатических узлов.

Исследуемая группа (n=717) получала золедроновую кислоту в дозе 4 мг 1 раз в месяц на протяжении 48 месяцев, контрольная группа (n=716) получала стандартную терапию. Все пациенты получали препараты кальция в дозе 500 мг и витамина D в дозе 400-500 ЕД. Первичной целью исследования стала оценка частоты развития метастазов в кости на протяжении 48 месяцев наблюдения. Вторичными целями исследования стали время до появления первого костного метастаза, общая выживаемость, время удвоения концентрации ПСА и безопасность использования золедроновой кислоты.

Медиана наблюдения за пациентами составила соответственно 4,8 и 4,7 года для исследуемой и контрольной группы. Только 47% пациентов в исследуемой группе получили все 16 введений золедроновой кислоты. Частота развития костных метастазов в группе получавшей золедроновую кислоту составила 13,7%, в контрольной группе – 13%. Таким образом, различий в частоте возникновения метастазов в кости между сравниваемыми группами выявлено не было (p=0,721). Показатели общей выживаемости между группами также не отличались друг от друга (p=0,717). Кроме этого, не было найдено различий в показателях смертности как в результате РПЖ, так и от других причин. Частота и тяжесть побочных эффектов терапии в сравниваемых группах была одинаковой, за исключением более частого развития остеонекроза нижней челюсти и единичного случая некроза головки бедренной кости у пациентов, получавших золедроновую кислоту.

Интересный результат был получен при дополнительном анализе данных. У тех пациентов, которым проводилась локальная терапия (простатэктомия или лучевая терапия) перед началом исследования, частота развития костных метастазов была статистически значимо ниже, чем у пациентов, не получивших локальную терапию (см. таблицу).

Предшествующая локальная терапия	Группа, получавшая золедроновую кислоту, % метастазирования в кости	Контрольная группа, % метастазирования в кости
Да	11,2	9,9
Нет	16,9	16,7

Согласно рекомендациям RUSSCO назначение золедроновой кислоты при РПЖ рекомендовано (по 4 мг внутривенно капельно 1 раз в 28 дней, длительно) в случае метастатического поражения скелета наряду с противоопухолевой терапией, что может способствовать репарации костной ткани и уменьшению интенсивности болевого синдрома.

Новость подготовил: Р.Т. Абдуллаев, к.м.н., ассистент кафедры онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Более 540000 мужчин всего мира ежегодно заболевают раком предстательной железы. Доля рака предстательной железы в структуре заболеваемости мужского населения России неуклонно растет. В 1989 г. она составила 2,8%, а в 2001 — уже 5,9%. За 1989 –1999 гг. число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 тыс. до 10,7 тыс. Стандартизованный показатель заболеваемости в России в 2001 году составил 14,9 (на 100.000 мужского населения).
Приблизительно 90% больных с локализованными формами рака простаты высокой степени дифференцировки переживают 10 летний срок. Прогноз пациентов с костными метастазами рака предстательной железы значительно хуже, однако и в этой группе средняя продолжительность жизни довольно велика и составляет 3 года.

Таким образом, при современных методах лечения, рак предстательной железы приобретает форму длительно-текущего, хронического заболевания, все чаще требующего не только эффективного противоопухолевого, но и паллиативного лечения.

Лечебные подходы к больным локальными формами рака предстательной железы разнообразны и часто являются предметом дискуссии. Однако наибольшую медицинскую проблему представляют пациенты с отдаленными метастазами, наиболее частой локализацией которых являются кости. Поражения скелета отмечаются у 85-100% больных с распространенными формами заболевания. Больные с поражениями костей часто страдают от болей, значительно ухудшающих их качество жизни. Помимо болевого синдрома костные метастазы вызывают инвалидизирующие осложнения, такие как патологические переломы и компрессия спинного мозга. Частота этих осложнений достаточно велика и часто недооценивается. Так компрессия спинного мозга отмечается у 7-8% больных раком простаты с костными поражениями и требует проведения экстренного хирургического вмешательства для предотвращения развития серьезнейших неврологических нарушений, включая параплегию. Частота невертебральных переломов достигает 16%.

Крайне негативной особенностью патологических переломов является то, что они практически никогда не консолидируются, и функция органа может быть восстановлена только путем проведения ортопедических операций, сопровождающихся высокой послеоперационной летальностью (4%). К сожалению, при поражении нижних конечностей хирургическая коррекция не приводит к восстановлению функции у каждого четвертого больного.

Клинические проявления костных метастазов являются основными факторами, ухудшающими качество жизни пациентов. Профилактика и лечение связанных с ними осложнений позволяет сохранить функциональную активность и подвижность больных раком простаты, и поэтому является крайне важной задачей.

У большого числа пациентов, страдающих раком предстательной железы, в том числе не имеющих костных метастазов, выявляется снижение минеральной плотности костной ткани. В зависимости от степени выраженности изменений, определяемых с помощью денситометрии определенных участков костей, снижение минеральной плотности носит название остеопении или остеопороза. Интересно, что снижение минеральной плотности определяется у вновь выявленных еще не получавших лечение больных и значительно превышает частоту остеопороза в популяции. Однозначного объяснения этому феномену нет. Различные теории предполагают наличие общих этиологических факторов внешней среды или генетических факторов, таких как гипогонадизм, гипоавитаминоз D. У пациентов раком предстательной железы, получивших лучевую терапию, остеопороз возможно является следствием различной степени нарушений эндокринной функции гонад.

Усиленная резорбция костной ткани, наблюдаемая при метаболических нарушениях и злокачественных поражениях скелета, включая остеопороз, первичный гиперпаратиреоз, болезнь Педжета, множественную миелому, рак молочной железы, рак предстательной железы и другие, приводит к повышению в сыворотке крови и моче уровня кальция и других компонентов костного матрикса, таких как продукты распада коллагена 1 типа. Продукты распада коллагена являются чувствительными маркерами резорбции костной ткани и включают Н-телопептид (NTX), С-телопептид (CTX), перидинол и деоксиперидинол. Кроме вышеперечисленных маркеров, активно изучается сывороточный костный сиалопротеин (BSP) – протеин костного матрикса синтезируемый остеобластами и экспрессируемый эктопическими клетками рака молочной железы, предстательной железы и другими видами опухолей.

Сывороточные уровни костной щелочной фосфатазы (ЩФ) и остеокальцина являются суррогатными маркерами, отражающими усиленный синтез костной ткани. Сывороточная ЩФ может быть значительно повышена у больных раком предстательной железы с остеобластическими метастазами и раком молочной железы со смешанными поражениями.

Маркеры резорбции костной ткани могут быть использованы для прогнозирования риска прогрессии, вероятности патологических переломов и определения степени потери костной ткани. В частности, уменьшение уровня NTX в моче строго коррелирует с уменьшением риска переломов и прогрессии костных поражений у пациентов, получающих лечение памидронатом натрия. С другой стороны, пациенты у которых уровень NTX остается повышенным, имеют высокую частоту переломов и костной прогрессии заболевания. Следовательно, критерием эффективности терапии бисфосфонатами может являться нормализация экскреции уровня NTX. Тем не менее, использование данных маркеров в настоящее время ограничено исследовательскими программами.

Данные современных физиологических и биохимических исследований свидетельствуют о том, что андрогены и/или дериваты эстрогенов, в которые они конвертируются, играют важнейшую регуляторную роль в процессе костного метаболизма. Депривация андрогенов (орхэктомия или терапия аналогами ЛГРГ), являющаяся основным видом лечения поздних стадий рака предстательной железы, приводит к большим потерям костной ткани (остеопорозу). Даже при непродолжительном сроке лечения в 6 месяцев аналогами ЛГРГ отмечается повышение маркеров резорбции костной ткани на 40% от нормальных значений, что говорит о резкой активизации остеолизиса. Потеря костной ткани после кастрации существенно превышает таковую у женщин в менопаузе. Более того, в ряде исследований было показано, что длительная депривация андрогенов ассоциирована с повышенным риском переломов (не связанных с метастатическим поражением), которые возникают у 6% больных через 28 месяцев после начала лечения. В то же время Oefelein et al было показано, что появление перелома коррелирует с уменьшением общей выживаемости.

Данные факты говорят о целесообразности измерения плотности костной ткани у больных, получающих антиандрогенную терапию. Прием нестероидных антиандрогенов, таких как бикалутамид (Касодекс), приводит к повышению уровня как тестостерона, так и эстрадиола, и поэтому не является фактором риска развития костных метаболических нарушений.

Таким образом, явления выраженного остеопороза у больных раком предстательной железы, связанные с самим заболеванием и проводимым лечением, являются серьезной медицинской проблемой, так как создают реальную угрозу развития патологических переломов, в том числе у больных без костных метастазов.

Выделяют два основных вида костных метастазов: остеолитические и остеобластические. При остеолитических метастазах (например, при раке почки, миеломной болезни) активность остеокластов, отвечающих за резорбцию костной ткани, резко повышена. В нормальных условиях повышение активности остеокластов компенсируется одновременным увеличением активности остебластов, синтезирующих костную ткань. Однако по непонятным до конца причинам, этого не происходит, и остеобласты остаются в неактивном состоянии. Это приводит к повышенной резорбции костной ткани. Для рака простаты характерными являются остеобластические поражения. Несмотря на то, что костные метастазы при раке простаты характеризуются повышенным синтезом костной ткани, они также сопряжены с резко выраженной активизацией остеолизиса. В результате нарушения взаимодействия между остеокластами и остеобластами и соответственно нарушения баланса между процессами синтеза и лизиса нарушается нормальный процесс обновления костной ткани, а вокруг опухолевых клеток формируются участки патологической ткани значительно меньшей прочности.

Точный механизм формирования остеобластических метастазов до конца не ясен, но предполагается, что опухолевые клетки выделяют биологически активные вещества, стимулирующие остеобласты. Так, например, клетки рака простаты продуцируют целый ряд факторов роста, включающих фактор роста фибробластов (FGF), трансформирующий фактор роста бета-2 (TGF-?-2), паратгормон, ассоциированный протеин (PTHrP), эндотелин-1 и др. Данные вещества являются потенциальными медиаторами усиленного синтеза костной ткани остеобластами. Опухолевые клетки также продуцируют целый ряд биологически активных субстанций, включающих PTHrP, которые непосредственно или опосредованно положительно влияют на остеолитическую активность остеокластов. В свою очередь, в процессе резорбции остеокласты выделяют несколько растворимых факторов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и TGF-?-2, которые могут стимулировать рост опухолевых клеток. Таким образом, патологический цикл замыкается.

Несмотря на усиление остеосинтеза, именно повышенная резорбция костной ткани является патогенетической основой развития гиперкальциемии, болевого синдрома и патологических переломов. Интересно, что уровень резорбции коррелирует с интенсивностью боли и риском развития костных осложнений. Поэтому, ключевой целью профилактики и лечения вышеуказанных осложнений является восстановление нормального костного метаболизма путем блокирования избыточного остеолизиса.

Бисфосфонаты являются синтетическими органическими аналогами молекулы пирофосфата, обладающие большей стабильностью и устойчивостью к энзиматическому гидролизу остеокластами. После парентерального введения бисфосфонаты транспортируются кровью в места активной перестройки костной ткани, где они прочно связываются с минеральным матриксом кости. В процессе резорбции остеокласты поглащают бисфосфонаты, что приводит к нарушению ряда крайне важных внутриклеточных реакций, регулирующих морфологию, функционирование и выживание остеокластов, а следовательно к ингибированию процесса резорбции костной ткани.

Варианты строения молекулы бисфосфонатов обуславливают их различную активность. Первое поколение бисфосфонатов — этидронат, клодронат и тилудронат не содержат в своей структуре атомов азота. Данные соединения метаболизируются внутриклеточно остеокластами до цитотоксичных аналогов аденозин трифосфата. Азот содержащие бисфосфонаты — алендронат, ибандронат, памидронат, резидронат и золедроновая кислота – обладают уникальной способностью блокировать синтез мевалоната, необходимого для поддержания цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов. Последние являются более сильными ингибиторами активности остеокластов и остеолизиса, чем азот не содержащие соединения.

Структурные отличия в азотсодержащей цепочке бисфосфонатов также влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции. Золедроновая кислота (Зомета®), имеющая в циклической боковой цепи два атома азота, на сегодняшний день является самым мощным бисфосфонатом для внутривенного введения.

Механизм действия бисфосфонатов заключается в цитостатическом и цитолитическом эффекте по отношению к остеокластам, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью. Азотсодержащие бисфосфонаты, кроме того, обладают способностью препятствовать созреванию остеокластов из клеток предшественников. Бисфосфонаты также ингибируют активность остеокластов опосредовано, модулируя сигналы от остеобластов к остеокластам.Следует отметить, что бисфосфонаты целенаправленно действуют в очагах остеолитической деструкции костей, наблюдаемой при метастатическом поражении скелета, а также метаболических нарушениях (остеопорозе).

Доклинические исследования свидетельствуют о том, что кроме прямого действия Зометы® на остеокласты и резорбцию костной ткани, последняя потенциально имеет противоопухолевое действие, заключающееся в ингибировании пролиферации и индуцировании апоптоза опухолевых клеток. Зомета® может также препятствовать появлению метастазов, предположительно за счет ингибирования инвазии экстраклеточного матрикса опухолевыми клетками. Так как высвобождение костных факторов роста и цитокинов в процессе остеолизиса привлекает клетки рака, то ингибирование костной резорбции может влиять на развитие и прогрессирование костных метастазов. Ряд работ свидетельствует, что комбинация Зометы® со стандартными противоопухолевыми препаратами (таксаны, тамоксифен, дексаметазон) приводит к синергическому усилению апоптоза злокачественных клеток. Эксперименты In vitro и in vivo на животных говорят о наличии у Зометы® антиангиогенного эффекта, который еще более усиливает ее противоопухолевое действие.
Таким образом, доклинические данные указывают, что Зомета® потенциально может влиять на опухолевый процесс и выживаемость.

Методы лечения костных метастазов. В настоящее время возможности лечения проявлений и осложнений костных метастазов у больных раком предстательной железы немногочисленны и включают использование Зометы®, лучевой терапии, хирургии и анальгетиков. Лечение в большинстве случаев носит паллиативный характер. Основной целью проводимого лечения является уменьшение болевого синдрома, сохранение функциональной активности и, следовательно, улучшение качества жизни. Хирургическое лечение показано в случае развития компрессии спинного мозга и патологических переломов. Локальная лучевая терапия быстро облегчает болевой синдром у 60-80% больных, но обладает серьезными побочными эффектами, такими как миелосупрессия, что не позволяет проводить ее в ряде случаев, особенно у пациентов с рецидивирующими болями и множественными симптоматическими метастазами. Применение радиоактивного стронция-89 также ассоциировано с выраженным угнетением функции костного мозга. Учитывая все более расширяющиеся показания к проведению химиотерапии у больных раком предстательной железы, миелосупрессия является крайне нежелательной. В отличие от лучевой терапии и радиоизотопных препаратов, Зомета® не обладает миелотоксичностью и может сочетаться с химиотерапией, лучевыми методами и любыми вариантами гормонального лечения.

Золедроновая кислота (Зомета®) продемонстрировала свою высокую эффективность и безопасность в лечении остеолитических и остеобластических метастазах целого ряда солидных опухолей, однако у больных раком предстательной железы Зомета® является единственно эффективным бисфосфонатом.Эффективность золедроновой кислоты изучалась в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, включающем 643 мужчину с метастазами рака простаты в кости и признаками опухолевой прогрессии после проведения как минимум 1 линии гормональной терапии. Золедроновая кислота (4мг или 8 мг) или плацебо применялись в виде 15 минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели в течение 15 месяцев.

Анализ результатов лечения Зометой® продемонстрировал значительное уменьшение пропорции больных, у которых развилось одно или более костное осложнение (определяемое как появление патологического перелома, компрессии спинного мозга, необходимость проведения лучевой терапии или ортопедического вмешательства, необходимость смены лечебного противоопухолевого режима) на 25%. Пропорция больных с любым из видов костных осложнений была ниже в группе, получавшей Зомету®. Так пропорция больных с патологическим переломом уменьшилась на 41%! Золедроновая кислота также увеличивала время до появления первого костного осложнения более чем на 5 месяцев и уменьшала риск развития осложнений. Не смотря на то, что общий уровень боли у всех больных возрос по мере прогрессирования заболевания, он был значительно ниже у пациентов, получавших Зомету®, по сравнению с больными получавшими плацебо при оценке через 3, 9, 21 и 24 месяца.

Общий профиль безопасности 4 мг золедроновой кислоты не отличался от данных, полученных при изучении других азотсодержащих бисфосфонатов. Единственными побочными эффектами, отличающимися от группы плацебо, были слабость, анемия, миалгия и лихорадка. Эти симптомы возникали непосредственно сразу после введения Зометы® (как и других азотсодержащих бисфосфонатов) и хорошо поддавались коррекции. Более того, Зомета в дозе 4 мг оказалась безопасной и хорошо переносимой у пациентов с компенсированной и субкомпенсированной почечной недостаточностью.

У больных раком предстательной железы без костных метастазов, получающих гормональную терапию, Зомета® применяется для профилактики развития и коррекции остеопороза. Согласно результатам ряда исследований, Зомета® в дозе 4 мг в виде 15 минутной внутривенной инфузии, применяемая 1 раз в 3 месяца, не только предотвращает уменьшение плотности костной ткани, но и увеличивает ее в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, трохантере и треугольнике Варда. В настоящее время ведутся исследования о возможности применения Зометы® для профилактики и увеличения сроков до появления костных метастазов.

У больных с костными метастазами, как гормонозависимым, так и гормонорезистентным раком предстательной железы, Зомета® уменьшает вероятность развития патологических переломов, необходимость проведения лучевой терапии, обеспечивает анальгезирующий эффект и возможно обладает противоопухолевым действием. Отсутствие серьезных побочных эффектов и возможность сочетания с любыми методами лечения делает Зомету® методом выбора у больных с костными метастазами.

Таким образом, золедроновая кислота эффективна на различных стадиях рака предстательной железы, что служит обоснованием к ее применению в качестве длительного непрерывного лечения в комплексе с другими видами терапии.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Из всех онкологических заболеваний рак легкого встречается наиболее часто [1], самой распространенной его разновидностью является немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) [2,3]. Поздние стадии НМКРЛ зачастую характеризуются яркой клинической симптоматикой [4], а у 30–40% пациентов опухоль метастазирует в кости [5]. В таких случаях поражение костной ткани может привести к уменьшению функциональной активности пациента и потере способности передвигаться. Прогрессирование метастатического процесса в костях может спровоцировать возникновение связанных со скелетом событий (SRE, называемых также осложнениями костных метастазов) инвалидизирующего характера: патологических переломов и болей в костях, требующих проведения паллиативной радиотерапии. SRE не только участвуют в формировании клинической картины основного заболевания, при их возникновении стоимость затрат на лечение повышается, а качество жизни снижается [6–8]. Более того, появление патологических переломов ассоциировано со значительным повышением риска смерти у больных со злокачественными процессами в костной ткани при множественной миеломе и с метастазами рака молочной или предстательной железы в костях [9,10]. И хотя из–за короткой средней продолжительности жизни пациентов с раком легкого и другими агрессивными солидными опухолями не было выявлено достоверной корреляции между возникновением переломов и частотой смертельных исходов, риск гибели в случае появления патологического перелома возрастает даже при положительном эффекте от лечения первичной опухоли. Следовательно, профилактика SRE помогает не только улучшить качество жизни, но и потенциально увеличивает продолжительность жизни.

На фоне возникновения метастазов в костной ткани обычно усиливается метаболизм, о чем свидетельствует нарастание биохимических маркеров [11,12]. Например, повышение уровня костной фракции щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови отмечается в процессе формирования костной ткани, а N–телопептид коллагена I типа (NTX) – чувствительный маркер остеолиза [11,12]. Эти маркеры служат показателями степени агрессивности метастазов в костях [11,13]. Согласно результатам анализа плацебо–контролируемых клинических исследований III фазы золедроновой кислоты возникновение метастазов в костях и увеличение титра NTX (?50 нмоль/ммоль креатинина) примерно в 2 раза повышает риск развития SRE и прогрессирования поражения костной ткани, при этом вероятность смерти возрастает в 3–5 раз по сравнению с пациентами, у которых содержание NTX остается низким (во всех случаях p

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак, простата, опухоль, метастазы, кости, золедроновая кислота, Зомета

Злокачественные опухоли нередко сопровождаются поражением костей. Наиболее часто в кости метастазирует рак предстательной железы (54-85%) и молочной железы (47-85%), легкого (32-64%), щитовидной железы (28-60%) и почки (33-60%). С метастазами в кости связаны нарушения минерального обмена, боль, патологические переломы (1, 2).

Цель гормональной терапии рака простаты – снижение уровня тестостерона и предотвращение его взаимодействия с рецепторами опухолевых клеток простаты. Это создает условия для предотвращения прогрессирования опухолевого процесса и снижения вероятности появления отдаленных метастазов, наиболее часто поражающих костную систему.

Установлено снижение минеральной плотности костной ткани при максимальной андрогенной блокаде (3, 4). В большинстве случаев прогрессирование рака предстательной железы проявляется метастазированием в кости. Это обусловлено анатомическими взаимоотношениями сосудистой системы простаты и скелета и биологическими свойствами клеток рака простаты (5). Известно, что усиление резорбции костной ткани на фоне МАБ приводит к возникновению новых и прогрессии уже имеющихся костных метастазов (6, 7).

Распространение метастатических клеток рака простаты в костную ткань напрямую связано с активностью ее резорбции (8, 9, 10). Бисфосфонаты – синтетические аналоги пирофосфатов, природных ингибиторов минерализации, известны достаточно давно, с 1856 года (11). Они были синтезированы в Германии и применялись в основном в текстильной и масляной промышленности. Активное изучение лечебных свойств этого класса препаратов началось в 1970-х годах (11, 12). Появление золедроновой кислоты позволило с максимальной эффективностью влиять на процессы обновления костной ткани, в частности при раке простаты. До сих пор ингибиторы костного обмена рассматриваются как средства паллиативной терапии, однако их потенциал более широк.

Обмен костной ткани характеризуется цикличностью. Кость формируется клетками мезенхимального происхождения – остеобластами, синтезирующими и секретирующими органический матрикс. Резорбция кости осуществляется остеокластами, являющимися многоядерными клетками, формирующимися изначально из гематопоэтических стволовых клеток.

Перестройка (разрушение и образование) костной ткани является циклическим процессом, постоянно и одновременно происходящим во множестве мест скелета. В среднем полное обновление кости у человека отмечается каждые 10 лет. У взрослых в связи с прекращением роста костей в длину около 95% костного обмена связано именно с перестройкой этого органа, которой в любое время подвергается приблизительно 10-15% всей костной поверхности (13).

С целью уточнения состояния костного обмена исследовали маркеры костного обмена (остеокальцина и b-cross-laps). Остеокальцин – белок, продуцируемый активными остеобластами, является специфическим маркером костной перестройки (ремоделирования), b-cross-laps – продукт деградации коллагена I типа – основного вещества костной ткани.

С целью уточнения влияния различных факторов на состояние костного обмена больных раком простаты мы обследовали 94 больных местнораспространенным и 70 больных диссеминированным раком простаты. Возраст больных I группы составил 66 (53-82) лет (указана медиана, 5 и 95 перцентиль), II – 67 (52-77) лет. Значимой разницы между группами по данному показателю не выявлено (р = 0,851). При сравнении групп применен критерий Манна–Уитни.

При метастатическом поражении костей преобладали низкодифференцированные формы опухоли (р = 0,018).

Всем больным проводилась гормональная терапия, которая включала аналоги лютеинизирующего рилизинг-гормона или орхидэктомию и/или антиандрогены. При метастатическом поражении костей преобладала комбинация методов (р = 0,001).

Уровень простатического специфического антигена при местном процессе составил 1,12 (0,01-51,2) нг/мл, при метастатическом – 30 (0,6-781) нг/мл. Таким образом, стабилизация опухолевого процесса на фоне гормональной терапии в I группе была у 48 (51,1%), прогрессирование у 46(48,9%) больных. При диссеминированном раке – стабилизация была у 12(17,1%), а прогрессирование у 58(82,9%). К моменту исследования параметров костного обмена среди пациентов с диссеминированным раком простаты преобладали больные с прогрессированием опухолевого процесса (р = 0,001).

Уровень остеокальцина у больных местнораспространенным раком простаты составил 20,1 (9,3-55,3) нг/мл (норма остеокальцина для мужчин (51-71 лет) составляет

РАЗ В 3 МЕСЯЦА – НОВЫЙ РЕЖИМ ВВЕДЕНИЯ ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ У БОЛЬНЫХ С КОСТНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ?

03.01.2017 – В течении 2-х лет введение Золедроновой кислоты раз в 3 месяца равноэффективно (=) ежемесячному введению [Andrew L. Himelstein et al. – JAMA, 2017].

26.01.2017 — Поддерживающий режим Золедроновой кислоты 1 раз в 3 месяца равноэффективен (=) ежемесячному, у больных получающим терапию бисфосфонатами в течении года и более [Gabriel N. Hortobagyi et al. – JAMA, 2017 ].

ВВЕДЕНИЕ ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ РАЗ В 3 МЕСЯЦА РАВНОЭФФЕКТИВНО ЕЖЕМЕСЯЧНОМУ ВВЕДЕНИЮ

Влияние золедроновой кислоты на частоту костных осложнений у больных с костными метастазами при стандартном режиме и назначении каждые 12 недель (Andrew L. Himelstein et al. – JAMA, 2017).

В рандомизированное исследование включено 1822 больных метастатическим РМЖ, метастатическим раком предстательной железы и множественной миеломой, из них 795 больных получали Золедроную кислоту в течение 2-х лет и завершили исследование.

Среди 29,5% пациентов, получавших золедроновую кислоту (ЗК) каждые 4 недели, и 28,6% пациентов, получавших ЗК каждые 12 недель, выявлено, по меньшей мере, одно костное осложнение, что доказывает отсутствие преимущества более частого назначения ЗК.

Актуальность: Золедроновая кислота относится к 3-му поколению аминобисфосфонатов и предназначена для снижения частоты костных осложнений, в том числе, болевого синдрома. Однако, оптимальный интервал длительного применения однозначно не определен.

Целью исследования являлось выявление преимуществ назначения золедроновой кислоты (ЗК) при введении 1 раз в 12 недель и 1 раз в 4 недели.

Материал и методы:

Исследование проводилось в 269 клинических центрах США в период с мая 2009 года по апрель 2012 года; наблюдение проводилось до апреля 2014 года.
Включено 1822 пациента с костными метастазами РМЖ, рака предстательной железы и множественной миеломой.
Пациенты были рандомизированы в 2 группы: первой вводили внутривенно ЗК каждые 4 недели (n=911), во второй – 1 раз в 12 недель (n=911).
Продолжительность терапии ЗК составила 2 года.
Первичной конечной точкой являлась доля пациентов, по крайней мере, с одним костным осложнением на фоне лечения.
Межгрупповая разница в 7% определялась как показатель преимущества.
Вторичные конечные точки — доля пациентов с болевым синдромом, функциональный статус ECOG (диапазон 0-4), частота остеонекроза челюсти, нарушение функции почек, костные осложнения (среднее количество костных осложнений за год), подавление метаболизма костной ткани.
Среди 1822 пациентов рандомизированных (средний возраст 65 лет) — 980 (53,8%) женщин.
Через 2 года из 1822 больных (855 больных РМЖ, 689 больных раком простаты и 278 больных с множественной миеломой) — 795 больных завершили исследование.

Результаты: