Антиандрогенная терапия создаёт хорошие условия для развития устойчивых к ней клеток, которые в итоге занимают большую часть опухоли. Очевидно, в развитии устойчивости ключевую роль играет нарушение передачи сигнала через андрогеновые рецепторы. Возможны мутации апдрогеновых рецепторов, влияющие на экспрессию кодирующих их генов и чувствительность рецепторов к лигандам. Впрочем такие мутации находят лишь в части опухолевых клеток, и едва ли с ними можно связать все случаи устойчивости к гормонотерапии.
Важную роль в прогрессировании опухоли играют белковые факторы роста. Эпидермальный фактор роста резко усиливает пролиферацию эпителия и стромы предстательной железы. Он активно вырабатывается опухолью и действует как паракринный стимулятор роста. При устойчивости к гормонотерапии возрастает значение аутокринной стимуляции, а этот белок поддерживает неконтролируемый рост опухоли.
Опухоли, устойчивые к гормонотерапии (гормонорезистентный, гормонально-независимый или андрогеннезависимый рак предстательной железы — РПЖ), составляют весьма неоднородную группу и прогноз при них разный. Существуют два уровня устойчивости к гормонотерапии. Следует различать устойчивость к одной лишь антиандрогенной терапии, когда может помочь гормонотерапия второй линии (эстрогены, глюкокортикоиды, а также отмена антиандрогенов), и устойчивость ко всем видам гормонотерапии.
Критерии устойчивости к гормонотерапии:
- посткастрационный уровень тестостерона;
- три последовательных подъёма уровня простатоспецифичного антигена — ПСА с интервалами 2 нед, ведущие к удвоению минимального значения;
- рост уровня ПСА при проведении гормонотерапии второй линии и сопутствующей отмене антиандрогенных препаратов не менее чем на 4 нед;
- увеличение опухолевых очагов;
- уменьшение противоопухолевого эффекта.
Противоопухолевый эффект следует оценивать по стандартным критериям (RECIST). 80—90% больных не имеют измеримых опухолевых очагов, подходящих для применения этих критериев, а количество костных метастазов у них сложно оценить количественно. У больных с преобладанием внекостных метастазов прогноз обычно хуже, чем у больных с костными метастазами. Следовательно, однозначного мнения по поводу оценки эффективности гормонотерапии не существует. Наконец, у больных раком предстательной железы бывает сложно установить причину смерти, поэтому желательно учитывать общую выживаемость, а не риск смерти от опухоли.
Иногда эффект лечения оценивают по динамике уровня простатоспецифичного антигена, хотя единых критериев ремиссии (величина и длительность снижения уровня ПСА) не существует. Динамика содержания ПСА позволяет быстро оценить эффективность новых препаратов. Данные об адекватности оценки ремиссии по уровню ПСА противоречивы, иногда лечение вызывает резкие колебания уровня ПСА, что говорит о преходящем влиянии препаратов на продукцию простатоспецифичного антигена.
Таким образом, чтобы сделать вывод об эффективности препарата по динамике содержания ПСА, необходимо знать, как он влияет на выработку ПСА, а также учитывать другие клинические данные. Несмотря на эти ограничения, показано, что снижение исходного уровня ПСА в два раза и более достоверно увеличивает выживаемость. Известны молекулярные факторы прогноза (например, уровень мРНК ПСА), определяемые с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. По уменьшению болей, связанных с метастазами в кости, можно оценить паллиативный эффект от лечения.
Всё чаще для оценки лечебного эффекта предлагают использовать субъективные критерии. В клинические испытания необходимо включать достаточное число больных, использовать четкие критерии эффективности и учитывать каждый из них отдельно (например, не объединять частичные и полные ремиссии), оценку по динамике уровня простатоспецифичного антигена использовать лишь в сочетании с другими параметрами, а у больных с сохранением симптомов заболевания определять качество жизни.
Гормонотерапия второй линии
Надпочечники продуцируют около 10% андрогенов. Несмотря на прогрессирование после кастрации, некоторые опухоли сохраняют зависимость от уровня андрогенов и дополнительное снижение их концентрации с помощью адреналэктомии или препаратов, подавляющих синтез стероидных гормонов, иногда вызывает ремиссию. Так действуют аминоглутетимид®, кетоконазол и глюкокортикоиды: у четверти больных они вызывают двукратное снижение уровня ПСА длительностью около 4 мес.
Опухолевые клетки содержат эстрогеновые рецепторы. В опытах на животных показано, что кастрация усиливает их экспрессию. В экспериментах in vitro установлено, что эстрогены способны стимулировать мутантные андрогеновые рецепторы, выделенные из опухолей, устойчивых к антиандрогенной терапии. Антиэстрогены вызывают ремиссию у 10% больных. Описаны случаи ремиссии на фоне применения высоких доз эстрогенов. Их действие связывают с нарушением митоза и прямым цитотоксическим эффектом, вероятно, за счёт индукции апоптоза. Однако даже в низких дозах диэтилстильбэстрол может вызывать тромбоз глубоких вен у 31% больных и инфаркт миокарда — у 7% пациентов.
Химиотерапия
Некоторые схемы химиотерапии показали эффективность при РПЖ, устойчивом к гормонотерапии. В двух недавних испытаниях при терапии с применением доцетаксела медиана выживаемости увеличивалась примерно на 2 мес по сравнению со схемой митоксантрон + преднизалон. Испытание ТАХ-327 включило 1006 больных, которые получали митоксантрон (по 12 мг/м2 каждые 3 нед — первая группа) или доцетаксел (по 75 мг/м2 каждые 3 нед — вторая группа; по 30 мг/м2 еженедельно 5 нед подряд с перерывом на 1 нед — третья группа).
Медиана выживаемости составила соответственно 16,5; 18,9 и 17,4 мес; частота ремиссий (снижение уровня ПСА в 2 раза и более) — 32, 45 и 48%; доля больных с выраженным уменьшением боли — 22, 35 и 31%. Побочные действия во всех трёх группах были схожими, но качество жизни на фоне доцетаксела было достоверно выше.
В испытании SWOG 99-16 674 больных получали митоксантрон (по 12 мг/м2 каждые 3 нед) или доцетаксел (по 60 мг/м2 каждые 3 нед) с эстрамустином. Медиана выживаемости составила соответственно 15,6 и 17,5 мес; медиана времени до прогрессирования — 3,2 и 6,3 мес; частота ремиссий (снижение уровня ПСА) — 27 и 50%. Уменьшение боли в обеих группах было одинаковым, но побочные действия на фоне доцетаксела возникали достоверно чаще.
Оптимальное время для начала химиотерапии неизвестно, так как её эффективность при одном лишь повышении уровня ПСА на фоне гормонотерапии не изучена. Решение о переходе к химиотерапии принимают индивидуально, иногда рекомендуют начинать её после двух последовательных подъёмов уровня простатоспецифичного антигена и достижения его уровня более 5 нг/мл.
В испытаниях по сочетанному применению таксанов с антисмысловыми олигонуклеотидами, кальцитриолом, эксизулиндом и талидомидом, частота ремиссий достигает 60%. В небольшом рандомизированном исследовании при сочетании доцетаксела (по 30 мг/м2 еженедельно 3 нед подряд с перерывом на 1 нед) и талидомида (по 200 мг/сут внутрь) частота ремиссий была выше (53%), чем при монотерапии доцетакселом (37%); медиана времени до прогрессирования составила соответственно 5,9 и 3,7 мес; полуторагодичная выживаемость — 68 и 43%. Однако дополнение терапии талидомидом повышало риск осложнений (в том числе тромбоэмболических) с 0 до 28%.
В другом исследовании, включавшем 161 больного, добавление митоксантрона к преднизолону достоверно повышало обезболивающий эффект (29 и 12%) и длительность симптоматического эффекта (43 и 18 нед). Частота ремиссий и медиана выживаемости совпадали с таковыми без применения митоксантрона. Хотя ни одно из этих испытаний не показало увеличение выживаемости, в связи с уменьшением боли качество жизни на фоне митоксантроиа было достоверно улучшено.
В предварительных испытаниях хорошие результаты показали конъюгированный доксорубицин, схемы паклитаксел + карбоплатин + эстрамустин, винбластин + доксорубицин в сочетании с изотопами, доцетаксел + митоксантрон. Рандомизированные ислледования не были проведены.
Прогноз
Несмотря на многочисленные попытки применения тканевых и сывороточных маркёров, наиболее важными факторами прогноза заболевания опухоли считают степень дифференцировки опухолевых клеток и стадию заболевания. У больных с высокодифференцированной опухолью отмечают высокую опухольспецифическую выживаемость. У больных с низкодифференцированной опухолью либо при локализованном РПЖ с прорастанием капсулы предстательной железы (Т3) прогноз крайне неблагоприятный.