Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Скворцов И. Я., Камолов Б. Ш., Хафизов К. О., Павловская А. И., Вишневская Я. В.
Нейроэндокринный рак предстательной железы (РПЖ) относится к так называемым мелкоклеточным нейроэндокринным формам рака и составляет 1–2% всех злокачественных опухолей предстательной железы. С учетом низкой встречаемости этой патологии приводится описание низкодифференцированного нейроэндокринного (мелкоклеточного) РПЖ с крайне агрессивным течением.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Скворцов И. Я., Камолов Б. Ш., Хафизов К. О., Павловская А. И., Вишневская Я. В.
Neuroendocrine carcinoma of the prostate: a case report
Neuroendocrine carcinoma of the prostate belongs to the so-called small-cell neuroendocrine carcinomas and amounts to 1–2 % of all prostate malignancies. With allowance made for the low incidence of this pathology, the paper describes a case of high-grade neuroendocrine (small-cell) prostate cancer with an aggressive course.
Нейроэндокринный рак предстательной железы (описание клинического случая)
И.Я. Скворцов, Б.Ш. Камолов, К.О. Хафизов, А.И. Павловская, Я.В. Вишневская, С.Л. Гуторов, К.М. Фигурин, В.Б. Матвеев
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контакты: Игорь Якубович Скворцов igorsammi@mail.ru
Нейроэндокринный рак предстательной железы (РПЖ) относится к так называемым мелкоклеточным нейроэндокринным формам рака и составляет 1—2 % всех злокачественных опухолей предстательной железы. С учетом низкой встречаемости этой патологии приводится описание низкодифференцированного нейроэндокринного (мелкоклеточного) РПЖ с крайне агрессивным течением.
Ключевые слова: рак предстательной железы, нейроэндокринные клетки, дифференцировка, биологические маркеры
Neuroendocrine carcinoma of the prostate: a case report
I.Ya. Skvortsov, B.Sh. Kamolov, K.O. Khafizov, A.I. Pavlovskaya, Ya.V. Vishnevskaya, S.L. Gutorov, K.M. Figurin, V.B. Matveev
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Neuroendocrine carcinoma of the prostate belongs to the so-called small-cell neuroendocrine carcinomas and amounts to 1—2 % of all prostate malignancies. With allowance made for the low incidence of this pathology, the paper describes a case of high-grade neuroendocrine (small-cell) prostate cancer with an aggressive course.
Key words: prostate cancer, neuroendocrine cells, differentiation, biological markers
Нейроэндокринный рак предстательной железы (РПЖ) относится к так называемым мелкоклеточным нейроэндокринным формам рака и составляет 1—2 % всех злокачественных опухолей предстательной железы (ПЖ) [1—3]. Нейроэндокринные клетки уретро-простатической области были впервые описаны К. РгеИ в 1944 г. [4] и позднее, в 1969 г. отнесены А. Реагее к клеткам APUD-системы [5]. В ПЖ нейроэндокринная дифференцировка встречается в 3 формах:
1) фокальная, сочетающаяся с аденокарциномой;
2) карциноидная опухоль — высокодифференцированный нейроэндокринный рак с низким злокачественным потенциалом;
3) низкодифференцированный нейроэндокринный рак (мелкоклеточный) с высоким злокачественным потенциалом. Нейроэндокринные клетки андрогеннезависимы и не вызывают повышения концентрации простатспецифического антигена (ПСА). По данным литературы, средняя продолжительность жизни пациентов с нейроэндокринным РПЖ — менее 1 года [6, 7]. При рождении ребенка нейроэндокринные клетки располагаются во всех отделах ПЖ, позднее их количество в периферической части быстро уменьшается и затем они вновь появляются в пубертатном периоде [8]. После пубертатного периода число нейроэндокринных клеток увеличивается, пока не будет достигнут оптимальный уровень, который сохраняется в возрастном диапазоне 25—54 года [9]. Исследования ПЖ у взрослых показали,
к ХРГ A и серотонин считаются основными и наиболее часто используемыми маркерами, исследуемыми в плазме крови при диагностике нейроэндокринного РПЖ. H. Bonkhoff et al. показали отсутствие в простатических нейроэндокринных клетках маркеров пролиферации Ki-67 (MIB-1) [16], а S.Y. Nakada et al. — отсутствие рецепторов андрогенов [17]. Имеются определенные доказательства прогностического значения нейроэндокринной дифференцировки в отношении развития гормонорезистентных опухолей ПЖ [18]. Так, A. Sciarra et al. показали, что непрерывная андрогенсупрессивная терапия вызывает гиперактивацию нейроэндокринных клеток в ПЖ [19]. И, возможно, это является одним из механизмов прогрессирования рака в течение длительной гормональной терапии в стадию андрогеннезависимых опухолей [20, 21].
В американском госпитале Princess Ma^ret в период с 1988 по 2004 г. ретроспективно наблюдалось 14 пациентов с нейроэндокринным РПЖ. Средний возраст пациентов составлял 72 (2З—82) года. У пациентов отмечались симптомы дизурических расстройств и тазовые боли. Средний уровень ПСА составлял 7 (1—З0) нг/мл. Лучевую терапию (ЛТ) с суммарной очаговой дозой (СОД) 60 Гр проводили 7 больным. Такому же числу пациентов выполнена трансуретральная резекция (ТУР) ПЖ, при этом ни одному пациенту не проведена радикальная простатэктомия (РПЭ). Десять больных получали химиотерапию (ХТ) на основе платины в неоадъювантном и адъювантном режимах, в среднем 4 курса. У всех пациентов проявлялись как системные (печень, легкие, кости), так и местные (инфильтрация в прямую кишку) рецидивирующие (распространенные) процессы. Все, кроме 1 пациента, умерли от прогрессирования болезни. Средняя продолжительность жизни составила 12 мес, 1-летняя выживаемость — 50 %, а 2-летняя — 29 % [7].
В другом исследовании Американской академии наук изучали данные З0 пациентов с локализованным и распространенным (метастатическим) нейроэндокринным РПЖ. Лечение больных предусматривало ХТ с цисплатином в основе и ЛТ на область таза. У 2 больных с ранней стадией заболевания была достигнута полная ремиссия продолжительностью от 19 до 22 мес. У З пациентов с запущенной стадией заболевания полная ремиссия достигла 6—7 мес. У 25 пациентов не отмечено ответа на проводимую терапию [22].
Доступных публикаций по нейроэндокринным опухолям в ткани ПЖ немного. В последние годы число сообщений заметно увеличилось, тем не менее исследования и лечение простатической нейроэндокринной системы все еще находятся на начальном этапе.
Учитывая редкость этой патологии, приводим клинический случай — вариант нейроэндокринного поражения ПЖ.
Пациент А., 58 лет (1951 г.р.), поступил в апреле 2009 г. в отделение урологии РОНЦ с жалобами на боли в области прямой кишки, учащенное и затрудненное мочеиспускание. Из анамнеза: длительное время наблюдался у уролога по месту жительства по поводу простатита. Проводился неоднократный контроль уровня ПСА (который был в пределах нормы). В динамике, по данным проведенных ультразвукового (УЗИ) и пальцевого ректального исследований (ПРИ), объем и плотность ПЖ увеличивались.
При поступлении в клинику: ПСА 0,382 нг/мл, НСЭ 20,7 нг/мл, раково-эмбриональный антиген 2,95 нг/мл. Данные ПРИ: ПЖ увеличена, уплотнена с обеих сторон, в связи с чем создавалось впечатление выхода опухоли за пределы капсулы. Данные трансректального УЗИ: в левой периферической зоне ПЖ узел размерами
2,3 х 1,0 х 2,0 см с инвазией в капсулу железы. Данные иммуногистохимического (ИГХ-) анализа биоптата: по иммунофенотипу опухоль соответствует нейроэндокринному раку (рис. 1).
По другим органам и системам при обследовании (УЗИ, магнитно-резонансная томография таза, рентгенография грудной клетки, сканирование костей скелета, электрокардиограмма, спирометрия) патологических изменений не выявлено.
С учетом результатов обследования в соответствии с классификацией ВОЗ установлен диагноз: нейроэндокринный РПЖ.
В связи с постоянными, некупирующимися болями в области прямой кишки с согласия больного выполнено оперативное вмешательство — позадилонная РПЭ. Гистологическое заключение описано ниже (рис. 2). Послеоперационный период протекал без особенностей.
Ввиду влияния факторов неблагоприятного прогноза в период с 28.05.09 по 08.07.09 проведено послеоперационное лечение: ЛТ на область таза, разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр, СОД 40 Гр, и ложе удаленной опухоли, РОД 2 Гр, СОД 20 Гр, на фоне еженедельного введения цисплатина в дозе 30 мг (5 введений).
Иммунологический анализ крови от 09.06.2009:уровень ПСА 0,002 нг/мл, НСЭ 32,39 нг/мл.
Контрольное обследование в РОНЦ в ноябре 2009 г.:у больного появились жалобы на непостоянные тупые боли в поясничной области. При компьютерной томографии (КТ) брюшной полости: в области хвоста ПЖ впервые выявлено образование неоднородной структуры размерами 5 х 3,5 см. При цитологическом исследовании пунктата узлового образования обнаружены клетки, вызывающие подозрение на нейроэндокринный рак. При сцинтиграфии костной системы и рентгенографии скелета впервые выявлены метастазы в позвоночник (С, ТН, L, 8); грудина, ребра, кости плечевых поясов, таза, верхняя треть бедренных костей имели метастатическое поражение. НСЭ 323,8 нг/мл (увеличился в 10 раз!). Биохимический анализ крови: ХРГ А 51,6 Ед/л (N 2—18).
Рис. 1. ИГХ-картина биоптата нейрондокринного рака ПЖ: а — экспрессия цитокератина 18 в опухолевых клетках (dote-like) и эпителии ПЖ; б — экспрессия р63 в клетках базального слоя ПЖ; в — экспрессия андрогеновыхрецепторов в эпителии ПЖ; г — экспрессия синаптофизи-на в опухолевых клетках; д — экспрессия ХРГ А в опухолевых клетках; е — экспрессия К167 в опухолевых клетках, х 20
При октреосцинтиграфическом исследовании всего тела и эмиссионной КТ живота, выявлена активная специфическая ткань нейроэндокринной природы (характерная для нейроэндокринного рака) в вышеуказанных отделах костей скелета и поджелудочной железе.
24.12.09 проведен 1 курс химиотерапии в режиме: таксотер в дозе 65 мг/м2 в/в капельно + доксорубицин 65мг/м2 в/в капельно в 1-й и 22-й день.
В связи с болевым синдромом и наличием секреторной опухоли с декабря 2009 г. начаты инфузии зометы и инъекции сандостатина в дозе 100мкг 3раза в сутки.
В январе 2010 г. на фоне лечения появились жалобы на усиление болезненности в поясничном и грудном отделах позвоночника приступообразного характера и увеличение
шейных лимфатических узлов (ЛУ). При обследовании впервые выявлены: в нижней трети шеи справа несколько ЛУ овальной формы в диаметре до 0,8см, в печени в IVи VIIсегментах 2 изоэхогенных очага размерами до 1,7х1,5 см каждый. Поджелудочная железа несколько увеличена (головка 3,5 см, тело 2,0 см, хвост 2,0 см), гипоэхогенная, имеет выраженную диффузную неоднородность за счет множества гипоэхогенныхучастков до 1,5 см.
27.01.10 проведен 2-й курс ХТв режиме: таксотер в дозе 65мг/м2 в/в капельно + доксорубицин 65мг/м2 в/в капельно в 1-й и 22-й день.
24.02.10 при контрольном обследовании выявлено: в нижней трети шеи справа и слева, в правой подмышечной области несколько овальных ЛУ размером в диа-
Рис. 2. Гистологическая картина нейрондокринного РПЖ (окраска гематоксилин-эозином): а — высокая митотическая активность в опухоли, х 40; б — пери- и интраневральный характер опухолевой инвазии, х 15; в — в сосуде синусоидного типа — опухолевый тромб, х 15
метре до 1,3 см. Печень обычных размеров с двумя изо-эхогенными очагами размерами до 1,7х 1,5 см каждый в IV и VIII сегментах печени. Поджелудочная железа несколько увеличена (головка 4,5 см, тело 2,0 см, хвост 2,0 см), гипоэхогенная, имеет выраженную диффузную неоднородность за счет множества гипоэхогенных участков до 1,5 см. Биохимический анализ крови: ХРГ А
36,3 Ед/л (N 2—18), серотонин 149,0 нг/мл (N 30—200).
11.03.10 в связи с болевым синдромом проведен 1 сеанс ЛТ на область TН12-L3 с РОД 4 Гр.
12.03.10 эпизод массивного кровотечения из желудка. Выполнены эзофагогастродуоденоскопия, биопсия эрозии антрального отдела желудка. При гистологическом исследовании выявлен метастаз нейроэндокринного РПЖ в желудке. Кровотечение купировано медикаментозно. ХТ отменена. От хирургического лечения больной отказался. Рекомендовано лечение октреотидом и Н—блокаторами.
28 апреля 2010 г. пациент умер от массивного кровотечения из распадающейся опухоли в желудке.
Патологоанатомическое заключение. В ПЖ на всем протяжении отмечается разрастание рака с гистологическими признаками нейроэндокринной дифференцировки с высокой митотической активностью: число митозов 10 в п/зр. при х 400равно 75—80. В опухоли выражены признаки пери- и интраневральной инвазии, имеются призна-
ки ангиоинвазии (см. рис. 2). Опухоль врастает в простатическую часть уретры, семенные пузырьки, выходит за пределы ПЖ, инфильтрируя перипростатическую фиброзно-жировую ткань и скелетную мышцу. В одном из 5 исследованных ЛУ имеется метастаз рака аналогичного строения.
При ИГХ-исследовании биоптата ПЖ в опухолевых клетках выявлена экспрессия цитокератина 18 (йоів-їіке реакция), синаптофизина, ХРГ А, индекс пролиферации Кі67равен 90 %> опухолевых клеток (рис. 1а, б, в). В эпителии ПЖ выявлена экспрессия цитокератинов 7 и 18, андрогеновыхрецепторов, эпителиальные клетки базального слоя экспрессируют р63, цитокератины 5/14, 7, 18 (см. рис. 1).
В биоптате слизистой оболочки желудка в зоне эрозии отмечается инфильтрат очагового характера с выраженным егизН-синдромом (клетки опухоли раздавлены) вследствие метастаза нейрондокринного РПЖ.
Заключение: морфоИГХ-картина РПЖ соответствует низкодифференцированному нейроэндокринному раку высокой степени злокачественности, с метастазами в ЛУ, желудок [23].
Нами приведено описание редкого наблюдения низкодифференцированного нейроэндокринного (мелкоклеточного) РПЖ с крайне агрессивным течением.
1. Abrahamsson PA Neuroendocrine differentiation and hormone-refractory prostate cancer. Prostate 1996;(Suppl 6):3—8.
2. Aprikian AG., Cordon-Cardo C., Fair WR. and Reuter YE. Characterization of neuroendocrine differentiation in human benign prostate and prostatic adenocarcinomas. Cancer 1993;71:3952-65.
3. VACURG. Treatment and survival ofpatients with cancer of the prostate. Surg Gynecol Obstet 1967;124:1011-7 .
4. Pretl K. Zur frage der endokrinie der menschlichen vorsteherdruse. Virch Arch Path Anat 1944;312:392-9.
5. Pearse A.G.E. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormoneproducing cells APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept. J Histochem Citochem 1969;17:303-13.
6. Helpap B. Morphology and therapeutic strategies for neuroendocrine tumors of the genitourinary tract. Cancer 2002;95:1415-20.
7. Duran I., Berthold D.R., Pond G.R. et al. Meeting: 2007 Prostate Cancer Symposium. Abstract No:253 Neuroendocrine carcinoma of the prostate: Review of14 cases at a single institution from 1988-2004.
8. di Sant’Agnese PA, Davis N., Chen M. et al. Age-related changes in the neuroendocrine (endocrine-paracrine) cell population and the serotonin content of the guinea pig prostate.
Laboratory Invest 1987;57:729-34.
9. Battaglia S., Casali A.M., Botticelli A.R. Agerelated distribution of endocrine cells in the humane prostate: a quantitative study. Virchows Arch 1994;424:165-8.
10. di Sant’Agnese, P. A. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma. Cancer 1995;(Suppl 75):1850—9.
11. Abrahamsson PA., Waldstrom L.B.,
Almmets J. Peptide-hormone and serotoninimmunoreactive cells in normal and hyperplastic glands. Pathol Res Prat 1986;181:675-83.
12. Huttner W.B., Gerdes H.H., Rosa P. The granin (chromogranin/ secretogranin) family. TIBS 1991;16:27-30.
13. Wu J.T., Wu T.L., Chang C.P. et al.
Different patterns of serum chromogranin A in patients with prostate cancer with and without undergoing hormonal therapy. J Clin Lab Anal 1999;13:308-11.
14. Zifa E., Fillion G. 5-hydroxytriptamine receptors. Pharmacol Rev 1992;44:401-58.
15. Iwamura M., di Sant’Agnese P., Wu G. et al. Immunohistochemical localization or parathyroid hormone-related protein in human prostate cancer. Cancer Res 1993;53:1724-6.
16. Bonkhoff H., Stein U., Remberger K. Endocrine-paracrine cell types in the prostate and prostatic adenocarcinoma are postmitotic cells. Hum Pathol 1995;26:167-70.
17. Nakada S.Y., di Sant’Agnese PA.,
Moynes RA et al. The androgen receptor status of neuroendocrine cells in human benign and malignant prostatic tissue. Cancer Res 1993;53:1967-70.
18. More L.B., Buettner R., Ahmad N. et al. Prostate adenocarcinoma: cellular and molecular abnormalities. Cancer Control 2001;8(6):551-61.
19. Sciarra A., Mariotti G., Gentile V. et al. Neuroendocrine differentiation in human prostate tissue: is it detectable and treatable? BJU International 2003;91:438-45.
20. Berruti A., Dogliotti L., Mosca A., Bellina M. Circulating neuroendocrine markers in patients with prostate carcinoma. Cancer 2000;88:2590-6.
21. Krijnen J.L., Bongdanowicz J.,
Seldennjk CA et al. The prognostic value of neuroendocrine differentiation in adenocarcinoma of the prostate in relation to progression of disease after endocrine therapy.
J Urol 1997;158:171-4.
22. Stein M., Bernstein Z., Abacioglu U. et al. Small cell (neuroendocrine) carcinomas of the prostate: etiology, diagnosis, prognosis and therapeutic implications — a retrospective study of 30 patients from rare cancer network. Am J Med Scienc 2008;336(6):478-88.
Нейроэндокринная неоплазия (NEC) предстательной железы (ПЖ) является достаточно редкой внелегочной нейроэндокринной карциномой и составляет всего от 0,5 до 1% от всех злокачественных новообразований ПЖ. NEC ПЖ – опухоль эпителиального происхождения, гистологически и иммуногистохимически идентичная аналогам в легких и пищеварительной системе. На микроскопическом уровне при обычном окрашивании гемотоксилин-эозином нейроэндокринные клетки не всегда можно визуализировать, лучше всего они распознаются при иммуногистохимическом методе исследования с помощью специфических маркеров. В настоящее время используется ряд нейроэндокринных маркеров, экспрессия которых может свидетельствовать о нейроэндокринной природе. Сами по себе нейроэндокринные клетки андроген-независимы и не вызывают повышения концентрации простат-специфического антигена. NEC ПЖ представлены несколькими гистологическими формами по классификации Всемирной организации здравоохранения (2015 г.): 1. Аденокарцинома с очаговой нейроэндокринной дифференцировкой. 2. Высокодифференцированная нейроэндокриная опухоль (карциноид). 3. Мелкоклеточный нейроэндокринный рак – низкодифференцированный рак с высоким злокачественным потенциалом. 4. Крупноклеточный нейроэндокринный рак – высокозлокачественная опухоль. Ввиду редкости NEC ПЖ специфический алгоритм диагностики и лечения не разработан, как правило, они аналогичны методам других злокачественных форм рака ПЖ и нейроэндокринных опухолей.
Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли предстательной железы, нейроэндокринные неоплазии редких локализаций, карциноид предстательной железы, мелкоклеточная карцинома предстательной железы, крупноклеточная карцинома предстательной железы.
Для цитирования: Аббасова Д.В., Поликарпова С.Б., Козлов Н.А. и др. Нейроэндокринный рак предстательной железы (обзор литературы). Современная Онкология. 2019; 21 (3): 52–55. DOI: 10.26442/18151434.2019.3.190673
Daria V. Abbasova*1, Svetlana B. Polikarpova1, Nikolai A. Kozlov2, Madina P. Baranova3, Irina P. Kovalenko2, Elena I. Ignatova2
1Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia;
2Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia;
3Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
Abstract
Neuroendocrine neoplasia (NEC) of the prostate gland is a rather rare extrapulmonary neuroendocrine carcinoma and makes up only 0.5 to 1% of all malignant neoplasms of this localization. NEC of the prostate gland is a tumor of epithelial origin, histologically and immunohistochemically identical to analogues in the lungs and digestive system. When stained with hemotoxylin-eosin, neuroendocrine cells cannot always be visualized; they are best recognized by the immunohistochemical method of investigation using specific markers. Currently, a number of neuroendocrine markers are used, the expression of which may indicate a neuroendocrine nature. Androgen neuroendocrine cells themselves are independent and do not cause an increase in the concentration of prostate-specific antigen. Prostate NECs are represented by some histological forms according to WHO classification (2015): 1. Adenocarcinoma with focal neuroendocrine differentiation. 2. Well-differentiated neuroendocrine tumor. 3. Small cell neuroendocrine cancer is a high – grade tumor with high malignant potential. 4. Large cell neuroendocrine cancer is a high – grade tumor. Due to the rarity of NEC of the prostate, a specific algorithm for diagnosis and treatment has not been developed, as a rule, they are similar to methods of other malignant forms of prostate cancer and neuroendocrine tumors.
Key words: neuroendocrine carcinoma of the prostate, small cell carcinoma, paneth cell-like, large cell neuroendocrine carcinoma, carcinoid.
For citation: Abbasova D.V., Polikarpova S.B., Kozlov N.A. et al. Neuroendocrine carcinoma of the prostate (review of the literature). Journal of Modern Oncology. 2019; 21 (3): 52–55. DOI: 10.26442/18151434.2019.3.190673
Нейроэндокринная неоплазия (NEC) предстательной железы (ПЖ) является достаточно редкой внелегочной нейроэндокринной карциномой и составляет всего от 0,5 до 1% [1] от всех злокачественных новообразований ПЖ. NEC ПЖ – опухоль эпителиального происхождения, гистологически и иммуногистохимически идентичная аналогам в легких и пищеварительной системе. Нейроэндокринные клетки присутствуют во всех отделах ПЖ, а наибольшая их концентрация – в неонатальных и постпубертатных возрастных группах, что, вероятнее всего, обусловлено уровнем андрогенных гормонов [2]. Ацинарная аденокарцинома иммуногистохимически демонстрирует нейроэндокринные клетки в 10–100% случаев, в зависимости от количества срезов и используемых антител. Считается, что нейроэндокринные клетки в норме играют важную роль в нейрональной и эндокринной регуляции ПЖ, однако их точная функция не выяснена. На микроскопическом уровне при обычном окрашивании гемотоксилин-эозином нейроэндокринные клетки не всегда можно визуализировать, лучше всего они распознаются при иммуногистохимическом методе исследования с помощью специфических маркеров. В настоящее время используется ряд маркеров, такие как хромогранин, синаптофизин, нейронспецифическая енолаза и CD56, а в сыворотке крови наиболее распространенные маркеры – хромогранин А и серотонин. Сами по себе нейроэндокринные клетки андрогеннезависимы и не вызывают повышения концентрации простат-специфического антигена (ПСА) [3–7].
NEC ПЖ представлены 3 гистологическими формами, по данным Всемирной организации здравоохранения:
1. Аденокарцинома с очаговой нейроэндокринной дифференцировкой.
2. Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль (карциноид).
3. Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома (SCNEC) – низкодифференцированная карцинома с высоким злокачественным потенциалом.
4. Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (LCNEC) – высокозлокачественная карцинома [8].
Карциноидные опухоли ПЖ – крайне редкая патология, характеризуется высокой степенью дифференцировки с низким злокачественным потенциалом. Гистологически опухоль неотличима от аналогов иной локализации. Основными отличительными характеристиками данного вида опухоли являются:
1. Отсутствие сопутствующей аденокарциномы ПЖ.
2. Преимущественно локализуется в паренхиме.
3. Положительные иммуногистохимические нейроэндокринные маркеры и отрицательный ПСА.
Обоснованием исключения ПСА является тот факт, что обычная аденокарцинома ПЖ может экспрессировать нейроэндокринные маркеры, а также может отдельными фокусами иметь схожую микроскопическую картину с карциноидной опухолью. В литературе описано всего 5 случаев, соответствующих всем критериям [9–12]. Более ранние случаи, до использования иммуногистохимических методов исследования, не могут быть отслежены. Пороговые значения индекса Ki-67 не определены, специфических генетических мутаций не имеет.
Мелкоклеточный РПЖ впервые описан R. Wenk и соавт.
в 1977 г. [29]. SCNEC ПЖ составляет от 1 до 2% среди всех мелкоклеточных раков. Заболеваемость составляет 0,35 на 1 млн человек в год [30], в 59% случаев – мужчины старше 70 лет. Данный вид опухоли отличается агрессивным клиническим течением, и порядка 75% пациентов при первичном обращении имеют распространенную стадию заболевания. Наиболее частые локализации метастатического поражения: легкие, кости, печень, мочевой пузырь. SCNEC ПЖ может быть как самостоятельной гистологической формой, так и в комбинации с аденокарциномой. Примерно в 1/2 случаев у пациентов отмечаются смешанные опухоли [31]. У 40–50% пациентов с SCNEC в анамнезе имеется РПЖ, и интервал между ними колеблется от 1 до 300 мес (медиана 25 мес) [32].
При иммуногистохимическом исследовании для SCNEC в 90% случаев характерна экспрессия одного или более маркеров NEС (синаптофизин, хромогранин, CD56) [33, 34], также в 24 и 35% случаев положительный р63 и высокомолекулярный цитокератин соответственно. Эти маркеры при РПЖ отрицательные [34]. Как и при нейроэндокринных карциномах легкого, более чем в 1/2 случаев отмечается экспрессия TTF-1, что может затруднять диагностический поиск, поэтому необходимо проводить дифференциальный диагноз между первичной NEC легкого и SCNEC [34, 35].
Ввиду редкости первичных SCNEC ПЖ важным в диагностике является исключение метастатического поражения или вовлечение опухолью другой локализации, например мочевого пузыря. Отличить SCNEC ПЖ от других карцином может позволить метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) или полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой, синтеза генов между членами семейства генов ETS, в частности ERG (ETS связанный ген) и TMPRSS2, обнаруженные примерно в 1/2 обычных аденокарцином ПЖ [35]. В аналогичном проценте случаев SCNEC ПЖ является положительной для синтеза гена TMPRSS2-ERG по FISH [36–41]. Согласно одному исследованию существует сильное и диффузное окрашивание мембран для CD44 во всех SCNEC ПЖ, тогда как при обычных аденокарциномах только редкие положительные рассеянные опухолевые клетки являются CD44-положительными [42]. Тем не менее в текущей работе не подтвержден этот вывод и сделан вывод о том, что использование CD44 нецелесообразно при дифференциальном диагнозе между низкодифференцированной аденокарциномой и SCNEC ПЖ.
Медиана выживаемости 191 пациента с SCNEC ПЖ, по данным SEER с 1973 по 2004 г., составляет 19 мес, из них 60,5% пациентов с распространенной формой заболевания и низкой выживаемостью; 2- и 5-летняя общая выживаемость составила 27,5 и 14,3% соответственно [43].
Учитывая высокий риск наличия скрытых метастазов, используют комбинированные методы лечения, включающие химио- и лучевую терапию, согласно алгоритму лечения других NEC. Химиотерапия проводится по схемам с использованием препаратов платины, аналогичным схемам при мелкоклеточной карциноме легкого. Также при смешанной форме с аденокарциномой может использоваться андрогенная депривация [44–47].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Информация об авторах / Information about the authors
Статья поступила в редакцию / The article received: 31.01.2019
Статья принята к печати / The article approved for publication: 25.10.2019
תוכן עניינים
Нейроэндокринные опухоли ранее считались редким заболеванием, трудно диагностируемым и трудно поддающимся лечению. В последние годы были разработаны новые методы терапии, позволяющие продлить жизнь больного на значительный срок.
Нейроэндокринные опухоли — злокачественные новообразования, первичный очаг которых базируется в органах эндокринной системы. Речь идет о железах, вырабатывающих гормоны — вещества, регулирующие деятельность организма. Злокачественные нейроэндокринные опухоли выявляются приблизительно у 2% онкологических больных в Израиле. В стране ежегодно регистрируется около 350 новых случаев. Статистика заболеваний данной группы у мужчин и женщин одинаковая. Подобные опухоли могут развиться в любом возрасте.
Нейроэндокринные опухоли характеризуются по двум главным признакам; они же и определяют тактику лечения. Первый фактор — орган, в котором образовалась опухоль; второй — показатель скорости деления клеток, так называемый KI 67.
Большинство нейроэндокринных опухолей берут свое начало в желудочно-кишечном тракте. Данные новообразования подразделяются на два типа, в зависимости от источника опухолевого процесса — в кишечнике или в поджелудочной железе. У немногих пациентов развитие заболевания ассоциируется с генными мутациями, такими как MEN1 и MEN2.
Раньше считалось, что речь идет о редком виде рака. Сейчас, ввиду совершенствования методов диагностики, число выявляемых ежегодно случаев нейроэндокринные опухолей возрастает. Симптомы болезни неспецифичны — это составляет определенную сложность для диагностики на ранней стадии. В этой связи часто диагноз ставится лишь тогда, когда уже идет активный процесс метастазирования, и полное излечение невозможно. Среди возможных проявлений — румянец, свистящие хрипы, кожная сыпь, понос, боли в животе и др.
Основной метод лечения данного заболевания — хирургический.
В случае неоперабельной опухоли мы предлагаем другие варианты лечения, в том числе химиотерапия, облучение, радиоактивная терапия и биологическая терапия (или иммунотерапия) интерфероном. Нейроэндокринные клетки, равно как и клетки нейроэндокринных опухолей, имеют рецепторы к соматостатину — гормону, в норме синтезирующемуся в организме и подавляющему выделение различных других гормонов.
В настоящее время существуют лекарства, являющиеся аналогами соматостатина. Речь идет о препаратах под названием Somatuline и Sandostatin. Данная медикаментозная терапия показана пациентам, которые не могут быть излечены путем операции и у которых показатель KI67 достаточно низкий. Терапия аналогами соматостатина показана приблизительно 70% пациентов с нейроэндокринными опухолями. Этим больным, у которых выявлена экспрессия рецепторов к соматостатину, в качестве первой линии может быть назначена терапия радиоактивным изотопом.
До последних лет основной целью терапии аналогами соматостатина считалось облегчение симптомов заболевания, обусловленных повышенной продукцией гомонов опухолями. Исследование PROMID было первым, которое продемонстрировало преимущество терапии аналогами соматостатина (Sandostatin).
Исследование CLARINET, материалы которого были представлены на конференции Американской ассоциации по изучению нейроэндокринных опухолей (ENET), показало следующее: терапия препаратом Somatuline тормозит дальнейшее развитие опухоли и, тем самым, дает пациентам дополнительный срок жизни без прогрессирования заболевания. Исследование проводилось в 14 медицинских центрах в разных странах в течение двух лет; в нем приняли участие 200 испытуемых с нейроэндокринными опухолями в ЖКТ и поджелудочной железе. По прошествии двух лет, более чем у половины испытуемых, получавших Somatuline, прогрессирования заболевания не было. Что же касается контрольной группы, получавшей плацебо, у половины испытуемых по прошествии 18 месяцев опухолевый процесс прогрессировал. Результаты исследования весьма обнадеживают: они доказывают, что сравнительно легкое лечение позволяет надолго отсрочить прогрессирование заболевания у пациентов с нейроэндокринными опухолями системы пищеварения.
Результаты исследований подтверждают информацию, которой мы располагаем, а именно, что на сегодняшний день благодаря существующим препаратам больные с нейроэндокринными опухолями могут рассчитывать на многие годы полноценной жизни. Огромное значение имеет ранняя диагностика и немедленное предоставление адекватного лечения, учитывающего общее состояние больного и специфические параметры опухоли. Своевременно принятые меры помогут сохранить приемлемое качество жизни на годы, превратить скоротечный недуг в хроническое вялотекущее заболевание.