Рисунок1. Стадии канцерогенеза и потенциальные цели противораковой терапии
1. Гормональная терапия
Применение МАБ в качестве терапии 1-й линии позволяет отсрочить прогрессирование заболевания, снизить клинические проявления, улучшить качество жизни больных РПЖ
2. Присоединение другой химиотерапии
Отмена антиандрогенов в настоящее время является первым стандартным действием при выявлении прогрессирования заболевания у больных РПЖ в США.
3. Интермитирующая андрогенная блокада
Антиандрогенная терапия второй линии
Одним из препаратов, использующихся в качестве гормонотерапии второй линии, является бикалютамид (Касодекс). Данный препарат относится к нестероидным, антиандрогенам. Эффективная доза составляет от 50 до 150 мг/сут.
В исследовании Joyce et all. (1998), было показано, что применение бикалютамида в дозе 150 мг/сут. являлось эффективным (снижение PSA >= 50%) у 7 из 31 больного ГР-РПЖ. Эффект наблюдался в течение 2-х месяцев, общий ответ составил 22%. Это послужило поводом для поведения подобной работы в России.
Учитывая литературные данные о возможности реиндукции ремиссии, т.е. возобновление эффекта у гормонорезистентных больных путем повышения дозы касодекса, в урологическом отделении РОНЦ РАМН изучена группа из 36 больных ГР-РПЖ, которые получали Касодекс в дозе 150 мг в сутки внутрь ежедневно.
Средний возраст пациентов составил 66 лет (49–82). Всем больным ранее была проведена хирургическая (28) или медикаментозная (8) кастрация. Среднее время до развития гормонорезистентного состояния составило 34 месяца (7 – 104 месяцев). Средний уровень сывороточного ПСА на момент начала лечения составлял 154,3 нг/мл (от 6,2 нг/мл до 618,0 нг/мл). Общее состояние больных, оцененное по шкале ВОЗ, составило: 0 – 18 (50%), 1 – 11 (30,6%), 2 – 3 (8,3%), 3 – 3 (8,3%), 4 – 1 (2,8%).
При анализе непосредственных результатов лечения было установлено, что прогрессирование (увеличение уровня ПСА на фоне проводимого лечения в течение 4 недель отмечено у 22 пациентов (61,1%). Ремиссия течение 1 месяца отмечена у 4 пациентов (11,1%), ремиссия в течение 2 месяцев — у 3 (8,3%). Более 4 месяцев нами наблюдалось 7 пациентов (19,5%). Снижение концентрации сывороточного ПСА более чем на 50% отмечено у 6 пациентов (16,7%). Медиана выживаемости составила 11 месяцев.
Существует еще ряд препаратов, которые были апробированы в терапии РПЖ:
Кетоконазол — противогрибковый препарат, угнетающий надпочечниковый и тестикулярный синтез андрогенов. Его целесообразно комбинировать с гидрокортизоном во избежание возможной надпочечниковой недостаточности. Указанная комбинация дает снижение PSA в 50% случаев и уменьшение опухоли у 30% больных. Продолжительность ремиссии может достигать 4-х месяцев. При этом следует отметить, что ответ на предлагаемую схему не зависит от предыдущего гормонального лечения, в связи с чем в настоящее время предпринимаются попытки сочетать гормонотерапию с кетоконазолом и стероидами (гидрокортизоном);
Стероиды, оказывая воздействие на надпочечники, подавляют выработку андрогенов;
Сиптоматический эффект описан у 60% больных после применения дексаметазона, а у 61% из них снизился уровень PSA. По данным Nishimura K, et al (2000) оральное применение низких доз Дексаметазона (0,5 – 2 мг/день) оказалось эффективным в лечение больных ГР-РПЖ: у 62% больных данной патологией отмечалось снижение уровня сывороточного PSA >= 50% (снижение уровеня PSA дополнительно подтверждено через 4 недели). В 61% случаев уменьшился болевой синдром, в 10% случаев отмечено повышение уровня гемоглобина крови минимум на 2 г/л.
РПЖ-опухоль малочувствительная к химиотерапии. Эффективность химиотерапии в лечении ГР-РПЖ долгое время оставалась низкой. Yagoda and Petrylak (1993) сообщают лишь о 8.7% случаев ответа на химиотерапию. В течение последних нескольких лет были разработаны современные лекарственные препараты. Новыми терапевтическими мишенями стали Bcl-2, EGF, p53, топоизомеразы (см. таблица 1).
Таблица 1. Терапевтические мишени современных химиопрепаратов для лечения ГР-РПЖ
Терапевтическая мишень
Группа
Препарат
Bcl-2
Таксаны
Доцетаксел
Р-гликопротеин
Эстрамустины
Эстрамустин
Топоизомераза
Митоксантроны
Митоксантрон
Цитоплазматические микротрубочки митотического веретена
Алкалоиды Vinca
Винбластин, Винкристин
Митоксантрон, ингибитор топоизомеразы II, используется для лечения ГР-РПЖ в сочетании с преднизолоном . Kantoff et al., (1999) сообщают о более высокой эффективности применения схемы митоксантрон 14 мг/м2 + гидрокортизон 40 мг по сравнению с монотерапией гидрокортизоном 40 мг.
В.А.Бирюков и О.Б. Карякин (2003) сообщают об эффективности лечения ГР-РПЖ митоксантроном в сочетании с преднизолоном. Так, снижение уровня ПСА более чем на 50% отмечено у 23,8% пациентов, у 9% больных ПСА снизился в пределах от 25 до 50%. Со стороны пораженных лимфатических узлов ответ на лечение составил 33%.
Комбинация эстрамустина с винбластином (VP-16) хорошо зарекомендовала себя при лечении больных ГР-РПЖ (Pienta KJ, 1994). Данная схема лечения обеспечивает снижение уровня ПСА>= 50% у 45-52% больных, а клинический ответ у 26-33% больных .
Монотерапия таксанами (доцетаксел, паклитаксел) или их сочетание с эстрамустинами эффективно используется в лечении больных ГР-РПЖ. Доклинические испытания продемонстрировали, что, несмотря на единую природу, доцетаксел и паклитаксел влияют на разные митотические структуры, тормозят клетки на разных фазах митоза. Основным механизмом противоопухолевой активности таксанов до недавнего времени считался процесс деполимеризации цитоплазматических микротрубочек митотического веретена, однако современные исследования доказали эффективность доцетаксела, паклитаксела в ингибировании анти-апоптозного протоонкогена Bcl-2. Причем эффективность фосфорилирования Bcl-2 в 100 раз выше у доцетаксела, нежели у паклитаксела.
Рекомендованный режим дозирования паклитаксела – 75 мг/м2, доцетаксела – 40-80 мг/м2 каждые 3 недели. В этом случае выявлен эффект снижения ПСА?50% у 62% больных и частичный ответ (уменьшение мягкотканных очагов) у 25% больных (Schultz M et al, 1999). При комбинировании таксанов с эстрамустином отмечается значительный положительный эффект.
В.А.Бирюков и О.Б. Карякин (2003) сообщают об эффективности лечения ГР-РПЖ доцетакселом в комбинации с преднизолоном. Так, снижение уровня ПСА отмечено у 38% пациентов, из них у 30,7% уровень ПСА снизился более чем на 50% от исходного, до начала лечения. Положительная динамика со стороны пораженных лимфоузлов отмечалась у 70% пациентов, причем полная регрессия зарегистрирована у 14%, частичная регрессия у 14% и стабилизация процесса у 42% больных.
На базе РОНЦ РАМН проводится исследование различных схем химиотерапии, применяемых для лечения ГР-РПЖ:
В исследование включены 69 больных, страдающих гормонорезистентной формой рака предстательной железы, которые получали лечение в РОНЦ РАМН в период с 1999 по 2003 гг.
Были исследованы эффективность и токсичность 5-ти различных схем химиотерапии:
Химиотерапия по схеме: навельбин 25 мг/м2 внутривенно – 1-й и 5-й дни; циклоплатам (100 мг/м2 внутривенно – 2-й, 3-й и 4-й дни) проводилась 23 пациентам в возрасте от 51 года до 74 лет (средний возраст – 65 лет). Хирургическая кастрация в анамнезе проводилась 13 пациентам, медикаментозная кастрация была у 10 пациентов. Среднее время до развития гормональной резистентности составило 25 месяцев (6 – 72). Средний уровень сывороточного ПСА на момент начала химиотерапии составлял 337,4 нг/мл (от 4,3 нг/мл до 4141,8 нг/мл). Общее состояние больных, оцененное по шкале ВОЗ, составило: 0 – 3 (13%), 1 – 8 (34,8%), 2 – 10 (43,5%), 3 – 2 (8,7%). При ежемесячном анализе ПСА на фоне химиотерапии было установлено, что рост ПСА через 4 недели после окончания 1-ого курса химиотерапии наблюдался у 12 пациентов (52,2%). Ремиссия течение 1 месяца отмечена у 8 пациентов (34,8%), ремиссия в течение 2 месяцев — у 1 (4,3%). Более 4 месяцев длительность снижения ПСА наблюдалось 2 пациентов (8,7%). Снижение ПСА более чем на 50% зафиксировано у 4 пациентов (17,4%).
Химиотерапия по схеме: доцетаксел (таксотер) 75 мг/м2; эстрамустина фосфат (эстрацит) 300 мг/м2 ежедневно длительно, преднизолон по 10 мг ежедневно длительно проводилась 8 пациентам. По предварительным данным прогрессирование отмечено у 2 пациентов (25%); стабилизация – у 3 пациентов (37,5%); частичная регрессия – у 3 пациентов (37,5%). Регрессия ПСА отмечена у 4 пациентов (50%). Снижение ПСА более чем на 50% зафиксировано у 3 пациентов (37,5%).
Химиотерапия по схеме: новантрон (митоксантрон) 12 мг/м2 внутривенно; преднизолон по 10 мг в день длительно проводилась 22 пациентам. По предварительным данным прогрессирование отмечено у 16 пациентов (72,7%); стабилизация – у 4 пациентов (18,2%); частичная регрессия – у 2 пациентов (9,1%).
Химиотерапия по схеме: новантрон (митоксантрон) 12 мг/м2 внутривенно; цисплатин 60 мг/м2 внутривенно; преднизолон по 10 мг в день длительно проводилась 7 пациентам. По предварительным данным прогрессирование отмечено у 4 пациентов (57,1%); частичная регрессия – у 3 пациентов (42,9%). Снижение ПСА более чем на 50% зафиксировано у 3 пациентов (42,9%).
Химиотерапия по схеме: доксорубицин (адриабластин) 20 мг/м2 в 1-й день 1, 3, 5 недели; кетоконазол (низорал) 1200 мг в день 1-7 дни 1, 3, 5 недели; доцетаксел (таксотер) 20 мг/м2 в 1-й день 2, 4, 6 недели; эстрамустина фосфат (эстрацит) 420 мг в сутки 1-7 дни 2, 4, 6 недели, преднизолон по 10 мг в день длительно проведена 5 пациентам. По предварительным данным прогрессирование отмечено у 2 пациентов (40%); стабилизация – у 2 пациентов (40%); частичная регрессия – у 1 пациента (20%). Регрессия ПСА отмечена у 4 пациентов (80%). Снижение ПСА более чем на 50% зафиксировано у 3 пациентов (60%).
Таким образом, на основании проведенных исследований можно предположить, что использование Касодекса 150 мг у тяжелейшего контингента больных ГР-РПЖ позволяет достичь медианы выживаемости в 11 месяцев, что является определенным успехом.
Использование полихимиотерапии с включением таксанов позволяет улучшить результаты лечения по сравнению с другими видами лекарственной терапии. Данные схемы наименее токсичны и перспективны для дальнейшего изучения.
Авторы: Б.П.Матвеев доктор мед.наук,
Б.В.Бухаркин доктор мед. наук
Отделение урологии (руководитель- проф. Б.П. Матвеев)
ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН (директор-академик РАН М.И. Давыдов),
г. Москва.
С.А. Ракул, Р.Д. Галимов, П.П. Митрофанов Краснознаменск
Гормональное лечение (хирургическое или медикаментозное) больных раком предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является стандартом и методом выбора при местно распространенных и метастатических формах заболевания. Его принцип заключается в снижении концентрации циркулирующих андрогенов до кастрационного уровня, что приводит к резкому замедлению роста опухоли. Однако в дальнейшем у части пациентов развивается гормон-рефрактерная форма заболевания, что в большинстве случаев приводит к скорому летальному исходу.
Целью исследования явилось оценка результатов лечения больных раком предстательной железы методом гормонального лечения, исследование развития гормонорезистентности опухоли и влияние на нее различных клинических, лабораторных и морфологических факторов.
Нами проанализированы результаты лечения 135 мужчин, страдающих РПЖ, которым в клинике урологии ВМедА с 1998 по 2009 г. выполнена двухсторонняя субкапсулярная орхиэктомия (энуклеация паренхимы яичек). Средний возраст пациентов 73 (53-87) лет. У 68 (50,37 %) мужчин диагностирован локализованный, у 50 (37,04 %) местно распространенный и у 17 (12,59 %) метастатический РПЖ. У 22 (16,3 %) больных хирургическая кастрация сочеталась с приемом антиандрогенов. Срок наблюдения составил 71,9 [46,9; 100,5] мес.
Нами установлено, что за период наблюдения гормонально-рефрактерный рак развился у трети пациентов 41 (30,37%). Медиана срока его развития составила 25,0 [12,0; 70,0] месяцев. Оценка развития гормонрезистентности рака простаты методом Каплана-Мейера показала, что через 12 мес. ее зафиксировали у 6,37%, через 3 года у 18,8%, через 5 лет у 22,6% и через 10 лет у 40,36% наблюдаемых.
В ходе исследования методом однофакторного анализа определены клинические, лабораторные и морфологические признаки, которые значимо оказывают влияние на вероятность развития рефрактерности: возраст пациентов, значение ПСА крови перед началом лечения, стадия заболевания и степень дифференцировки опухоли (р