Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Малащицкий Д. А., Варакса А. Н., Рождественский Д. А.
Малащицкий Д.А., Варакса А.Н., Рождественский Д.А.
консервативная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы и сравнительная оценка эффективности Унопроста и Простамола Уно
4-я городская клиническая больница, Минск 19-я центральная районная клиническая поликлиника, Минск Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, Минск
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) относится к группе заболеваний, которые наиболее существенно изменяют качество жизни мужчины. Несмотря на относительно хорошо изученную па-томорфологию и семиотику заболевания, причины и патофизиологический механизм его развития остаются до конца неясными. Активно изучается связь ДГПЖ с ожирением. Известные патофизиологические концепции развития ДГПЖ рассматривают ее в тесной связи с процессами, имеющими место при раке предстательной железы (РПЖ) [1]. Однако ключевыми отличиями при этом являются различная рецепторная и тканевая специфичность патологического процесса (табл. 1).
Исходя из сформулированных выше патофизиологических механизмов, выделяют следующие основные типы патогенетической и симптоматической фармакотерапии ДГПЖ:
— применение ингибиторов 5а- редуктазы.
Перспективным направлением в фармакотерапии ДГПЖ является поиск и применение лекарственных средств из группы локальных простатспеци-
Табпица 1 Патофизиологические механизмы развития РПЖ и ДГПЖ [1]
Патофизиологический фактор РПЖ ДГПЖ
Андрогены Пролиферация клеток Пролиферация клеток
Эстрогеновые рецепторы ERa Негативное воздействие: индукция опухолевой трансформации, воспаление, пролиферация Роль не установлена
Эстрогеновые рецепторы ERß Позитивное воздействие (?): проапопто-тическое действие, антипролиферативный эффект Позитивное воздействие: антипролиферативный эффект, проапоптотическое действие
Ароматаза Воспаление резко повышает активность
Патогенетическая терапия Депривация андрогенов Антагонисты ERa Депривация андрогенов Агонисты ERp
Таблица 2 Фармакотерапевтические характеристики основных групп лекарственных средств при ДГПЖ
Группа Режим дозирования Полное развитие эффекта Связанные эффекты
al-адренергические антагонисты (теразозин, доксазозин) 1 раз в день, титрационный интервал 2-3 недели 4-6 недель Ортостатическая гипотензия, головокружение, слабость, головная боль
а1А-адренергические антагонисты (тамсулозин) 1 раз в день, нет титрационного интервала 1 неделя Ринит, нарушения эякуляции, инфекции, головокружение
Ингибиторы 5а-редуктазы (финастерид, дутастерид) 1 раз в день, нет титрационного интервала 6-12 месяцев Снижение либидо, нарушение эякуляции, импотенция, снижение уровня PSA
Экстракт Serenoa repens (Пермиксон, Простамол, Унопрост) 1-2 раза в день, нет титрационного интервала 6-12 месяцев Гинекомастия
фических активаторов ERß-типа эстрогеновых рецепторов.
Фармакоэпи-демиологические исследования 2006-2007 гг. показали различную приверженность врачей к тем или иным фармако-терапевтическим группам лекарственных средств и стандартам терапии ДГПЖ в странах европейского региона (рис. 2) [2]. В табл. 2 суммированы основные характеристики фармакотерапев-тических агентов, используемых при консервативном лечении ДГПЖ.
Традиционно относительно высокая приверженность к средствам фито-терапевтического ряда наблюдается в Германии (до 25% всех пациентов). В 2002 г. доля фитопрепаратов в лечении ДГПЖ составляла в Германии более 50%; в США 1,1% взрослого населения (или 2,5 млн человек) принимали лекарственные средства на основе Serenoa repens [3]. Подобных фарма-коэпидемиологических исследований на территории СНГ не проводилось, однако среди пациентов России, Украины и Беларуси традиционно также отмечается высокая приверженность лечению средствами фитотерапевти-ческого ряда.
Различие патофизиологических механизмов ДГПЖ и канцерогенеза в ткани простаты
На выноске Ь показаны основные отделы предстательной железы, при этом развитие ДГПЖ связано с увеличением переходной зоны железы, тогда как опухолевый рост, как правило, отмечается в ткани периферической зоны. На выноске с показано, что при ДГПЖ тканевые эстрогены (которые образуются из дигидротестосте-рона под влиянием ароматазы) за счет преимущественного влияния на ER|3-тип эстрогеновых рецепторов могут ограничить гиперплазию клетки, так как ERa-тип рецепторов неактивен. При канцерогенезе (выноска d), напротив, конвертируемые ароматазой эстрогены за счет влияния на ERa-тип рецепторов усиливают пролиферацию и онкотрансформацию железистых и мышечных элементов, повышают активность ароматазы, образуя при этом порочный круг. Цит. по [1] с изм.
Применение активного наблюдения и различных видов фармакотерапии в странах европейского региона (в процентах от всех пациентов с ДГПЖ) [2]
] ИшНбпсры 5-АР □ АЛ ьфа-Слйка1йрк ■ ФнТйНрЗЛнЯ LT I LiümwKW
Экстракт Serenoa repens как средство терапии ДГПЖ. Экстракт Serenoa repens, или Сабаля мелкопильчатого, представляет собой липостероловое извлечение из плодов растения, стандартизированное по содержанию свободных жирных кислот (70-95%) и фитостеролов (ß-ситостерола) [4].
Точные молекулярные механизмы активности экстракта изучены недостаточно. Однако имеются работы, в которых показано, что в условиях in vfco компоненты экстракта снижают активность изоферментов 5а-редуктазы, препятствуют взаимодействию дигидротестостерона с цитозольными андрогеновыми рецепторами в тканях предстательной железы, обладают слабым а1-адреноблокирующим действием, нарушают передачу сигнала в системе пролактин — рецептор, оказывают слабое противовоспалительное действие [5].
В исследованиях in vivo было установлено, что на фоне применения экстракта снижается уровень дигидротестостерона и повышается уровень его предшественника — тестостерона, показано также, что экстракт оказывает антиэстрогеновое действие в отношении ERa-подтипа рецепторов, увеличивает апоптоз и снижает клеточную пролиферацию в тканях предстательной железы у пациентов с ДГПЖ 8. Однако, в отличие от ингибиторов 5а-редуктазы, экстракт Serenoa repens практически не изменяет уровни PSA и оказывает менее выраженное влияние на объем предстательной железы [9].
Систематизированный обзор (2001 г.) продемонстрировал достоверное преимущество препаратов на основе Serenoa repens по сравнению с плацебо в отношении облегчения симптомов ДГПЖ [10]. В основу обзора был положен ряд рандомизированных клинических испытаний с участием более 1500 пациентов. Однако авторами обзора отмечено, что роль данного лекарственного средства в отношении замедления прогрессирования заболевания или предотвращения развития осложнений ДГПЖ остается неустановленной. Один из факторов, препятствующих точной оценке данного вида терапии, — слишком короткий (менее 3 месяцев) период наблюдения за пациентами.
В Окленде (Калифорния, США) в 2001-2004 гг. было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование экстракта Serenoa repens с участием 225 пациентов [3]. Была изучена 12-месячная эффективность терапии стандартизированным экстрактом в дозе 160 мг 2 раза в день. На фоне терапии не отмечалось достоверного улучшения показателей функции простаты как при оценке по шкале симптомов Американской урологической ассоциации (индекс AUASI), так и при оценке показателей урофлуометрии и УЗ-сканирования мочевого пузыря (объем остаточной мочи). Тем не менее полученные результаты не являются бесспорными [11], поскольку в исследование включались пациенты с исходно низкими показателями индекса AUASI (что снижало исходную чувствительность метода индексной оценки), использованная доза (160 мг) была в 2 раза ниже стандартно рекомендуемой на прием (320 мг).
График расчета фактической мощности исследования в зависимости от числа включенных пациентов
Результаты многоцентрового контролируемого рандомизированного
клинического испытания лекарственных средств Унопрост и Простамол УНО
Испытание включало фазу скринирования (не более 5 дней) и фазу лечения (3 месяца).
Критерии включения пациентов в исследование:
— возраст старше 50 лет;
— клинически верифицированный диагноз ДГПЖ;
— индекс IPSS 20-30 баллов;
— пиковая скорость потока мочи Qmax=5-15 мл/с;
— уровень остаточной мочи не более 125 мл;
— уровень PSA в крови менее 4 нг/мл;
— подписанное информированное согласие.
Критерии исключения пациентов из исследования:
— хирургические вмешательства на органах малого таза в настоящее время или в анамнезе;
— термотерапия или лучевая терапия органов малого таза в настоящее время или в анамнезе;
— осложненное течение ДГПЖ (включая конкременты и дивертикулы мочевого пузыря);
— острая задержка мочи в настоящее время или в анамнезе;
— гиперчувствительность к компонентам препарата;
— участие в иных клинических испытаниях менее чем за 30 дней до включения в настоящее исследование.
Первоначально по протоколу планировалось включение в исследование 60 пациентов при дисперсии (а) показателей индекса IPSS в группах 10% и гарантированном выявлении отличий (5) в эффекте между препаратами 5% по указанному показателю для обеспечения 80% мощности (ß) испытания при чувствительности (а) 5%.
В исследование было отобрано 46 пациентов, критерии включения выполнены по 42 пациентам, которые и вошли в испытание — популяция ВВБ. Первую группу (основную) составили 20 пациентов, принимавших Унопрост, вторую (контрольную) — 22 пациента, принимавших Простамол УНО.
Фактическая мощность исследования на 42 пациентах показала величину дисперсии 4,7%, что для гарантированного уровня выявления отличий (5) в эффекте между препаратами 5% по указанному показате-
лю при чувствительности (а) 5% давало мощность 100% (при стремлении ошибки второго рода к 0). Как следует из представленного на рис. 3 графика, для данного уровня величины дисперсии достаточная мощность исследования была достигнута уже после включения в каждую группу 10 пациентов.
В ходе выполнения протокола из исследования выбыло 5 пациентов, у одного пациента протокол был завершен досрочно в связи с осложнением течения сопутствующего заболевания. Таким образом, испытание окончили 36 пациентов (по 18 в каждой группе) — популяция ПП.
Средний возраст пациентов составил 73,9±9,4 года (медиана возраста 74 года) в группе контроля и 70,0±10,6 года (медиана возраста 73 года) в опытной группе. Индекс массы тела в группах составлял соответственно 26,5±2,9 и 28,3±5,2 кг/м2. При этом группы статистически не отличались между собой по демографическим показателям (р>0,05).
Показатели исходного (при включении) уровня PSA составляли 2,13±1,76 нг/мл в группе Унопроста и 2,69±2,23 нг/мл — в группе Простамола УНО.
Данные о сопутствующей патологии у пациентов представлены в табл. 3, о сопутствующей терапии — в табл. 4.
Первичный параметр эффективности (частота прогрессии заболевания по данным динамики IPSS) оценивался на популяциях ПП и ВВБ. В анализ были включены пациенты, у которых имелись исходное измерение и не менее одного измерения в ходе 12-недельной терапии.
Вторичные параметры эффективности (количественные вторичные параметры — изменение объема предстательной железы и данных урофлуоме-трии) анализировали с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и попарных сравнений методом Ньюмена-Кейлса при выявлении отличий. Анализ выполнялся в популяциях ПП и ВВБ. При этом основное значение имели показатели популяции ВВБ. Категорийные переменные — данные ранговой оценки по шкалам IPSS и интегральной оценки качества жизни в урологии (L) охарактеризованы методом анализа Круска-ла-Уоллеса при уровне статистической значимости (а=0,05) и мощности метода (1-ß=0,8).
Ни в одной из групп не наблюдалось пациентов с прогрессированием заболевания по шкале IPSS после 3 месяцев стандартной терапии лекарственными средствами на основе экстрактов Serenoa repens. Напротив, в обеих группах имела место положительная обратная попарная динамика индекса
IPSS, начиная уже с 6-й недели терапии, которая составляла 3,0-4,5 балла (рис. 4).
Анализ оценки индекса IPSS в среднем (на 6-й и 12-й неделях терапии), по сравнению с исходными показателями, установил достоверное снижение индекса тяжести расстройства мочеиспускания, обусловленного ДГПЖ в обеих группах, начиная с 6-й недели (рис. 5). IPSS в группе Уно-проста снизился с 22 (21-23) баллов
до 15 (12-17,5) (р 0,05). В группе Унопроста объем предстательной железы увеличился с 48,9±28,2 до 49,4±29,9 см3 (р>0,05) (рис.6).
По данным урофлуометрии, в группе пациентов с применением в терапии
Таблица 3 Характеристика групп Простамол УНО и Унопрост по наличию у пациентов сопутствующей патологии, абс, %
Нозология Простамол УНО Унопрост
ИБС. Стенокардия 8 (36,4±10,3) 5 (25,0±9,7)
Артериальная гипертензия 4 (18,2±8,2) 0
Хронический гастрит 1 (4,5±4,4) 1 (5,0±4,9)
Сахарный диабет 0 2 (10,0±6,7)
Таблица 4 Характеристика сопутствующей фармакотерапии в группах, абс, %
Лекарственный препарат Простамол УНО Унопрост
Ингибиторы АПФ 8 (36,4±10,3) 5 (25,0±9,7)
Блокаторы каналов кальция 4 (18,2±8,2) 0
Нитраты 4 (18,2±8,2) 5 (25,0±9,7)
р-адреноблокаторы 2 (9,1±6,1) 3 (15,0±8,0)
р-адреномиметики 1 (4,5±4,4) 0
Сульфанилмочевины 0 1 (5,0±4,9)
Метформин 0 1 (5,0±4,9)
Динамика обратного развития индекса IPSS в группах Простамола УНО и Унопроста
через 6 недель наблюдения
через 12 недель наблюдения
Изменение индекса IPSS в ходе терапии лекарственными средствами на основе экстракта Serenoa repens
IPSS1 IPSS2 IPSS3
IPSS1 — исходные показатели, IPSS2 — данные через 6 недель наблюдения, IPSS3 -данные через 12 недель наблюдения; * р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.