Введение
Хронический простатит является самым распространенным и трудным для диагностики андроурологическим заболеванием. Тот факт, что это заболевание поражает наиболее трудоспособную часть мужской популяции в возрасте от 20 до 40 лет, достигая по частоте встречаемости 35-40%, делает его серьезной не только медицинской, но и социальной проблемой [1, 2]. Хронический простатит оказывает значительное негативное влияние на качество жизни пациентов, которое сопоставимо влиянием таких хронических заболеваний, как сахарный диабет, болезнь Крона и инфаркт миокарда [3].
Этиология, патогенез и патофизиология хронического абактериального простатита (ХАП) изучены недостаточно. Отсутствие единого, убедительного с позиций доказательной медицины, этиологического фактора, позволяет на данном этапе рассматривать ХАП как мультифакторное заболевание при котором пациенты имеют сопутствующие психопатологические расстройства, нарушения сексуальной и репродуктивной функций 4.
В соответствии с классификацией Национального института здравоохранения США выделяют две форм хронического абактериального простатита/синдрома хронической тазовой боли (ХАП/ СХТБ): воспалительную – ХАП/СХТБ IIIА и невоспалительную – ХАП/СХТБ IIIВ [8,9].
Хронический абактериальный простатит относится к болезням, которые развиваются на фоне дисрегуляции протеолитических процессов в крови и предстательной железе [10,11]. Активация протеолиза приобретает ключевое значение при воспалении. Согласованное действие протеаз и их ингибиторов – одна из форм поддержания гомеостаза в организме, сложная и многокомпонентная последовательность реакций при этом рассматривается как универсальный неспецифический ответ на повреждение.
Калликреин-кининовая система (ККС) представляет собой метаболический каскад, который высвобождает вазоактивные кинины (связанные с брадикинином пептиды). ККС играет центральную роль в регуляции активности протеолитических систем – кининогенеза, свёртывания крови, фибринолиза, комплемента, ренин-ангиотензивной системы [12]. Полифункциональность ККС определяет ее важную роль во многих патологических процессах, в том числе и при развитии воспаления. ККС обеспечивает быструю универсальную адаптивную реакцию при воспалении, поскольку содержит острофазные белки, ответственна за жидкое состояние крови, проницаемость гистогематических барьеров [12].
Исследования последних лет свидетельствуют о важной роли калликреин-кининовой системы в патофизиологии гипералгезии, воспалительных заболеваний. ККС подавляет реакции интерферона типа I [14]. Фактически, гиперактивность кининов можно считать провоспалительной из-за их способности вызывать все кардинальные признаки воспаления, непосредственно активируя рецепторы брадикинина B1 и B2 [15]. Кинины стимулируют выделение других мощных воспалительных медиаторов [16]. Механизмы формирования воспалительной реакции в простате, а также, защитные факторы, ограничивающие процесс повреждения до конца не изучены. Это диктует необходимость проведения комплексного исследования, включающего анализ маркеров воспаления в крови и секрете предстательной железы для разработки новых эффективных и доступных диагностических алгоритмов обследования пациентов с хроническими простатитами
Целью исследования является анализ роли протеолитических систем организма при воспалительных процессах в простате, выявление маркеров воспаления в крови, секрета предстательной железы при различных формах хронического абактериального простатита / синдрома хронической тазовой боли.
Углублённое изучение этиопатогенеза хронического абактериального простатита позволит повысить эффективность диагностики и лечения воспалительной и невоспалительной форм ХАП/ СХТБ.
Материалы и методы
Для выявления особенностей нарушения протеолитических процессов в предстательной железе при разных формах синдрома хронической тазовой боли у мужчин в исследование были включены 52 пациента с воспалительной (ХАП/СХТБ IIIА) и 46 — с невоспалительной (ХАП/ СХТБ IIIВ) формами СХТБ в возрасте от 18 до 50 лет, с длительностью заболевания от 5 до 14 лет. Из исследования были исключены больные с острыми урогенитальными воспалительными процессами, инфекциями, передающимися половым путем; другими заболеваниями органов таза, сопровождающиеся болевым синдромом; наличием в анамнезе неврологических расстройств; заболеваниями нижних отделов позвоночника и тазобедренных суставов; декомпенсированными состояниями других органов и систем. Контрольную группу составили 48 практически здоровых мужчин.
Определяли активность калликреина (КФ 3.4.21.8) и содержание прекалликреина после отделения от других сериновых протеиназ с помощью ионообменной хроматографии на ДЭАЭсефадексеА-50 поскоростигидролиза N-бензоил1-аргинин этилового эфира (БАЭЭ) [18], общую аргинин-эстеразную активность по отношению к БАЭЭ, характеризующую активность трипсиноподобных протеиназ [19], ингибиторную активность α1 -протеиназного ингибитора (α1 -ПИ) и α2 -макроглобулина (α2 -МГ) унифицированным энзиматическим методом [20], активность лейкоцитарной эластазы и эластазоподобную активность по скорости гидролиза N-третбутоксикарбонил-аланин-р-нитрофенилового эфира [21, 22], в сыворотке крови, секрете простаты (после его разведения в соотношении 1:9 физиологическим раствором.
Обработку полученных данных проводили общепринятыми методами медицинской статистики с использованием U-критерия Манна-Уитни с применением пакета прикладных программ Statistica*. Данные представлены в виде в виде медианы и интерквартильного размаха – Me [LQ–UQ]. Статистически достоверными считали отличия, соответствующие оценке ошибки вероятности р
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Коган М. И., Черногубова Е. А., Чибичян М. Б., Матишов Д. Г.
Введение. Простатспецифический антиген (ПСА) является наиболее широко используемым сывороточным маркером при раннем выявлении рака предстательной железы (РПЖ). Однако специфичность теста низка и составляет около 20 %. Исследование регуляторных функций протеиназ и их ингибиторов в канцерогенезе перспективно с точки зрения создания методов ранней диагностики раковых заболеваний. Цель исследования – анализ нарушений протеолитических процессов в секрете предстательной железы (ПЖ) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и РПЖ на основе определения ключевых показателей калликреин-кининовой, ренин-ангиотензиновой систем и активности лейкоцитарной эластазы в секрете ПЖ. Материалы и методы. Первую группу составили 20 пациентов с РПЖ (средний возраст 62,7 ± 2,3 года). Во 2-ю группу вошли 20 мужчин с ДГПЖ ( средний возраст 62,2 ± 1,4 года). Контрольную группу составили 20 здоровых мужчин (средний возраст 35,6 ± 4,5 года). В секрете ПЖ у пациентов всех групп определяли показатели протеолитических систем организма: активность калликреина, содержание прекалликреина, ингибиторную активность α 1-протеиназного ингибитора (α 1-ПИ) и α 2-макроглобулина (α 2-МГ), активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), эластазы и эластазоподобную активность. Результаты. Сравнительный анализ особенностей нарушения протеолитических процессов при доброкачественных и злокачественных процессах в ПЖ показал, что при РПЖ в секрете ПЖ активность калликреина на 39,2 % (p 1-ПИ и α 2-МГ в секрете ПЖ на 56,9 % (p
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Коган М. И., Черногубова Е. А., Чибичян М. Б., Матишов Д. Г.
The activity of proteolytic enzymes and their inhibitors in the secretion of the prostate in its benign hyperplasia and cancer
Background. Prostate-specific antigen is the most commonly used serum marker for the early detection of prostate cancer (PC). However, the specificity of the test is low and accounts for about 20%. The study of the regulatory functions of proteinases and their inhibitors in carcino-genesis is promising in terms of developing methods for the early cancer diagnosis. Objective: to analyze impaired proteolytic processes in the secretion of the prostate in its benign hyperplasia (BPH) and PC, by determining the key indicators of the kallikrein-kinin and renin-angiotensin systems and the activity of leukocyte elastase in the prostatic secretion . Subjects and methods. Group 1 included 20 patients with PC (mean age 62.7±2.3 years). Group 2 comprised 20 men with BPH (mean age 62.2±1.4 years). A control group consisted of 20 healthy men (mean age 35.6±4.5 years). The prostatic secretions from the patients of all the groups were used to estimate the indicators of proteolytic systems: kallikrein activity, prekallikrein levels, the inhibitory activity of α 1-proteinase inhibitor (α 1-PI), and α 2-macroglobulin (α 2-MG), and the activity of angiotensin-converting enzyme (ACE) and elastase and elastase-like activity. Results. Comparative analysis of the specific features of impaired proteolytic processes during benign and malignant prostate processes indi-cated that in PC the prostatic secretion showed a 39.2% increase in the activity of kallikrein (p 1-PI and α 2-MG are 56.9 (p
Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов в секрете простаты при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы
М.И. Коган1, Е.А. Черногубова2, М.Б. Чибичян1, Д.Г. Матишов2
НИИ урологии и нефрологии Ростовского государственного медицинского университета;
2Южньш научный центр РАН, Ростов-на-Дону
Контакты: Михаил Иосифович Коган dept_kogan@mail.ru
Введение. Простатспецифический антиген (ПСА) является наиболее широко используемым сывороточным маркером при раннем выявлении рака предстательной железы (РПЖ). Однако специфичность теста низка и составляет около 20 %.
Исследование регуляторных функций протеиназ и их ингибиторов в канцерогенезе перспективно с точки зрения создания методов ранней диагностики раковых заболеваний.
Цель исследования — анализ нарушений протеолитических процессов в секрете предстательной железы (ПЖ) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и РПЖ на основе определения ключевых показателей калликреин-кининовой, ренин-ангиотензиновой систем и активности лейкоцитарной эластазы в секрете ПЖ.
Материалы и методы. Первую группу составили 20 пациентов с РПЖ (средний возраст 62,7 + 2,3 года). Во 2-ю группу вошли 20 мужчин с ДГПЖ ( средний возраст 62,2 + 1,4 года). Контрольную группу составили 20 здоровых мужчин (средний возраст 35,6+4,5года). В секрете ПЖу пациентов всех групп определяли показатели протеолитических систем организма: активность калликреина, содержаниепрекалликреина, ингибиторную активность а-протеиназного ингибитора (а-ПИ) и а-макроглобулина (а-МГ), активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), эластазы и эластазоподобную активность.
Результаты. Сравнительный анализ особенностей нарушения протеолитических процессов при доброкачественных и злокачественных процессах в ПЖ показал, что при РПЖ в секрете ПЖ активность калликреина на 39,2%> (р (р соответственно.
Ключевые слова: рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия, протеолитические ферменты и их ингибиторы, секрет предстательной железы
The activity of proteolytic enzymes and their inhibitors in the secretion of the prostate in its benign hyperplasia and cancer
M.I. Kogan1, E.A. Chernogubova2, M.B. Chibichyan1, D.G. Matishov2
1Research Institute of Urology and Nephrology, Rostov State Medical University;
2South Research Center, Russian Academy of Sciences, Rostov-on-Don
Background. Prostate-specific antigen is the most commonly used serum marker for the early detection of prostate cancer (PC). However, the specificity of the test is low and accounts for about 20%. The study of the regulatory functions of proteinases and their inhibitors in carcinogenesis is promising in terms of developing methods for the early cancer diagnosis.
Objective: to analyze impaired proteolytic processes in the secretion of the prostate in its benign hyperplasia (BPH) and PC, by determining the key indicators of the kallikrein-kinin and renin-angiotensin systems and the activity of leukocyte elastase in the prostatic secretion. Subjects and methods. Group 1 included 20 patients with PC (mean age 62.7+2.3 years). Group 2 comprised 20 men with BPH (mean age 62.2+1.4 years). A control group consisted of 20 healthy men (mean age 35.6+4.5 years). The prostatic secretions from the patients of all the groups were used to estimate the indicators of proteolytic systems: kallikrein activity, prekallikrein levels, the inhibitory activity of a-proteinase inhibitor (a-PI), and a-macroglobulin (a-MG), and the activity of angiotensin-converting enzyme (ACE) and elastase and elastase-like activity.
Results. Comparative analysis of the specific features of impaired proteolytic processes during benign and malignant prostate processes indicated that in PC the prostatic secretion showed a 39.2% increase in the activity of kallikrein (p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Диагноз Средний возраст, годы ПСА, нг/мл Объем ПЖ, см3 Индекс Глисона
РПЖ (ТІ-2) (n = І0) 62,7 ± 2,3 0 І 2 У 4 б І 63
РПЖ (ТЗ) (n = І0) 64,7 ± 2,4 0 І 2 У 3 У 0 1 9
ДГПЖ (n = 20) 62,2±1,4 3 2 І0 5 І0 І0 — — —
68,5 ± 6,3 см3 (40—114 см3). Контрольную группу составили 20 практически здоровых мужчин (средний возраст 35,6 ± 4,5 года).
В секрете ПЖ определяли следующие показатели протеолитических систем организма: активность кал-ликреина (КФ 3.4.21.8) и содержание прекалликреи-на после отделения от других сериновых протеиназ с помощью ионообменной хроматографии на ДЭАЭ-сефадексе А-50 по скорости гидролиза К-бензоил-1-аргинин этилового эфира (БАЭЭ) [12]; ингибиторную активность а1-протеиназного ингибитора (а1-ПИ) и а2-макроглобулина (а2-МГ) унифицированным энзиматическим методом [13]; активность кининазы II (ангио-тензинпревращающего фермента — АПФ, КФ 3.4.15.1) с использованием в качестве субстрата фурилакрило-илфенилаланилглицилглицина [14], общую аргинин-эстеразную активность по отношению к БАЭЭ [15]; активность эластазы и эластазоподобную активность по скорости гидролиза К-третбутокси-карбонил-аланин-р-нитрофенилового эфира (ВОС-Аа-ОКр) [16].
Статистический анализ проводили с использованием и-критерия Манна—Уитни, коэффициента корреляции Спирмена, дискриминантного анализа с применением программы 81аИ811еа 6.1 [17].
В секрете ПЖ при РПЖ отмечена активация про-теолиза, о чем свидетельствует увеличение активности калликреина и общей аргинин-эстеразной активности на 364,6 % (р* Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Дискриминантный анализ позволил выделить 2 наиболее статистически значимых критерия диагностики РПЖ — это активность калликреина и АПФ. Одновременное определение активности калликреи-на и АПФ в секрете ПЖ при РПЖ обладает специфичностью и чувствительностью 75,0 и 66,7 % соответственно.
Способность к метастазированию и инвазии — одно из фундаментальных свойств злокачественных опухолей, важнейшим механизмом реализации которого является разрушение ассоциированными с опухолью протеолитическими ферментами окружающей базальной мембраны и внеклеточного матрикса и участие их в неоангиогенезе [9, 18]. Известно, что прорастание опухоли в окружающие ткани сопровождается локальной секрецией опухолевыми клетками протеолитических ферментов, расщепляющих белки межклеточного матрикса; тем самым создаются благоприятные условия для инвазии [9]. В этой связи заслуживает особого внимания обнаруженное нами увеличение эластазоподобной активности секрета
ПЖ при РПЖ. Эластин — не единственный белковый субстрат эластазы, она способна также гидролизировать коллагены III, VI и VIII генетических типов, ин-тегрины, протеогликаны, гистоны, основной белок миелина, гемоглобин и множество белков плазмы крови, в том числе факторы гемокоагуляции, фибри-нолиза, калликреин-кининовой системы и комплемента [19—21]. ЛЭ участвует также в активации матричных протеиназ (ММР-2), катепсина G, протеиназы-3, участвующих в клеточной инвазии и метастазировании [21]. Таким образом, увеличение эластолитического потенциала секрета ПЖ имеет значение в протеоли-тической деградации компонентов экстрацеллюляр-ного матрикса, нарушении базальной мембраны и, как следствие, способствует процессам клеточной инвазии и метастазирования при РПЖ.
Кроме того, эластаза расщепляет плазминоген с образованием ангиостатина — мощного ингибитора ангиогенеза и метастазов. Взаимодействие между ан-гиостатином, плазминогеном, активатором плазми-ногена, эластазой и ангиогенином, очевидно, представляет собой регуляторную систему, способную обеспечить равновесие между ангиогенезом и анти-ангиогенезом [22, 23]. Рост и регресс микрососу-дистого русла в ПЖ являются результатом баланса позитивных и негативных регуляторов ангиогенеза, аналогично происходящему в опухоли. Одна из причин накопления ангиостатина в ткани ПЖ при РПЖ, возможно, заключается в отмеченном нами увеличении активности ЛЭ в секрете ПЖ при РПЖ.
Как известно, на активность протеиназ влияет не только скорость их образования, но и их инактивация специфическими ингибиторами. Повреждающее действие ЛЭ в отношении белков ткани и плазмы крови происходит несмотря на быстрое связывание освобождающегося фермента ингибиторами плазмы крови: а1-ПИ и отчасти а2-МГ. Нами выявлено, что у больных РПЖ резко увеличивается ингибиторный потенциал секрета ПЖ. Так, активность а1-ПИ и а2-МГ в секрете ПЖ в 8,2 (ра Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
12. Пасхина Т.С., Кринская А.В. Упрощенный метод определения калли-креиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях. Вопр мед хим 19У4;20(б):бб0—3.
13. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности a1-антитрипсина и aj-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека. Вопр мед хим 19У9;25(4):494—502.
14. Голиков П.П., Николаева Н.Ю. Экспресс-метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента
в сыворотке крови. Клин лаб диагност 1998;1:11—3.
15. Пасхина Т.С., Яровая Г.А. Кал-ликреин сыворотки крови человека. Активность фермента и хроматографический метод определения. Биохимия 19У0;35(5):1055—8.
16. Доценко В.Л., Нешкова Е.А.,
Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным с^-протеиназным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом. Вопр мед
ІУ. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. M., MедиаСфера, 2002.
18. DeVries T.J., van Muijen G.N.,
Ruiter D.J. The plasminogen activation system in tumour invasion and metastasis. Pathol Res Pract І99б;І92:УІ8—33.
19. Sato T., Takahashi S., Mizumoto T. et al. Neutrophil elastase and cancer. Surg Oncol 200У;15(4):21У—22.
20. Sato T., Yoshida M., Satoshi T. et al. Neutrophil elastase inhibition: a new cancer therapy. Current Enzyme Inhibition 2008;4(2):82—5.
21. Shamamian P., Schwartz J.D., Pocock B.J. et al. Activation of progelatinase A (MMP-2) by neutrophil elastase, cathepsin G, and proteinase-3: a role for inflammatory cells in tumor invasion and angiogenesis.
J Cell Physiol 200І;І89(2):І9У—20б.
22. Спирина Л.В. Ангиостатин как маркер неоангиогенеза при злокачественных новообразованиях. Сиб онкол журн 200У;2:102—3.
23. Perri S., Martineau D., Francois M. et al. Plasminogen kringle 5 blocks tumor rogression by antiangiogenic and proinflammatory pathways. Mol Cancer Ther 200У;2(б):441—9.
24. Lin V.K., Wang S.-Y., Boetticher N.C. et al. Alpha(2) macroglobulin, a PSA-binding protein, is expressed in human prostate stroma. Prostat 2005;б3:299—308.
25. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина RM. Роль белков семейства макроглобулинов в регуляции опухолевого роста. Онтогенез 200б;1(3У):12—9.
26. Pott G.B., Chan E.D., Dinarello C.A., Shapiro L. (^-Antitrypsin is an endogenous
inhibitor of proinflammatory cytokine production in whole blood. J Leukoc Biol 2009;85:886-95.
27. Lindberg H., Nielsen D., Jensen B.V. et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors for cancer treatment? Acta Oncol 2004;43(2):142-52.
28. Dominska K., Lachowicz-Ochedalska A. The involvement of the renin-angiotensin system (RAS) in cancerogenesis. Postepy Biochem 2008;54(3):294-300.
29. Ronquist G., Rodriguez L.A., Ruigomez A. et al. Association between captopril, other antihypertensive drugs and risk of prostate cancer. Prostate 2004;58(1):50-6.
30. Uemura H., Kubota Y. Role of renin-angiotensin system in prostate cancer. Gan To Kagaku Ryoho 2009;36(8):1228-33.
31. Uemura H., Kubota Y. Application of angiotensin II receptor blocker in prostate cancer. Nippon Rinsho 2009;67(4):807-1.
32. Sainz I.M., Pixley R.A., Colman R.W. Fifty years of research on the plasma kallikrein-kinin system: from protein structure and function to cell biology and in-vivo pathophysiology. Thromb Haemost 2007;98(1):77-83.
33. Colman R.W. Regulation of angiogenesis by the kallikrein-kinin system. Curr Pharm 2006;12(21):2599-607.
34. Steuber T., Vickers A.J., Serio A.M. et al. Comparison of free and total forms of serum human kallikrein 2 and prostate-specific antigen for prediction of locally advanced and recurrent prostate cancer. Clin Chem 2007;53(2):233-40.
35. Clements J., Mukhtar A. Tissue kallikrein and the bradykinin B2 receptor are expressed in endometrial and prostate cancers. Immunopharmacology 1997;36(2-3):217-20.
Антибиотикотерапия
Такое широко распространенное заболевание, как хронический простатит, во многих случаях представляет трудную задачу как для диагностики, так и для лечения.
Правда, в незапущенных случаях у большинства больных интенсивная терапия позволяет достичь временной или стойкой ремиссии. Но при лечении затянувшихся простатитов неудачи встречаются тем чаще, чем больше времени прошло от начала заболевания.
Возможно, некоторая часть сообщений о неудаче терапии простатита связана с тем, что под этим диагнозом ошибочно подвергались лечению лица с конгестивными изменениями в органах малого таза, с так называемой простатодинией, сексуальными неврозами, следовыми реакциями после воспаления предстательной железы или другими заболеваниями, не связанными с ее поражением.
Цель лечения хронического простатита — восстановление нормальной структуры и функции предстательной железы и уретры с обязательным устранением возбудителя заболевания. В то же время само по себе лечение хронического простатита не может привести к быстрому восстановлению функций предстательной железы. Для этого требуется довольно продолжительный период реабилитации.
Открытие антибиотиков и внедрение их в клиническую практику в большой степени разрешило проблему терапии острых инфекционных воспалительных заболеваний предстательной железы, заметно уменьшило угрозу тяжелых септических осложнений и обострений хронического простатита (например, абсцессов, парапростатических тромбофлебитов и т. п.), но, к сожалению, не смогло существенно повлиять на исходы и продолжительность лечения в затянувшихся случаях. По-прежнему, как и в доантибиотическую эру, лечение хронического простатита обычно отнимает много времени и требует большой настойчивости от врача и терпения от больного.
Казалось бы, хронический простатит, считающийся большинством авторов одним из самых частых заболеваний мочеполовых органов бактериальной природы у мужчин старше 35 лет, должен хорошо поддаваться антибактериальной терапии, как и бактериальные поражения других органов, особенно если учесть, что некоторые антибиотики, в частности олететрин, ровамицин, рокситроминин, фторхинолоны и некоторые другие, быстро и в значительной концентрации проникают в секрет и ткань предстательной железы. Однако клинические наблюдения свидетельствуют о том, что эффективность антибиотиков при хроническом простатите нередко оказывается весьма низкой.
Какие же причины препятствуют лечебному действию антибиотиков?
Рассмотрим вопросы взаимоотношения между антибиотиками и возбудителями заболевания:
1. Воспаление предстательной железы может быть обусловлено возбудителем, не чувствительным к примененному препарату.
2. Хорошее проникновение антибиотиков в здоровую предстательную железу вовсе не означает, что санирующие концентрации будут создаваться и во всех очагах воспаления. Антибиотики попадают в рубцово-измененную, окруженную воспалительным барьером, зачастую инкапсулированную железистую ткань в более низкой концентрации, чем в сыворотку крови. Эта концентрация может оказаться недостаточной для уничтожения всех имеющихся там бактерий. К тому же бактерии в осумкованных очагах, как правило, находятся в форме латентной, дремлющей инфекции, т. е. в состоянии относительного анабиоза, и поэтому заметно менее чувствительны к антибиотикам, многие из которых активно влияют лишь на интенсивно размножающиеся бактериальные клетки.
3. Недостаточное проникновение антибактериальных препаратов в ткань воспаленной предстательной железы также может быть обусловлено барьерной функцией простатического эпителия, препятствующего их диффузии из плазмы крови в очаг воспаления, нарастанием рН секрета предстательной железы, выраженными изменениями микроциркуляторного русла.
Результаты экспериментальных исследований, проведенных на собаках, показали, что большинство лекарственных препаратов, эффективных по отношению к вызывающим воспаление предстательной железы аэробным грамотрицательным микроорганизмам, плохо проникают в железу. Исключением является сульфаниламидный препарат триметоприм, способный накапливаться в секрете предстательной железы в концентрациях, которые в 3-10 раз больше, чем в плазме крови.
По данным Т. A. Stamey (1980), из плазмы крови в секрет железы лекарственные препараты проникают путем неионной диффузии через липидные мембраны простатического эпителия, но для этого они должны быть жирорастворимыми и не связанными с белками плазмы. Известно, что только неионизированная часть лекарственных препаратов является жирорастворимой.
Поэтому в процессе диффузии лекарства через мембрану важную роль играет его константа диссоциации в плазме крови, особенно в тех случаях, когда рН крови и рН секрета предстательной железы значительно различаются. При этом должна учитываться и реакция лекарственного препарата (кислая, щелочная), так как она также оказывает влияние на неионную диффузию. Кислые антимикробные препараты плохо накапливаются в секрете предстательной железы, тогда как щелочные, наоборот, хорошо.
В связи с этим препараты, являющиеся кислотами, сильно ионизируясь в щелочной среде плазмы крови, не могут проникать через липидные мембраны в неионизированном состоянии, поэтому их концентрация в плазме крови бывает выше, чем в секрете. Наоборот, щелочные препараты в секрете предстательной железы (ПЖ) достигают более высокой концентрации, чем в плазме крови.
4. В условиях смешанной инфекции резко увеличивается вирулентность каждого из возбудителей хронического простатита. В частности, при ассоциации гонококков с уреаплазмами персистированию последних способствуют фагоцитоз лимфоцитами, образование клеток — «микробных мишеней», полимембранных фагосом, мембраноограниченных зон в эпителиальных клетках с интактными уреаплазмами внутри них.
По данным H. П. Евстигнеевой (1987), именно они являются «инфекционными единицами», приводящими к микробному обсеменению во время рецидивов. Предполагается также, что воздействие на гонококк метаболитов уреаплазм, в частности аммиака, образующегося в связи с их уреазной активностью, повышает адаптационные возможности гонококка; такие гонококки практически недоступны или малодоступны для фагоцитоза.
5. Воспалительный процесс в предстательной железе, обусловленный хламидиями, уреаплазмами, микоплазмами и гонококками, в части случаев, вероятно, поддерживается вторичной инфекцией, а также бактериями, принадлежащими к числу обычных обитателей слизистой оболочки уретры, проявивших свои патогенные свойства лишь в силу определенных неблагоприятных факторов.
При этом антибактериальная терапия неизбежно приведет лишь к временной санации предстательной железы, которая затем вновь инвазируется теми же бактериями. Последняя возможность, однако, больше относится ко второй группе причин, которыми можно было бы объяснить недостаточную эффективность антибиотиков. Эти причины связаны с особенностями патогенеза хронических простатитов, где роль возбудителя постепенно отходит на задний план.
Развившиеся вследствие обусловленного микроорганизмами воспаления анатомические нарушения, нейротрофические расстройства, застой и асептический распад секрета, аутоаллергические процессы становятся в свою очередь причинами, поддерживающими воспалительное состояние предстательной железы, создающими благоприятные условия для вторичного внедрения широко распространенных сапрофитов половых органов и проявления ими патогенных свойств и т. п. Исходя из таких предпосылок современная терапия хронического простатита, как правило, не может ограничиваться только этиотропными средствами, а должна сочетать их с патогенетическим лечением.
Более того, многие авторы считают, что этиотропную терапию следует проводить лишь в тех случаях хронического простатита (ХП), когда достоверно доказана причинная роль того или иного возбудителя. Иначе антибактериальное лечение становится явно бессмысленным, а бесцельное введение антибиотиков порой угрожает дисбактериозом и развитием микотического простатита, не говоря уже о возможности аллергических осложнений.
Ингибиторы протеаз
В последние годы изучено и доказано действие этих препаратов при различных формах стафилококковой инфекции. С учетом выраженности локального протеолиза оптимальным для его купирования является «лимфотропное» введение ингипрола. Согласно этой методике до ингипрола рекомендуется подкожно вводить раствор лидазы в количестве 32 ЕД (в две точки, находящиеся на 2 см латеральнее сфинктера заднего прохода — по 16 ЕД в каждую).
Через 4-5 мин после этого той же иглой вводят ингипрол. Лидаза создает лимфотропность, что обеспечивает максимальную концентрацию лекарственного вещества в лимфе и эффективное ингибирование локального протеолиза в простате. По данной методике ингипрол вводят по 10 000 ЕД в 1-й и 3-й дни антибиотикотерапии.
Кроме того, в комплекс медикаментозной терапии включают препараты, улучшающие реологию крови, биостимуляторы, простатилен, поливитамины, содержащие цинк (юникап, супрадин, мультитабс, центрум, витамин Е). Проводят инсталляции уретры раствором «Октенисепт» в соотношении 1:4-1:10 ежедневно в течение 5-10 дней.
Из физиотерапевтических процедур наряду с тепловыми методами и гидролечением назначают ежедневную трансректальную магнитотерапию с помощью аппарата «Проспок», начиная с 10 мин и увеличивая время на 2 мин в течение 5 дней, а затем снижая на 2 мин — еще 5 дней.
Снижение уровня лейкоцитов, уменьшение протеолитической активности простатического сока и эякулята, а также нормализация их рН при использовании методики с «лимфотропным» введением ингипрола, рациональной противомикробной терапией, трансректальной магнитотерапией и местным применением препарата «Октенисепт» говорит о том, что данный метод может быть рекомендован при лечении «трудных» форм ХП.
Патогенетическое обоснование применения ингибиторов протеаз при лечении хронического простатита. Предстательная железа — орган, содержащий большое количество протеаз, поэтому реакции протеолиза в простате характеризуются высокой активностью. Присущая хроническому простатиту выраженность процессов протеолиза наряду со снижением эффективности факторов естественной защиты (ослабление активности лизоцима и фагоцитов, увеличение значений рН среды, уменьшение концентрации свободных ионов Zn2+) приводит к резкому ослаблению бактерицидности секрета простаты.
Лечение ХП затруднено еше и тем, что возбудители воспаления образуют микробные микроколонии на стенках протоков и ацинусов, приобретая в этих условиях устойчивость к антибиотикам. Поэтому для успешного лечения воспалительных заболеваний простаты необходимо прежде всего воздействовать на процессы протеолиза.
В норме существует динамическое равновесие между протеолитическими ферментами и их ингибиторами. При воспалении происходит избыточная активация протеолиза, что является важным звеном в патогенезе заболевания. В организме возможны два вида протеолиза — сывороточный и тканевый, протекающие в органах и тканях, содержащих большое количество протеаз (поджелудочная железа, предстательная железа, легкие, матка).
Главными источниками протеолитических ферментов семенной жидкости являются секрет простаты и сперматозоиды.
Процессы протеолиза регулируются специальными белками — ингибиторами протеолитических ферментов, такими как а-1-ингибитор протеолиза (а-ИП), антитромбин-III, а-2-макроглобулин, а-1-хемотрипсин, интер-а-ингибитор трипсина.
В реакциях протеолиза при хроническом простатите участвуют следующие ферменты:
• микробные протеазы;
• протеолитические и лизосомальные ферменты лейкоцитов;
• протеазы из фагоцитирующих нейтрофильных гранулоцитов;
• лизосомальные протеазы тромбоцитов.
Процесс протеолиза поддерживается не только за счет выделения протеолитических ферментов в очаге воспаления, но и путем образования инактивирующих ингибиторы протеолиза веществ (микробная эластаза ингибирует a-1-ИП; специфические окислители макрофагов при фагоцитозе модифицируют а-1-ИП, который теряет свои функции). Протеолитические ферменты поддерживают выработку окисляющих веществ, модифицирующих а-1-ИП, т. е. исключают ингибиторное звено из механизма контроля за действием образующихся протеаз.
Главными ингибиторами протеолиза в организме являются a-1-ИП (обладает широким спектром действия, большим полиморфизмом и представлен целой системой белков) и а-2-макроглобулин, который инактивирует большинство протеаз, но особенно быстро песпецифические, обладающие широким спектром действия (эластазу, катепсии G, протеиназы лейкоцитов) а-2-Макроглобулин может образовывать защитный барьер против патогенных микробов. Он ингибирует протеиназозависимые реакции, участвующие в иммунологических процессах, его можно рассматривать как важный компонент иммунной системы организма.
Протекание протеолиза связано с «потреблением» протеолитическими ферментами ионов двухвалентных металлов Zn, Са, Ми, Со в качестве кофактора, что приводит к снижению концентрации ионов этих металлов в ткани и секрете простаты. Особенно важно, что снижение содержания свободных ионов Zn2+, выполняющих роль «естественного противомикробного фактора», ослабляет антимикробную защиту предстательной железы.
Возможно, что при активно протекающем протеолизе, когда «потребляется» большое количество цинка, нельзя насытить секрет простаты его ионами, просто вводя цинк в организм. Для этого сначала необходимо ингибировать протеолиз, чтобы прекратить «потребление» цинка протеолитическими ферментами. Возможно даже, что введение цинка без предварительного ингибирования протеолиза способствует более активной работе протеаз, приводя к усилению воспалительного ответа.
Важную роль в регуляции прогеолитической системы организма играют тканевые ингибиторы протеолиза. Вше в 1936 г. М. Kunits и G. Northrop выделили из поджелудочной железы ингибитор трипсина, который был назван «ингибитором Кунитца». Впоследствии вещество с подобными свойствами выявили в семенных пузырьках, простате, яичниках. Этот ингибитор локализован в тканевых базофилах и необходим для регуляции активных протеиназ, имеет широкий спектр действия, хорошо ингибирует тканевые калликреины, блокирует активность протеиназ лейкоцитов.
Отмечено его низкое сродство к акрозину — прогеолитическому ферменту сперматозоидов, что позволяет применять ингибиторы Кунитца, не опасаясь нарушить подвижность и оплодотворяющую способность сперматозоидов. В настоящее время получены препараты ингибиторов Кунитца для медицинских целей: трасилол, контрикал (Германия), цалол (Швейцария), горлокс (Венгрия), патриции (Россия).
В Республике Беларусь получен и выпускается препарат ингипрол, действующим началом которого является основной полипептид. Ингипрол тормозит как суммарную протсолитическую активность, так и активность отдельных протсолитических ферментов. По терапевтическому эффекту лому препарату не уступает гордокс.
В комплексной терапии ХП наряду с антимикробными, гормональными, улучшающими кровообращение и нормализующими иммунологический статус средствами патогенетически обосновано назначение препаратов из класса ингибиторов протеолитических ферментов, в частности препарата ингипрол в сочетании с введением поливитаминов, содержащих ионы Zn2+ (центрум, супрадин, мультитабс, юникап).