Периневральная инвазия при аденокарциноме предстательной железы

Глава 2. Клиническая и морфологическая классификация рака предстательной железы

В 70% случаев рак предстательной железы развивается в периферической зоне, лишь в 10-15% случаев опухоль появляется в центральной зоне, в остальных — в переходной зоне. Как отмечалось выше, заболевание, за редким исключением, начинается после 50 лет. Однако гистологические исследования на аутопсии предстательной железы у молодых мужчин от 30 до 40 лет в 20% случаев выявили микроскопические очаги латентного рака. Поскольку такие микроскопические опухоли растут крайне медленно, то клинически заболевание не проявляется. Со временем очаги латентного рака постепенно увеличиваются и начинают утрачивать характерные черты дифференцировки. Принято считать, что при достижении опухоли объема 0.5 см 3 — она становится клинически значимой и требующей проведения соответствующего лечения. Морфологически злокачественные опухоли предстательной железы подразделяются на эпителиальные и не эпителиальные. В свою очередь эпителиальные опухоли делятся на аденокарциному, переходно-клеточный рак и плоскоклеточный рак. Две последние формы опухоли встречаются довольно редко. Наиболее часто встречающейся эпителиальной опухолью является аденокарцинома. При этом следует отметить, что микроскопически аденокарцинома по своему строению неоднородна. Различают следующие типы аденокарциномы:
1) мелкоацинарная,
5) солидно-трабекулярный рак,
2) крупноацинарная,
6) эндометриоидный,
3) криброзный рак,
7) железисто-кистозный,
4) папиллярная аденокарциома,
8) слизеобразующий рак.

Основными диагностическими критериями рака предстательной железы является структурный атипизм: компактное расположение опухолевых ацинусов, беспорядочный их рост с инфильтрацией стромы органа. В строме опухоли происходит гибель эластических волокон, отмечается инфильтрация опухолью прилежащей ткани, инвазия в периневральные и периваскулярные лимфатические щели.

В настоящее время наиболее широкое применение нашла гистологическая классификация Глисона, так как она во многом отвечает требованиям клиники при выборе тактики лечения и прогноза заболевания (рис. 1).

Рис. 1. Гистологическая классификация рака предстательной железы по Глисону

Классификация Глисона основана на степени дифференцировки железистых структур опухоли. Опухоль по показателю Глисона 1 образую практически нормальные железы, структура которых по мере увеличения показателя Глисона утрачивается, и при показателе 5 опухоль характеризуется недифференцированными клетками. Чем больше утрачена дифференцировка тканей, тем хуже прогноз у данного больного.

По классификации Глисона степень дифференцировки опухоли разделяется на пять градаций:

• градация 1: опухоль состоит из небольших однородных желез с минимальными изменениями ядер;
• градация 2: опухоль состоит из скоплений желез, все еще разделенных стромой, но расположенных ближе друг к другу;
• градация 3: опухоль состоит из желез различного размера и строения и как правило, инфильтрирует строму и окружающие ткани;
• градация 4: опухоль состоит из явно атипичных клеток и инфильтрирует окружающие ткани;
• градация 5: опухоль представляет собой слои недифференцированных атипичных клеток.

За редким исключением, рак предстательной железы имеет неоднородную структуру. Поэтому для того, чтобы подсчитать показатель Глисона, суммируют две наиболее часто встречающиеся градации. Например, при исследовании выявляется, что чаще всего встречается опухоль, которая состоит из атипичных клеток и инфильтрирует окружающие ткани, что соответствует градации 4. Кроме того, также часто встречается опухоль, состоящая из скопления желез, все еще разделенных стромой, но расположенных ближе друг к другу, что соответствует градации 2. При этом могут, но гораздо реже, встречаться и другие варианты строения опухолей, но суммируются только показатели двух, наибольших по значению градаций (в нашем примере 4+2), т.е. показатель Глисона равен 6. Полученное число баллов служит важным прогностическим критерием, позволяющим предположить более быстрое прогрессирование заболевания, метастазирование и уменьшение выживаемости.

Проведенный анализ исходов выжидательной тактики в лечении рака предстательной железы показал, что у больных с показателем Глисона менее 4 опухоль метастазировала в 2.1% случаев в год, у больных с показателем Глисона от 5 до 7 — в 5.4% случаев и у больных с показателем Глисона более 7 — в 13.5% случаев.

Таблица 9. Классификация по градации Глисона.

К сожалению, в настоящее время невозможно предсказать, какая опухоль на протяжении всей последующей жизни больного окажется бессимптомной, а какая перейдет в стадию с клиническим проявлением. Чтобы оценить достоинства классификации, предлагаемой Глисоном, остановимся на ее сравнении с применяемой в основном в Европе, системой Всемирной организации здравоохранения. Она предусматривает 3-х градационное деление клеток (G1 — G2 — G3) на высоко- , средне- и низкодифференцированные, и заключение дается по наиболее низкой дифференцировке клеток. Система Глисона базируется на анализе дифференцировки желез при относительно малом увеличении микроскопа. И цитологическое исследование клеток здесь не играет роли. При сравнении этих двух классификаций выступает их неполная совместимость. Например, показатели Глисона от 2 до 4 могут быть отнесены к высокодифференцированной опухоли, а показатель Глисона от 8 до 10 к низкодифференцированной опухоли, но нельзя сравнить показатель Глисона от 5 до 7 с опухолью средней дифференцировки. Было выявлено, что опухоли с показателем Глисона 7 значительно более агрессивны, чем раки с показателем Глисона от 5 до 6. Некоторые опухоли с уровнем Глисона 5 и 6 могут оставаться под наблюдением, в то время как при показателе Глисона 7 большинство урологов совершенно определенно будут лечить больного. Безусловно, в каждом отдельном случае могут быть разночтения между отдельными градациями, но различия между 6 и 5 или до 4 не являются критическими, так как прогноз и лечение этих опухолей одинаковы. Ошибки в градации опухоли встречаются в тех случаях, когда ограничено количество кусочков опухоли.

Необходимо сравнение показателя Глисона поданным биопсии и результатам, полученным после радикальной простатэктомии, чтобы знать, насколько точна наша дооперационная диагностика. По данным Epstein I (1997) на материале 499 биопсий соответствие в пределах одной суммы по Глисону встречается от 74% до 94% случаев, (см. табл. 10).

Таблица 10. Корреляция показателя Глисона по данным биопсии и радикальной простатэктомии.

Автор считает, что допускаемые ошибки при градации опухоли по данным биопсии и радикальной простатэктомии связаны с плохим взятием проб, пограничными случаями дифференцировки опухоли и субъективизмом ее оценки. Так 55% биопсий, по которым делали градацию в других учреждениях и давали показатель Глисона 2-4, опухоль имела либо прорастание в капсулу и семенные пузырьки, либо метастазы в лимфатические узлы. Для повышения точности морфологического исследования автор рекомендует ввести дополнительный параметр — протяженность рака при игловой биопсии, а также одновременно с данными гистологического исследования учитывать показатель ПСА.

Основная ценность любой классификации — ее значение для лечения и прогноза болезни предстательной железы. Данные по Глисону на 2911 больных при их изучении показали достаточно высокую корреляцию между показателем Глисона и прогнозом болезни. «В наших данных увеличение суммы Глисона в случае радикальной простатэктомии ассоциируется с ухудшением всех прогностических параметров», отмечает Epstein I. (1997).

Как указывает автор, сумма Глисона является также наиболее мощным фактором для предсказания прогрессирования после радикальной простатэктомии. Опухоли с показателем Глисона от 8 до 10 имеют мрачный прогноз. Если при этом выявляются региональные метастазы, то пропадает смысл в простатэктомии, хотя она технически выполнима. Все сказанное иллюстрируется таблицей 11. Как видно из таблицы, при показателе Глисона 8-10 в несколько раз ухудшаются все прогностические факторы.

Таблица 11. Корреляция показателя Глисона с выявленной патологией после радикальной простатэктомии.

Международная классификация рака предстательной железы по системе TNM (1997 год).

Стадия Т1 , как отмечено в классификации, означает заболевание, случайно выявленное после трансуретральной резекции предстательной железы или определения уровней ПСА, которое не обнаруживается при пальпации и УЗИ. Несмотря на сказанное, эту стадию подразделяют на 3 варианта. Смысл заключается в том, что прогноз у каждого из них значительно различается. Так например, при стадии T1b медиана периода времени до прогрессирования составляет 4.75 года, а для стадии Т1а — 13.5 лет, т.е. у пожилых людей со стадией заболевания Т1а часто оправдана выжидательная тактика, в то время как при стадии T1b требуется агрессивная терапия, направленная на излечение заболевания.

Международная классификация РПЖ по системе TNM

Опухоль
Т1 — Случайно выявленная (не пальпируемая и не выявляемая при УЗИ)
Т1а — Высокодифференцированный рак, выявленный после трансуретральной резекции предстательной железы, занимающий менее 5% резецированной ткани
T1b — Любая опухоль, выявленная после трансуретральной резекции предстательной железы, более низкой степени дифференцировки или занимающая более 5% резецированной ткани
T1c — Непальпируемый рак предстательной железы выявляется при биопсии под контролем трансректального УЗИ; показания к биопсии — повышенный уровень ПСА

Рис. 2. Случайно выявленный рак предстательной железы — это опухоль,обнаруженная после трансуретральной резекции предстательной железы. Рак стадии Т1а — это небольшая высокодифференцированная опухоль, занимающая менее 5% резецированной ткани. Рак предстательной железы стадии Т1b — это более крупная опухоль, занимающая более 5% резекционной ткани и менее дифференцированная.

Т2 — Опухоль ограничена предстательной железой
Т2а — Опухоль поражает одну долю
Т2b — Опухоль поражет 2 доли
Т3 — Опухоль прорастает за пределы капсулы предстательной железы
Т3а — Экстракапсулярное распространение опухоли
Т3b — Опухоль переходит на семенные пузырьки
Т4 — Опухоль прорастает в соседние органы

Рис.3. По системе TNM различают четыре стадии местного распространения опухоли — от Т1 (случайная находка) до Т4 (прорастание в соседние органы).

N — Регионарные лимфоузлы
NX — Метастазы в регионарные лимфоузлы не определены
NO — Нет метастазов в регионарные лимфоузлы
N1 — Метастазы в регионарные лимфоузлы

М — Отдаленные метастазы
MX — Отдаленные метастазы не определены
М0 — Нет отдаленных метастазов
М1 — Отдаленные метастазы
М1а — Метастазы в лимфоузлы, неотносящиеся к регионарным
М1b — Метастазы в кости
М1с — Метастазы в другие органы (прямая кишка, семенные пузырьки)

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Матвеев В. Б., Волкова М. И., Митин А. А., Ермилова В. Д.

Objective: to evaluate the prognostic value of microvascular and perineural invasion on radical prostatectomy specimens in prostate cancer patients. Subjects: 144 patients with prostate cancer pT1-4N0-1M0 underwent radical prostatectomy at the Cancer Center in 1997 to 2008. The median age was 60.06.4 (43-73) years. The median preoperative PSA level was 10.413.7 (0.8-95.7) ng/ml (PSA0.05). Prostate cancer recurrence developed in 19 (13.2%) of the 144 patients. Relapses were registered more frequently in patients with microvascular (from 8.1 to 20.7% respectively, p=0.028) and perineural (from 8.4 to 19.7% respectively; p=0.043) invasion. Five-year overall, specific and PSA recurrence-free survival in a group of 144 patients was 97.6, 98.3, and 82.1%, respectively. Microvascular invasion significantly decreased 5-year PSA recurrence-free survival from 90.0 to 66.8% (p=0.050), but this difference did not translate into a statistically significant reduction in overall (98.8 and 96.0%, respectively, p=0.812) and specific (100.0 and 96.0% respectively, p=0.251) survival. Perineural invasion was associated with a significant decrease in 5-year PSA recurrence-free survival from 92.4 to 68.2% (p=0.045). Overall (100.0% and 94.1% respectively, p=0.090) and specific (100.0% and 95.7% respectively, p=0.217) survival differences between the groups without and with perineural invasion did not reach statistical significance. Conclusion: microvascular and perineural invasion is associated with the worst pathological findings in prostatectomy specimens, higher recurrence rate and lower PSA recurrence-free survival in patients with prostate cancer pT1-4N0-1M0.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Матвеев В. Б., Волкова М. И., Митин А. А., Ермилова В. Д.

PROGNOSTIC VALUE OF MICROVASCULAR AND PERINEURAL INVASION IN PATIENTS WITH PROSTATE CANCER PT1-4N0-

Objective: to evaluate the prognostic value of microvascular and perineural invasion on radical prostatectomy specimens in prostate cancer patients. Subjects: 144 patients with prostate cancer pT1-4N0-1M0 underwent radical prostatectomy at the Cancer Center in 1997 to 2008. The median age was 60.06.4 (43-73) years. The median preoperative PSA level was 10.413.7 (0.8-95.7) ng/ml (PSA0.05). Prostate cancer recurrence developed in 19 (13.2%) of the 144 patients. Relapses were registered more frequently in patients with microvascular (from 8.1 to 20.7% respectively, p=0.028) and perineural (from 8.4 to 19.7% respectively; p=0.043) invasion. Five-year overall, specific and PSA recurrence-free survival in a group of 144 patients was 97.6, 98.3, and 82.1%, respectively. Microvascular invasion significantly decreased 5-year PSA recurrence-free survival from 90.0 to 66.8% (p=0.050), but this difference did not translate into a statistically significant reduction in overall (98.8 and 96.0%, respectively, p=0.812) and specific (100.0 and 96.0% respectively, p=0.251) survival. Perineural invasion was associated with a significant decrease in 5-year PSA recurrence-free survival from 92.4 to 68.2% (p=0.045). Overall (100.0% and 94.1% respectively, p=0.090) and specific (100.0% and 95.7% respectively, p=0.217) survival differences between the groups without and with perineural invasion did not reach statistical significance. Conclusion: microvascular and perineural invasion is associated with the worst pathological findings in prostatectomy specimens, higher recurrence rate and lower PSA recurrence-free survival in patients with prostate cancer pT1-4N0-1M0.

Прогностическое значение периневральной и ангиолимфатической инвазии у больных раком предстательной железы pT1-4N0-1M0, подвергнутых радикальной простатэктомии

В.Б. Матвеев, М.И. Волкова, А.А. Митин, В.Д. Ермилова

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

PROGNOSTIC VALUE OF MICROVASCULAR AND PERINEURAL INVASION IN PATIENTS WITH PROSTATE CANCER PT1-4N0-1M0 WHO UNDERWENT RADICAL PROSTATECTOMY

V.B. Matveev, M.I. Volkova, A.A. Mitin, V.D. Ermilova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Objective: to evaluate the prognostic value of microvascular and perineural invasion on radical prostatectomy specimens in prostate cancer patients.

Subjects: 144 patients with prostate cancer pT1-4N0-1M0 underwent radical prostatectomy at the Cancer Center in 1997 to 2008. The median age was 60.0+6.4 (43—73) years. The median preoperative PSA level was 10.4+13.7 (0.8—95.7) ng/ml (PSA 10 ng/ml; n = 77 (53.5%). Histological study verified adenocarcinoma in all specimens. The median Gleason score was 6.0+1.4 (Gleason score 0.05). Prostate cancer recurrence developed in 19 (13.2%) of the 144 patients. Relapses were registered more frequently in patients with microvascular (from 8.1 to 20.7% respectively, p=0.028) and perineural (from 8.4 to 19.7% respectively; p=0.043) invasion. Five-year overall, specific and PSA recurrence-free survival in a group of 144patients was 97.6, 98.3, and 82.1%, respectively. Microvascular invasion significantly decreased 5-year PSA recurrence-free survival from 90.0 to 66.8% (p=0.050), but this difference did not translate into a statistically significant reduction in overall (98.8 and 96.0%, respectively, p=0.812) and specific (100.0 and 96.0% respectively, p=0.251) survival. Perineural invasion was associated with a significant decrease in 5-year PSA recurrence-free survival from 92.4 to 68.2% (p=0.045). Overall (100.0% and 94.1% respectively, p=0.090) and specific (100.0% and 95.7% respectively, p=0.217) survival differences between the groups without and with perineural invasion did not reach statistical significance.

Conclusion: microvascular and perineural invasion is associated with the worst pathological findings in prostatectomy specimens, higher recurrence rate and lower PSA recurrence-free survival in patients with prostate cancerpT1-4N0-1M0.

Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, perineural and microvascular invasion, recurrence development, overall and specific survival.

Несмотря на агрессивный хирургический подход к лечению больных клинически локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы (РПЖ), в 1/3 случаев в течение 10 лет после выполнения радикальной простатэктомии (РПЭ) развиваются биохимические рецидивы [1]. В связи с этим одним из важнейших вопросов является выделение пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания, которым показано проведение адъювантного лечения с целью улучшения отдаленных результатов. В настоящее время наиболее часто в качестве факторов прогноза развития рецидива РПЖ после осущест-

вления РПЭ используют такие морфологические характеристики, как категории рТ и pN, показатель Глисона, опухолевую инвазию семенных пузырьков и наличие опухолевых клеток по краю разреза [2]. Данные, касающиеся частоты встречаемости и прогностической значимости распространения опухоли по ходу нервных волокон, кровеносных и лимфатических сосудов, варьируют в разных сериях наблюдений. В представленной работе проведен анализ собственных данных относительно влияния микрососудистой и перинев-ральной инвазии на риск биохимического рециди-вирования РПЖ после РПЭ.

Материалы и методы

В исследование включены медицинские данные 144 больных клинически локализованным и местно-распространенным РПЖ, подвергнутых РПЭ в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1997 по 2008 г. Все вмешательства выполнены одним хирургом. Медиана возраста пациентов составила 60±6,4 (43—73) года. Медиана сывороточной концентрации простатического специфического антигена (ПСА) до лечения равнялась 10,4+13,7 (0,8—95,7) нг/мл: 10 нг/мл — 77 (53,5%) случаев. На основании клинических данных категория сТ расценена как сТ1 у 35 (24,3%), сТ2 — у 98 (68,1%) сТ3 — у 11 (7,6%) больных. У 1 (0,7%) пациента заподозрено наличие метастаза в регионарном лимфоузле — ЛУ (сК1). Отдаленных метастазов не выявлено ни в одном наблюдении. Всем больным до лечения выполнена многоточковая трансректальная биопсия предстательной железы (ПЖ) под ультразвуковым (УЗ) наведением. Во всех случаях верифицирована аденокарцинома. Медиана биопсийного показателя Глисона составила 3+0,6 + 3+0,7 = 6+1,2: 7 — 31 (21,5%) случай.

Всем больным выполнена позадилонная РПЭ, включавшая двустороннюю тазовую лимфодиссек-цию и моноблочное удаление ПЖ с семенными пузырьками и парапростатической клетчаткой. Сосудисто-нервные пучки сохранены у 62 (43,1%) пациентов: с одной стороны — у 11 (7,6%), с обеих сторон — у 51 (35,4%), шейка мочевого пузыря — в 71 (49,3%) случае. Гистологическое исследование всех удаленных препаратов выполнено одним морфологом. Медиана наблюдения за больными составила 36,6+15,2 мес.

Для статистической обработки все данные о пациентах и результатах их лечения формализованы с помощью разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании блока статистических программ SPSS 13.0 for Windows. Продолжительность жизни оценивали с первого дня лечения РПЖ до последнего дня наблюдения или смерти. Биохимическим рецидивом у оперированных больных считали появление определяемого показателя ПСА (>0,2 нг/мл). Выживаемость оценивали по методу Каплана — Майера, различия выживаемости определяли с помощью log-rank-теста. Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ Кокса, для оценки связи пе-

ременных — ранговую корреляцию по Кендалу. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюден-та для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна — Уитни. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера и х2 с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при p 7 — 32 (22,2%). Прорастание капсулы ПЖ выявлено в 47 (32,6%), рТ3 — 37 (25,7%), рТ4 — 10 (6,9%); инвазия в семенные пузырьки — в 13 (9%), метастазы в регионарные ЛУ — в 9 (6,3%), опухолевые клетки по краю хирургического разреза — в 9 (6,3%), ангиолимфатическая инвазия — в 58 (40,3%), периневральная инвазия — в 61 (42,4%) из 144 случаев.

Сочетание ангиолимфатической и перинев-ральной инвазии диагностировано в 45 (31,3%), только ангиолимфатическая инвазия — в 13 (9%), только периневральная инвазия — в 16 (11,1%) из 144 препаратов. Отмечена строгая корреляция между развитием ангиолимфатической и периневраль-ной инвазии (т=0,585, р 7 (р=0,015), экстракапсулярной опухолевой экстензии (р 7 с 19,3 до 26,2% при распространении опухоли по ходу нервных волокон, однако разница результатов между группами не достигла статистической достоверности. Влияния периневраль-ной инвазии на частоту положительного хирурги-

ческого края не отмечено, р=0,182 (табл. 2).

Рецидив РПЖ зарегистрирован у 19 (13,2%) из 144 больных: ПСА-рецидив — у 10 (6,9%), местный рецидив — у 7 (4,9%), метастазы — у 2 (1,4%). Наблюдалось достоверное увеличение частоты развития рецидивов заболевания при наличии ангиолимфа-тической (р=0,028) и перинев-ральной (р=0,043) инвазии (табл. 3).

Из 144 больных, включенных в исследование, 142 (98,6%) живы: 128 (88,9%) — без признаков болезни, 10 (6,9%) — с ПСА-рецидивом, 4 (2,8%) — с клиническим рецидивом; 2 (1,4%) умерли: 1 (0,7%) — от прогрессирования РПЖ, 1 (0,7%) — от осложнений лечения.

Пятилетняя общая, специфическая выживаемость и выживаемость без ПСА-рецидива в группе из 144 пациентов составили 97,6, 98,3 и 82,1% соответственно.

Ангиолимфатическая инвазия достоверно снижала 5-летнюю выживаемость без ПСА-ре-цидива с 90 до 66,8%, р=0,05 (рис. 1), что не транслировалось в статистически значимое уменьшение общей (98,8 и 96% соответственно, р=0,812) и специфической (100 и 96%, р=0,251) выживаемости.

Периневральная инвазия ассоциирована с достоверным уменьшением 5-летней выживаемости без ПСА-рецидива с 92,4 до 68,2%, р=0,045 (рис. 2); разница общей (100 и 94,1%, р=0,090) и специфической (100 и 95,7% соответственно, р=0,217) выживаемости в группах пациентов без/с распространением опухоли по ходу нервных волокон не достигла статистической значимости.

Другими факторами благоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива в однофакторном анализе оказались ис-

Таблица 1. Частота выявления патоморфологических признаков

опухоли в зависимости от наличия ангиолимфатической инвазии в операционных образцах больных РПЖ рТ1—4$0—1М0, подвергнутых РПЭ

Ангиолимфатическая инвазия нет (n=86) есть (n=58)

Прорастание капсулы: 7 (n=32) 13 (15,1) 19 (32,8)

Положительный край: 0,8

есть (n=9) 9(10,5) 0 (0)

нет (n=135) 77 (89,5) 58(100)

Примечание. Здесь и далее представлено число больных (в скобках — процент).

Таблица 2. Частота выявления патоморфологических признаков

опухоли в зависимости от наличия периневральной инвазии в операционных образцах больных РПЖ рТ1 — 4N0—lМ0, подвергнутых РПЭ

Периневральная инвазия нет (n=83) есть (n=61)

Прорастание капсулы: Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Сумма Глисона: 0,215

7 (n=32) 16 (19,3) 16 (26,2)

Положительный край: 0,182

есть (n=9) 7 (8,4) 2 (3,3)

нет (n=135) 76 (91,6) 59 (96,7)

Таблица 3. Частота рецидивов рака простаты рТ1 — 4^0—1Ы0 после радикальной простатэктомии в зависимости от ангиолимфатической и периневральной инвазии