Несмотря на огромный вклад в урологическую научную мысль со стороны десятков крупнейших научно-исследовательских и университетских центров, нужно с сожалением отметить, что в течение последних двух десятилетий, в частности в области рака простаты, реального прогресса по своевременной диагностике и лечению не наблюдается. Около двадцати лет назад простат-специфический антиген получил самое широкое применение и забрезжила надежда, что вопрос с раком простаты вскоре будет разрешен. Однако последовал долгий период его изучения, в результате чего так и не был достигнут консенсус относительно целесообразности скрининга рака простаты на основе ПСА, потому что неизвестно снижает ли этот метод смертность от этой злокачественной опухоли или нет. Данные некоторых исследований предполагают даже снижение уровня отсечки до 0,63 нг/мл [1], а пионер внедрения теста ПСА, ученый с мировым именем Томас Стейми из Станфордского университета говорил об окончании эры ПСА еще в 2004г [2]. Как видим, ситуация сегодня крайне противоречивая, и непрерывный рост заболеваемости и смертности привел к тому, что объем статистической информации значительно перевесил объем знаний по биологии этой злокачественной опухоли.
На этом фоне использование накопленного статистического материала посредством его применения в специальных прогностических моделях стало одним из самых популярных методов манипулирования мотивацией пациентов, а также подведения доказательной базы под предлагаемые алгоритмы лечения. Несомненно, эти модели являются одним из методов улучшения менеджмента рака опухоли и позволяют сравнительно объективизировать принятие клинических решений. Дело в том, что рак простаты является крайне гетерогенным заболеванием и включение в формулы известных нам параметров абсолютно невозможно, не говоря уже о неизвестных, поэтому и достигаемая объективизация относительна, но приемлема.
В науке широко используются прогностические модели, в частности номограммы – в климатологии, математике, демографии, программировании, материаловедении и т.д.. Впервые понятие о номограммах используется в работах великого шотландского физика Джеймса Ватта, а в медицине о номограммах впервые упоминается в работах английского физиолога Лоуренса Хендерсона в 1928г [3]. Номограммы являются графическими двухпространственными инструментами, которые позволяют производить приблизительный расчет функции и вероятности результата.
Обсуждение
Номограммы, вместе с таблицами и калькуляторами составляют группу прогностических инструментов, используемых в медицине. В урологии они используются достаточно широко, например, предсказательная номограмма для результатов дистанционной литотрипсии используется для информирования пациентов и определения вероятности достижения желаемых результатов по фрагментированию камней [4]. Используемые прогностические модели, как правило, разрабатываются на основе метааналитических исследований с вовлечением многих тысяч субъектов.
В данной статье представлены основные прогностические модели, применяемые при менеджменте рака простаты — номограммы, таблицы, калькуляторы.
Начнем обзор с ознакомления самой известной модели – таблицы Алана Партина. Доктор Партин является руководителем клиники урологии Медицинского центра Джонс Хопкинс в Балтиморе (США). В 1993г группа исследователей из этого центра во главе с доктором Партином впервые опубликовала данные своих исследований по комбинированию уровня плазменного ПСА, клинической стадии и показателя степени дифференциации по Глисону для прогнозирования патоморфологической стадии опухоли [5]. Таблица получила широкое распространение во всем мире, и ее успех послужил стимулом для исследовательских групп по созданию новых моделей. Несмотря на то, что таблице Партина уже 18 лет, она не перестает быть актуальной. В 2001г команда Партина пересмотрела свои данные и опубликовала улучшенный вариант модели [6].
Рисунок 1. Таблица Партина для стадии Т1с.
Пересмотренный вариант составлен на основе материала от 5079 мужчин, которые подверглись радикальной простатэктомии с тазовой лимфаденэктомией в 1994-2000гг. Все пациенты были прооперированы одним хирургом. Афроамериканцы составляли всего 6% включенных в исследование, поэтому авторы рекомендуют с осторожностью использовать эту таблицу при организации менеджмента рака простаты у этого контингента больных. На рисунке 1 представлена первая часть таблицы Партина для стадии Т1с. Таблицей можно пользоваться, когда известен плазменный уровень ПСА, степень дифференциации по Глисону на основе биопсии и установлена клиническая стадия опухоли. Работает таблица следующим образом: выбираем диапазон уровня ПСА, предположим, от 6,1 до 10,0 нг/мл, выбираем степень дифференциации по Глисону, предположим 3+4=7. На пересечении этих двух параметров находим 4 строки, определяющие вероятность (в процентах) обнаружения органо-ограниченной опухоли (54%), экстракапсулярного роста (36%), инвазии в семенные пузырьки (8%) и метастазов в лимфоузлах (2%) при патоморфологическом исследовании удаленного биоматериала.
Кроме таблицы для Т1с, есть еще таблицы для всех подстадий Т2. Таблица Партина очень полезна особенно для начинающих урологов, которым она помогает осознать, что радикальная простатэктомия не является панацеей. Эта модель находит самое широкое применение при консультировании пациентов – она помогает дать им реалистичное представление об ожидаемых результатах, дает им информацию, с помощью которой они могут принять участие в процессе принятия решения о целесообразности и необходимости оперативного вмешательства.
Некоторые исследователи предлагали добавлять в эти таблицы такие параметры, как этническая принадлежность, количество образцов ткани, взятых при биопсии, объемный процент рака в образцах, характеристики ядерного хроматина и так далее, однако авторы этого не сделали, справедливо полагая, что это сделало бы таблицы намного более сложными в использовании. Не исключаем также, что пострадала бы и прогностическая ценность таблицы.
Рисунок 2. Классическая постоперационная номограмма М.Каттана для оценки вероятности семилетней безрецидивной выживаемости после радикальной простатэктомии.
В классическом исполнении номограмма Каттана включает также предоперационную модель для оценки пятилетней вероятности безрецидивной выживаемости после радикальной простатэктомии. Сегодня номограмма Каттана предлагается только в онлайн варианте и включает в себя кластер многомодульных инструментов, которые прогнозируют многое, связанное с раком простаты:
- прогностическая модель до лечения включает оценку вероятности клинически незначимого рака, вероятность органо-ограниченного процесса, инвазии в капсулу и семенные пузырьки, метастазы в лимфоузлы, безрецидивную выживаемость в случае хирургического лечения, а также результатов наружной лучевой терапии и брахитерапии;
- прогностическая модель после лечения позволяет оценивать вероятность биохимического рецидива к 2-ому, 5-ому, 7-ому и 10-ому годам после радикальной простатэктомии;
- прогностическая модель после спасительной лучевой терапии оценивает вероятность излечения с помощью облучения после неудавшейся попытки радикального хирургического лечения и вероятность биохимического рецидива к 6-ому году после облучения;
- прогностическая модель гормоно-рефрактерного рака оценивает вероятность 12- и 24-месячной выживаемости после развития гормоно-рефрактерной фазы у пациентов с метастатическим раком простаты.
Кроме того, вебсайт предлагает несколько других инструментов для полноценной оценки урологического состояния больного, в частности, способ определения скорости удвоения ПСА, предполагаемой продолжительности жизни мужчины в том или ином возрасте, объема простаты.
Третий инструмент, который будет обсужден в данный статье, разработан под руководством профессора Фрица Шредера в рамках Европейского рандомизированного исследования скрининга рака простаты.
Одним из центров проведения этого широкомасштабного Европейского исследования является Роттердам, где более 42000 мужчин в возрасте от 55 до 74 лет приняли участие в исследовании. Счетчик риска рака простаты основан на данных 6288 мужчин, принявших участие в исследовании с самого начала. Им всем производился тест ПСА в крови; с помощью пальцеректального исследования и трансректальной сонографии простаты выявлялись отклонения и определялся объем предстательной железы.
Счетчик риска ракa простаты [9 ] является онлайн инструментом и прежде всего служит ориентиром для пациентов при определении вероятности наличия ракa простаты при принятии решения пройти соответствующее тестирование. Он содержит много информации по гетерогенности рака простаты, по тесту ПСА, по менеджменту рака простаты и является прекрасным источником информации не только для пациентов, но и для врачей, в частности и по вопросу о целесообразности обследования.
Данный счетчик разработан для мужчин в вышеуказанной возрастной группе. У мужчин более молодого возраста риск развития рака простаты намного меньше и поэтому они не были включены в исследование. Счетчик не применим также к темнокожим мужчинам без введения соответствующих корректировок на более высокий показатель заболеваемости у них.
И пациенты, и врачи могут использовать счетчики 1 и 2, которые манипулируют возрастом тестируемого, результатом теста ПСА, данными по IPSS и здоровью членов семьи. Счетчики 3-6 предназначены только для врачей. Счетчики 4 и 5 являются совершенно беспрецедентными разработками и позволяют рассчитывать вероятность обнаружения ракa простаты у мужчин, которые ранее прошли скрининг на основе ПСА или ранее подвергались биопсии простаты.
Калькулятор имеет уникальный интерактивный интерфейс, который делает работу с ним очень удобной и предрасполагает к дальнейшему сотрудничеству с врачом. Калькулятор переведен на русский язык и адаптирован Р.О.Оганесяном в 2010г [10], что делает его практически доступным для всей мужской популяции Армении, а также всем урологам, семейным врачам и остальным специалистам, интересующимся менеджментом рака простаты в нашей республике.
Заключение
Казалось бы вышеприведенные методы достаточно объективны и валидны, по крайней мере, статистически вполне достоверны, принимая во внимание огромный клинический материал, используемый при их подготовке. Однако и сами авторы, и урологи, которые пользуются этими методами (а тем более пациенты), забывают, что первоначальные данные, на которых базируются все расчеты, являются субъективными, в частности, уровень отсечки ПСА – 2,5, 3,0 или 4,0 нг/мл – выбирается произвольно тем или иным исследователем, а также показания к производству биопсии, применение того или иного шаблона биопсии, даже широко распространенная система оценки степени дифференциации по Глисону, показания к радикальному лечению или активному наблюдению.
Более того, все, кто решают использовать эти инструменты, должны согласиться с отказом авторов от ответственности. В частности, вебсайт номограммы Каттана констатирует, что авторы не дают никаких гарантий и не претендуют на то, что номограммы точны, полны, современны или полезны вообще, что авторы никакой ответственности не несут за последствия решений, принятых в результате использования номограмм, и что информация, полученная в результате использования номограмм, может быть устаревшей, неполной и даже неправильной.
Несмотря на все это, а также на то, что исходные критерии достаточно субъективны и доказательной базы под них не подведено, прогностические модели являются прекрасным подспорьем при вовлечении пациентов в процесс принятия решений, являются хорошими инструментами самоконтроля и перекладывания определенной доли ответственности на больного и его родственников во время принятия решений – начиная от посещения уролога и производства теста ПСА и заканчивая выбором метода лечения.
Несмотря на огромный вклад в урологическую научную мысль со стороны десятков крупнейших научно-исследовательских и университетских центров, нужно с сожалением отметить, что в течение последних двух десятилетий, в частности в области рака простаты, реального прогресса по своевременной диагностике и лечению не наблюдается. Около двадцати лет назад простат-специфический антиген получил самое широкое применение и забрезжила надежда, что вопрос с раком простаты вскоре будет разрешен. Однако последовал долгий период его изучения, в результате чего так и не был достигнут консенсус относительно целесообразности скрининга рака простаты на основе ПСА, потому что неизвестно снижает ли этот метод смертность от этой злокачественной опухоли или нет. Данные некоторых исследований предполагают даже снижение уровня отсечки до 0,63 нг/мл [1], а пионер внедрения теста ПСА, ученый с мировым именем Томас Стейми из Станфордского университета говорил об окончании эры ПСА еще в 2004г [2]. Как видим, ситуация сегодня крайне противоречивая, и непрерывный рост заболеваемости и смертности привел к тому, что объем статистической информации значительно перевесил объем знаний по биологии этой злокачественной опухоли.
На этом фоне использование накопленного статистического материала посредством его применения в специальных прогностических моделях стало одним из самых популярных методов манипулирования мотивацией пациентов, а также подведения доказательной базы под предлагаемые алгоритмы лечения. Несомненно, эти модели являются одним из методов улучшения менеджмента рака опухоли и позволяют сравнительно объективизировать принятие клинических решений. Дело в том, что рак простаты является крайне гетерогенным заболеванием и включение в формулы известных нам параметров абсолютно невозможно, не говоря уже о неизвестных, поэтому и достигаемая объективизация относительна, но приемлема.
В науке широко используются прогностические модели, в частности номограммы – в климатологии, математике, демографии, программировании, материаловедении и т.д.. Впервые понятие о номограммах используется в работах великого шотландского физика Джеймса Ватта, а в медицине о номограммах впервые упоминается в работах английского физиолога Лоуренса Хендерсона в 1928г [3]. Номограммы являются графическими двухпространственными инструментами, которые позволяют производить приблизительный расчет функции и вероятности результата.
Обсуждение
Номограммы, вместе с таблицами и калькуляторами составляют группу прогностических инструментов, используемых в медицине. В урологии они используются достаточно широко, например, предсказательная номограмма для результатов дистанционной литотрипсии используется для информирования пациентов и определения вероятности достижения желаемых результатов по фрагментированию камней [4]. Используемые прогностические модели, как правило, разрабатываются на основе метааналитических исследований с вовлечением многих тысяч субъектов.
В данной статье представлены основные прогностические модели, применяемые при менеджменте рака простаты — номограммы, таблицы, калькуляторы.
Начнем обзор с ознакомления самой известной модели – таблицы Алана Партина. Доктор Партин является руководителем клиники урологии Медицинского центра Джонс Хопкинс в Балтиморе (США). В 1993г группа исследователей из этого центра во главе с доктором Партином впервые опубликовала данные своих исследований по комбинированию уровня плазменного ПСА, клинической стадии и показателя степени дифференциации по Глисону для прогнозирования патоморфологической стадии опухоли [5]. Таблица получила широкое распространение во всем мире, и ее успех послужил стимулом для исследовательских групп по созданию новых моделей. Несмотря на то, что таблице Партина уже 18 лет, она не перестает быть актуальной. В 2001г команда Партина пересмотрела свои данные и опубликовала улучшенный вариант модели [6].
Рисунок 1. Таблица Партина для стадии Т1с.
Пересмотренный вариант составлен на основе материала от 5079 мужчин, которые подверглись радикальной простатэктомии с тазовой лимфаденэктомией в 1994-2000гг. Все пациенты были прооперированы одним хирургом. Афроамериканцы составляли всего 6% включенных в исследование, поэтому авторы рекомендуют с осторожностью использовать эту таблицу при организации менеджмента рака простаты у этого контингента больных. На рисунке 1 представлена первая часть таблицы Партина для стадии Т1с. Таблицей можно пользоваться, когда известен плазменный уровень ПСА, степень дифференциации по Глисону на основе биопсии и установлена клиническая стадия опухоли. Работает таблица следующим образом: выбираем диапазон уровня ПСА, предположим, от 6,1 до 10,0 нг/мл, выбираем степень дифференциации по Глисону, предположим 3+4=7. На пересечении этих двух параметров находим 4 строки, определяющие вероятность (в процентах) обнаружения органо-ограниченной опухоли (54%), экстракапсулярного роста (36%), инвазии в семенные пузырьки (8%) и метастазов в лимфоузлах (2%) при патоморфологическом исследовании удаленного биоматериала.
Кроме таблицы для Т1с, есть еще таблицы для всех подстадий Т2. Таблица Партина очень полезна особенно для начинающих урологов, которым она помогает осознать, что радикальная простатэктомия не является панацеей. Эта модель находит самое широкое применение при консультировании пациентов – она помогает дать им реалистичное представление об ожидаемых результатах, дает им информацию, с помощью которой они могут принять участие в процессе принятия решения о целесообразности и необходимости оперативного вмешательства.
Некоторые исследователи предлагали добавлять в эти таблицы такие параметры, как этническая принадлежность, количество образцов ткани, взятых при биопсии, объемный процент рака в образцах, характеристики ядерного хроматина и так далее, однако авторы этого не сделали, справедливо полагая, что это сделало бы таблицы намного более сложными в использовании. Не исключаем также, что пострадала бы и прогностическая ценность таблицы.
Рисунок 2. Классическая постоперационная номограмма М.Каттана для оценки вероятности семилетней безрецидивной выживаемости после радикальной простатэктомии.
В классическом исполнении номограмма Каттана включает также предоперационную модель для оценки пятилетней вероятности безрецидивной выживаемости после радикальной простатэктомии. Сегодня номограмма Каттана предлагается только в онлайн варианте и включает в себя кластер многомодульных инструментов, которые прогнозируют многое, связанное с раком простаты:
- прогностическая модель до лечения включает оценку вероятности клинически незначимого рака, вероятность органо-ограниченного процесса, инвазии в капсулу и семенные пузырьки, метастазы в лимфоузлы, безрецидивную выживаемость в случае хирургического лечения, а также результатов наружной лучевой терапии и брахитерапии;
- прогностическая модель после лечения позволяет оценивать вероятность биохимического рецидива к 2-ому, 5-ому, 7-ому и 10-ому годам после радикальной простатэктомии;
- прогностическая модель после спасительной лучевой терапии оценивает вероятность излечения с помощью облучения после неудавшейся попытки радикального хирургического лечения и вероятность биохимического рецидива к 6-ому году после облучения;
- прогностическая модель гормоно-рефрактерного рака оценивает вероятность 12- и 24-месячной выживаемости после развития гормоно-рефрактерной фазы у пациентов с метастатическим раком простаты.
Кроме того, вебсайт предлагает несколько других инструментов для полноценной оценки урологического состояния больного, в частности, способ определения скорости удвоения ПСА, предполагаемой продолжительности жизни мужчины в том или ином возрасте, объема простаты.
Третий инструмент, который будет обсужден в данный статье, разработан под руководством профессора Фрица Шредера в рамках Европейского рандомизированного исследования скрининга рака простаты.
Одним из центров проведения этого широкомасштабного Европейского исследования является Роттердам, где более 42000 мужчин в возрасте от 55 до 74 лет приняли участие в исследовании. Счетчик риска рака простаты основан на данных 6288 мужчин, принявших участие в исследовании с самого начала. Им всем производился тест ПСА в крови; с помощью пальцеректального исследования и трансректальной сонографии простаты выявлялись отклонения и определялся объем предстательной железы.
Счетчик риска ракa простаты [9 ] является онлайн инструментом и прежде всего служит ориентиром для пациентов при определении вероятности наличия ракa простаты при принятии решения пройти соответствующее тестирование. Он содержит много информации по гетерогенности рака простаты, по тесту ПСА, по менеджменту рака простаты и является прекрасным источником информации не только для пациентов, но и для врачей, в частности и по вопросу о целесообразности обследования.
Данный счетчик разработан для мужчин в вышеуказанной возрастной группе. У мужчин более молодого возраста риск развития рака простаты намного меньше и поэтому они не были включены в исследование. Счетчик не применим также к темнокожим мужчинам без введения соответствующих корректировок на более высокий показатель заболеваемости у них.
И пациенты, и врачи могут использовать счетчики 1 и 2, которые манипулируют возрастом тестируемого, результатом теста ПСА, данными по IPSS и здоровью членов семьи. Счетчики 3-6 предназначены только для врачей. Счетчики 4 и 5 являются совершенно беспрецедентными разработками и позволяют рассчитывать вероятность обнаружения ракa простаты у мужчин, которые ранее прошли скрининг на основе ПСА или ранее подвергались биопсии простаты.
Калькулятор имеет уникальный интерактивный интерфейс, который делает работу с ним очень удобной и предрасполагает к дальнейшему сотрудничеству с врачом. Калькулятор переведен на русский язык и адаптирован Р.О.Оганесяном в 2010г [10], что делает его практически доступным для всей мужской популяции Армении, а также всем урологам, семейным врачам и остальным специалистам, интересующимся менеджментом рака простаты в нашей республике.
Заключение
Казалось бы вышеприведенные методы достаточно объективны и валидны, по крайней мере, статистически вполне достоверны, принимая во внимание огромный клинический материал, используемый при их подготовке. Однако и сами авторы, и урологи, которые пользуются этими методами (а тем более пациенты), забывают, что первоначальные данные, на которых базируются все расчеты, являются субъективными, в частности, уровень отсечки ПСА – 2,5, 3,0 или 4,0 нг/мл – выбирается произвольно тем или иным исследователем, а также показания к производству биопсии, применение того или иного шаблона биопсии, даже широко распространенная система оценки степени дифференциации по Глисону, показания к радикальному лечению или активному наблюдению.
Более того, все, кто решают использовать эти инструменты, должны согласиться с отказом авторов от ответственности. В частности, вебсайт номограммы Каттана констатирует, что авторы не дают никаких гарантий и не претендуют на то, что номограммы точны, полны, современны или полезны вообще, что авторы никакой ответственности не несут за последствия решений, принятых в результате использования номограмм, и что информация, полученная в результате использования номограмм, может быть устаревшей, неполной и даже неправильной.
Несмотря на все это, а также на то, что исходные критерии достаточно субъективны и доказательной базы под них не подведено, прогностические модели являются прекрасным подспорьем при вовлечении пациентов в процесс принятия решений, являются хорошими инструментами самоконтроля и перекладывания определенной доли ответственности на больного и его родственников во время принятия решений – начиная от посещения уролога и производства теста ПСА и заканчивая выбором метода лечения.