Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Карякин Олег Борисович
В лечении метастатического гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРРПЖ) применение химиотерапии доцетакселом (Таксотер) как в монорежиме, так и в комбинации с другими препаратами на сегодня является стандартом. Тем не менее остается много нерешенных вопросов, связанных с его применением. Продолжается поиск препаратов, их комбинаций и новых схем терапии больных ГРРПЖ с целью улучшения результатов лечения.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Карякин Олег Борисович
Current approaches to treating hormone refractory prostate cancer
Chemotherapy with docetaxel (Taxotere) used alone or in combination with other agents is today the standard of treatment for metastatic hormone refractory prostate cancer (HRPC). Nevertheless, there remain many unsolved problems associated with its use. A search for drugs, their combinations, and new therapy regimens for patients with HRPC is being continued to improve the results of treatment.
Современные подходы к лечению гормонорезистентного рака предстательной железы
Контакты: Олег Борисович Карякин karyakin@mrrc.obninsk.ru
В лечении метастатического гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРРПЖ) применение химиотерапии доцетакселом (Таксотер) как в монорежиме, так и в комбинации с другими препаратами на сегодня является стандартом. Тем не менее остается много нерешенных вопросов, связанных с его применением. Продолжается поиск препаратов, их комбинаций и новых схем терапии больных ГРРПЖ с целью улучшения результатов лечения.
Ключевые слова:рак предстательной железы, гормонорезистентность, химиотерапия, доцетаксел, уровень простатспецифи-ческого антигена, медиана выживаемости
Current approaches to treating hormone refractory prostate cancer
Medical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk
Chemotherapy with docetaxel (Taxotere) used alone or in combination with other agents is today the standard of treatment for metastatic hormone refractory prostate cancer (HRPC). Nevertheless, there remain many unsolved problems associated with its use. A search for drugs, their combinations, and new therapy regimens for patients with HRPC is being continued to improve the results of treatment.
Key words: prostate cancer, hormone resistance, chemotherapy, docetaxel, prostate-specific antigen level, median survival
При метастатическом ГРРПЖ ХТ доцетакселом проводится, как правило, после установки диагноза. В случае же выявления гормонорезистентности неметастатического характера (биохимическое прогрессирование) возникают перечисленные выше вопросы. Еще более сложная ситуация складывается при развитии биохимического или клинического прогрессирования у
пациентов на фоне лечения доцетакселом. Возникает вопрос: что делать дальше? Вторая линия пока не определена. Нужно ли переводить больного на симптоматическое лечение или еще есть возможность для продолжения проведения ему специфической лекарственной терапии? Обозначенные проблемы и будут предметом обсуждения в данной статье.
Лечение распространенного РПЖ до настоящего времени остается паллиативным. Депривация андрогенов у 70—80 % больных метастатическим РПЖ приводит к симптоматическому улучшению в течение 18—24 мес и снижению уровня простатспецифического антигена (ПСА), однако в последующем у пациентов развивается гормональная резистентность. Попытки использования 2-й линии гормональной терапии (ГТ) способствуют достижению непродолжительного периода ремиссии лишь у части больных. Последующее прогрессирование приводит к летальному исходу с медианой выживаемости Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
асимптоматические От случая к случаю;
(ограниченные) клинические исследования
асимптоматические (распространенные) Да
матика, а также при отсутствии последней, если имеется высокий риск развития негативных клинических проявлений в ближайшем будущем. В таких ситуациях необходимо основываться на времени удвоения показателя ПСА. Результаты исследования ТАХ 327 показали, что при использовании Таксотера у асим-птоматических пациентов медиана выживаемости составила 21,3 мес, в то время как у больных с различными симптомами — 14,2 [4].
Кроме того, следует помнить о том, что раннее применение ХТ доцетакселом может приводить к ухудшению качества жизни. Несмотря на то что в исследовании ТАХ 327 качество жизни в целом было достоверно лучше при использовании Таксотера, чем при применении митоксантрона [1], в подгруппе больных с минимальной симптоматикой, особенно при еженедельном введении доцетаксела, отмечено ухудшение качества жизни [5]. Этот важный момент также необходимо учитывать и обсуждать с пациентами при составлении плана лечения.
На данном этапе нет четкого ответа о сроках, т. е. когда и в каких ситуациях следует начинать ХТ доце-такселом. Проведен ретроспективный мультивариа-ционный анализ и созданы модели, основанные на клинике, динамике уровня ПСА и независимых прогностических факторах, используемых для оценки прогноза выживаемости в течение 1, 2 и 5 лет при лечении Таксотером [6]. Учитывали также клинические признаки: наличие боли в период начала исследования, исходный уровень ПСА, возраст, вид прогрессирования по отношению к исходному статусу (появление измеряемых образований или новых очагов при сканировании костей), наличие метастазов в печени и число метастатических очагов.
A.J. Armstrong et al. [6] провели ретроспективный анализ динамики уровня ПСА, в ходе которого было выявлено достоверное улучшение выживаемости у пациентов с исходным значением ПСА 55 дней.
В исследовании, проведенном S. Oudard et al. [7, 8], было подтверждено значение кинетики уровня
ПСА и болевого синдрома у больных ГРРПЖ. Медиана выживаемости пациентов, у которых удвоение показателя ПСА происходило в течение > 45 дней и отсутствовал болевой синдром, составила 32,4 мес. В группе больных, у которых время удвоения содержания ПСА было 50 %) были получены у 90 и 71 % первично ответивших пациентов после
2-го и 3-го введения препарата соответственно. Развитие нейтропении Ш—ІУ степени в 1, 2 и 3-й линиях зарегистрировано в 2,9; 4,2 и 5,2 % случаев соответственно. Медиана выживаемости составила 15,9 мес.
Данные изложенных выше исследований продемонстрировали возможность повторного использования Таксотера у пациентов, у которых был получен ответ на 1-ю линию терапии. Проблемой остается первичная резистентность к доцетакселу и последующий выбор лечения, поскольку определение 2-й линии ХТ является предметом поиска. Изучаются комбинации как с новыми цитостатиками, так и с таргетными препаратами.
R. Ерріеп е1 а1. [18] изучили эффективность применения комбинации доцетаксела с бевацизумабом во 2-й линии терапии у 23 больных ГРРПЖ с прогрессированием уровня ПСА после приема доцетаксела в
1-й линии. Медиана безрецидивного периода после проведения 1-й линии терапии равнялась 6,2 (3—11) мес. Время удвоения содержания ПСА до начала 2-й линии составило 5,9 (2—8) мес. Прием доцетаксела назначали еженедельно в дозе 35 мг/м2, бевацизу-маб — 10 мг/кг 1 раз в 2 нед. Содержание ПСА до начала проведения 2-й линии лечения в среднем составило 189,4 (95—1200) нг/мл. У 16 (69,5 %) пациентов отмечена регрессия уровня ПСА более чем на 50 %. При среднем периоде наблюдения 29 мес медиана выживаемости составила 17,5 (3—32) мес. Развитие гипертензии, обусловленное введением бевацизума-ба, зарегистрировано в 21,7 % случаев. Один пациент был исключен из исследования в связи с возникновением выраженной протеинурии вследствие приема препарата. Авторы подчеркивают, что использование комбинации доцетаксела и бевацизумаба при прогрессировании ГРРПЖ больными переносится удо-
влетворительно и может служить методом выбора в случае быстрого времени удвоения уровня ПСА, отмеченного после 1-й линии лечения доцетакселом.
A. Heidenreich et al. [19] представили данные по применению комбинации доцетаксел + бевацизумаб в сравнении с повторным введением доцетаксела. У 59 больных отмечено прогрессирование после терапии доцетакселом. Пациенты были разделены на группы: в 1-й повторно вводили доцетаксел в дозе 35 мг/м2 еженедельно в течение 3 нед, 4-я неделя — перерыв; во 2-й — доцетаксел в дозе 25 мг/м2 с недельным интервалом и бевацизумаб — 10 мг/кг с 2-недельным интервалом. У всех больных, получивших 1-ю линию терапии, зафиксировано снижение уровня ПСА > 30 %. В целом, после проведения
2-й линии во всей группе в 40 (б7,8 %) из 59 случаев отмечено уменьшение показателя ПСА > 30 %. Без-рецидивная выживаемость в 1-й группе составила б,2 мес, общая — 13,3 мес, во 2-й — 8,9 и 17,5 мес соответственно. Ъжсичность, связанная с введением бевацизумаба, в виде гипертензии наблюдалась у
17,8 % больных. У 1 пациента лечение было прекращено из-за развития протеинурии высокой степени.
В протоколе SWOG 991 б изучали применение в 1-й линии терапии комбинации доцетаксел + эстрацит. O. Caffo [20] et al. представили данные об эффективности использования этого сочетания после прогрессирования, произошедшего на фоне проведения 1-й линии терапии доцетакселом. Введение доцетаксела осуществляли на 2-й день в комбинации с пероральным применением эстрацита в суточной дозе 840 мг, разделенной на 3 приема, с 1-го по 5-й дни цикла. Pегрессия уровня ПСА зафиксирована в 52 % случаев. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 15, общей выживаемости — б1 нед.
Tаким образом, повторное введение Tаксотера в монотерапии, а также использование комбинации Tаксотера с другими препаратами во 2-й линии лечения оказываются эффективными у больных прогрессирующим TPPH^ Стандартного подхода в этой сложной клинической ситуации пока нет. Однако данные, полученные в исследованиях, вселяют оптимизм и позволяют надеяться на дальнейшее улучшение результатов лечения этой сложной категории больных.
В настоящее время активно проводят исследования по поиску препаратов, эффективных во 2-й линии после применения доцетаксела. О. Sartor et al. [21] представили результаты исследования III фазы по применению комбинации кабазитаксела с преднизолоном у больных ГPPПЖ, ранее получавших XT, базовым препаратом которой был Tаксотер (Tropic Trial).
Кабазитаксел также относится к группе полу-синтетических таксанов, а в его химической формуле имеются изменения двух радикалов по сравнению с формулой доцетаксела. Механизм действия
препарата основан на связывании микротрубочек. В предклинических исследованиях доказана эффективность препарата в отношении резистентных к до-цетакселу опухолевых моделей. Данное исследование проведено в 146 центрах из 26 стран, в том числе в России. Всего включено 755 пациентов. Стратификация проведена по статусу активности пациентов (0, 1 по сравнению с 2 по шкале ЕСОО) и измеряемым и неизмеряемым образованиям. Больные были рандомизированы на 2 группы: в 1-й проводили лечение кабазитакселом в дозе 25 мг/м2 1 раз в 3 нед в комбинации с преднизолоном — 10 мг/сут, во 2-й вводили митоксантрон в дозе 12 мг/м2 с таким же интервалом в сочетании с преднизолоном. Основной целью исследования являлась оценка общей выживаемости, вторичными были анализ безрецидивной выживаемости, частоты регрессии и переносимости. В исследование входили пациенты с измеряемыми прогрессирующими заболеваниями по критериям RECIST, выявленными новыми очагами или прогрессированием по уровню ПСА. Характеристика больных по распространенности заболевания, демографическим и другим показателям была идентичной. По результатам проведенного анализа, в группе с применением митоксантрона медиана общей выживаемости составила 12,7, а при лечении кабазитакселом — 15,1 мес (отношение рисков 0,72, 95 % ДИ 0,61—0,84). Различия были достоверными ^ Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
14. Eymard J.C., Oudard S., Gravis G., Ferrero J.M. et al. Docetaxel reintroduction in patients with metastatic castration-resistant docetaxel-sensitive prostate cancer:
a retrospective multicentre study. BJU Int 2010;1—5.
15. Gernone A., Troccoli G., Pagliarulo V., Pagliarulo A. Retreatment with Docetaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC). Genitourinary Cancers Symposium, ASCO, San Francisco, SA USA, March 05—07, 2010; abstr 143.
16. Firek P., Pfister D.A., Thiier D. et al. Docetaxel rechallenge at PSA relapse after Docetaxel chemotherapy at hormone-refractory prostate cancer. Genitourinary Cancers Symposium, ASCO, San Francisco SA, USA, March 05—07, 2010; abstr 93.
17. Ansari J., Choo B., Hussain S.A. et al. Docetaxel retreatment as second- and third-line chemotherapy in metastatic hormone refractory prostate cancer patients pretreated with docetaxel: An updated analysis. Genitourinary Cancers Symposium,
ASCO, Orlando, FL, February 2б—28,
18. Epplen R., Pfister D.J., Thiier D.
et al. The combination of Docetaxel and Bevazizumab as a second-line therapy in patients with HRPCA and PSA relapse. Genitourinary Cancers Symposium, ASCO,
San Francisco SA, USA, March 05—07, 2010; abstr 97.
19. Heidenreich A., Pfister D.A.,
Thiier D. et al. Docetaxel rechallenge versus Docetaxel/Bevacizumab in castration-resistant prostate cancer following first-line Docetaxel. Genitourinary Cancers Symposium, ASCO, San Francisco SA,
USA, March 05—07, 2010; abstr 178.
20. Caffo O., Sava T., Comploj E. et al. Estramustine plus docetaxel as second-line therapy in patients with hormone-refractory prostate cancer resistant to docetaxel alone. Urol Oncol 2010;28:152—б.
21. Sartor O., Oudard S., Ozguroglu M. et al. Cabazitaxel or mitoxantrone with prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Final results of a multinational phase III trial (TROPIC). Genitourinary Cancers Symposium, ASCO, San Francisco SA,