Метформин при раке предстательной железы

Актуальность

Существуют данные, указывающие на связь между приёмом метформина и более благоприятными исходами рака предстательной железы (РПЖ).

Цель

Оценить лечение метформином у пациентов с кастрационно-резистентным РПЖ (КРРПЖ) и его влияние на выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) и время удвоения PSA (ВУ-PSA).

Дизайн, условия и участники исследования

Сорок четыре пациента с прогрессирующим метастатическим КРРПЖ из 10 клинических центров Швейцарии были включены в это исследование II фазы между декабрём 2010 г. и декабрём 2011 г.

Проведённые вмешательства

Пациенты получали по 1000 мг метформина два раза в сутки до прогрессирования заболевания.

Оценка результатов и статистический анализ

Первичной конечной точкой исследования было отсутствие прогрессирования заболевания через 12 недель. Применялся оптимальный двухстадийный дизайн. С уровнем значимости 5% и мощностью исследования 90%, требовалось проверить ВБПЗ на 12 неделе у 44 пациентов: ≤15% (H0) против ≥35% (H1).

Результаты и ограничения

У тридцати шести процентов пациентов не наблюдалось прогрессирования через 12 недель, у 9.1% не было прогрессирования на 24 неделе, и у двух пациентов подтверждено снижение уровня простат-специфического антигена (PSA) более чем на 50%. У 23 пациентов (52.3%) мы наблюдали увеличение ВУ-PSA после назначения метформина. Индекс оценки гомеостатической модели за 12 недель снизился на 26% по сравнению с начальным, демонстрируя улучшение чувствительности к инсулину. За 12 недель наблюдались значительные изменения уровней инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и ИФР-связывающего протеина-3 по сравнению с начальными. Объём выборки и отсутствие контрольной группы — ограничения этого исследования; таким образом, анализ может считаться поисковым.

Заключение

Лечение метформином безопасно для пациентов без сахарного диабета, объективно вызывает ответ динамики PSA и может индуцировать стабилизацию заболевания. Активность метформина при РПЖ, в сочетании с его низкой стоимостью, благоприятным профилем токсичности и положительным влиянием на метаболическим параметры, делает интересным дальнейшее изучение метформина как средства для терапии РПЖ.

Регистрация исследования

Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под идентификатором NCT01243385.

Ключевые слова: кастрационно-резистентный рак простаты, метаболические параметры, метформин.

Metformin in Chemotherapy-naive Castration-resistant Prostate Cancer: A Multicenter Phase 2 Trial (SAKK 08/09)

By: Christian Rothermundt a lowast , Stefanie Hayoz b , Arnoud J. Templeton a b , Ralph Winterhalder c , Räto T. Strebel d , Daniela Bärtschi b , Michael Pollak e , Lillianne Lui e , Kathrin Endt f , Ralph Schiess f , Jan H. Rüschoff g , Richard Cathomas d and Silke Gillessen a

a Cantonal Hospital St. Gallen, St. Gallen, Switzerland
b SAKK Coordinating Center Bern, Bern, Switzerland
c Cantonal Hospital Lucerne, Lucerne, Switzerland
d Cantonal Hospital Chur, Chur, Switzerland
e Lady Davis Institute for Medical Research Jewish General Hospital Montréal, Montréal, Canada
f ProteoMediX, Schlieren, Switzerland
g Institute of Surgical Pathology University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland

Метформин и статины показали перспективы профилактики рака. В этом исследовании оценивали, влияет ли эффект метформина на заболеваемость раком простаты (РПЖ) при использовании статинов среди пациентов с диабетом 2-го типа.

Исследовательская когорта состояла из 5 042 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, которые наблюдались в системе здравоохранения администрации ветеранов, которые были без предшествующего рака и были предписаны метформином или сульфонилмочевиной в качестве эксклюзивного гипогликемического препарата в период между 1999 и 2005 финансовыми годами. Анализ пропорциональных рисков Кокса был проведен оценить коэффициент дифференциальной опасности (ОР) РПЖ из-за метформина при использовании статинов по сравнению с использованием сульфонилмочевины, где показатели склонности метформина и статина были скорректированы с учетом дисбаланса в исходных ковариатах по группам лекарств.

Среднее наблюдение было

5 лет, а 7,5% имели РПЖ-диагноз. Использование Statin модифицировало влияние метформина на частоту РПЖ (Р 10 лет), скорректированный по возрасту показатель сопутствующей патологии Чарльсона, статус курения и средний уровень ЛПНП и HbA1c в течение периода исследования.

Для сравнения показателей риска, связанных с РПЖ между группами метформина и сульфонилмочевины, проводилась модель корреляции пропорциональных рисков Кокса для ковариаций и оценка склонности к членству в группе лекарств (использование метформина и статина). Оценка склонности к членству в группе лекарств была включена в качестве инверсного веса вероятности в регрессионных анализах Кокса. Оценка склонности может быть определена как мера вероятности условного лечения на основе характеристик предварительной обработки субъекта. Этот показатель используется для взвешивания индивидуумов по-разному для достижения баланса в ковариатах на исходном уровне между четырьмя группами лекарств (метформин / нет статина, метформин + статин, без метформина / без статина, без метформина + статина); поэтому потенциальное смешение из-за характеристик предварительной обработки сводится к минимуму, и данные из наблюдательного исследования могут быть причинно истолкованы. Оценка склонности была создана путем логистического регрессионного анализа. Переменная обработки была зависимой переменной, а характеристики предварительной обработки были независимыми переменными. Мы включили все важные предиктора (т. Е. Предвариантные / исходные ковариации) в модели оценки склонности для обеспечения достоверной оценки модели основного результата (РПЖ) (34). Модель оценки склонности к использованию метформина включала HbA1c, возраст, продолжительность диабета и расовую / этническую принадлежность. Значительные базовые предсказатели для модели оценки склонности к назначению статинов включали возраст и показатель сопутствующей патологии Чарльсона.

Интерес к метформину, как к препарату для возможного использования в онкологии в последнее десятилетие растет. Это связано в первую очередь с многообещающими результатами опытов in vitro/in vivo, в которых этот бигуанид показал выраженную противоопухолевую активность [1]. Центральным звеном в противоопухолевой активности метформина является его способность активировать циклическую аденозин-монофосфатзависимую протеинкиназу (АМФК) [2], одного из главных ферментов регуляторов энергообеспечения и деления клеток, которая в свою очередь ингибирует активность M-TOR — центрального регулятора синтеза белка и клеточного роста [3]. Метформин может снижать уровень глюкозы, повышенное потребление глюкозы опухолевыми клетками и уменьшать уже давно известный эффект Варбурга [4]. Это приводит также к снижению уровня инсулина, что существенно затрагивает систему инсулиноподобного фактора роста, который рассматривается в настоящее время как одна из основных мишеней для таргетной терапии [5].

Данные эпидемиологических исследований подтверждают влияние метформина на снижение заболеваемости злокачественными опухолями у пациентов с сахарным диабетом (СД), принимающих данный препарат 8.

В метаанализ, опубликованный в декабрьском номере журнала Annals of Oncology, были включены результаты 23-х статей и 4–х абстрактов, а также данные о более чем 20 тысячах (n=24.178) больных злокачественными опухолями (табл. 1) [9].

Таблица 1 – Метаанализ исследований (n=24.178) эффективности метформина в адъювантном лечении различных злокачественных опухолей.

Общее количество пациентов

Число пациентов, получавших метформин

Медиана наблюдения (мес.)

Примечание: КРР – колоректальный рак, РПЖ – рак предстательной железы, РМЖ – рак молочной железы, РМП – рак мочевого пузыря, ОГШ – плоскоклеточный рак головы и шеи, ПКР – почечноклеточный рак, РПдЖ – рак поджелудочной железы, РТМ – рак тела матки, РЖ – рак желудка, НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого

В большинстве работ [9] ретроспективно оценивались отдаленные результаты радикального лечения пациентов со злокачественными опухолями, получавших метформин по поводу СД II типа и не получавших метформин (безрецидивная и общая выживаемость). Использование метформина приводило к статистически значимому увеличению безрецидивной (ОР 0.63, 95% ДИ 0.47 – 0.85) и общей выживаемости (ОР 0.69, 95% ДИ 0.58 – 0.83) у пациентов с колоректальным раком 14. У больных ранним раком предстательной железы использование метформина также ассоциировалось с увеличением безрецидивной (ОР 0.83, 95% ДИ 0.69-1.00) и общей выживаемости (ОР 0.82, 95% ДИ 0.73-0.93) 18. Наилучшие результаты безрецидивной выживаемости с метформином были получены у пациентов, которые в качестве радикального лечения по поводу рака предстательной железы получили лучевую терапию (ОР 0.45, 95% ДИ 0.29-0.70) [18,20].

Не было отмечено преимуществ в безрецидивной и общей выживаемости при использовании метформина после радикального лечения пациентов с раком молочной железы 24 и уротелиальной карциномой 27. Авторы также отмечают, что в исследованиях, включенных в метаанализ, недостаточно данных о дозировке метформина и длительности его приема [9].

Таким образом, использование метформина у пациентов после радикального лечения колоректального рака и рака предстательной железы является перспективным, однако требует дельнейшего изучения в рамках рандомизированных проспективных исследований.

Малые дозы метформина, широко применяемого лекарства против диабета, и генный ингибитор BI2536 способны успешно останавливать рост раковых опухолей простаты на поздней стадии. К такому выводу пришли ученые из университета Пурдю.

Рак простаты — второй по численности смертей среди мужчин в США, и методы лечения такого рака на поздней стадии ограничены.

Доцент биохимии Чжоу Чи Лю с коллегами установили, что препараты метформин и BI2536 совместно успешно подавляют распространение рака простаты, который сопротивляется всем иным известным методам лечения, и продлевают жизнь пациентов.

Для более ранних стадий рака простаты существует множество методов лечения, поскольку этот тип рака растет медленней, чем многие другие типы. Поскольку для роста опухоли простаты необходим мужской половой гормон андроген, один из способов его подавления заключается в кастрации. Если и после этого рак продолжает расти, проводится химиотерапия. В качестве последнего средства используются лекарства, подавляющие синтез андрогена раковыми клетками, но это продлевает жизнь всего на несколько месяцев.

Добавляет проблем то, что кастрация иногда может, напротив, стимулировать раковую опухоль стать более агрессивной. Это усилит оксидативный стресс на железе простаты, что увеличит экспрессию гена Plk1, связанного со многими раками. Сверхэкспрессия гена Plk1 также может вызвать синтез андрогена.

Помимо прочего, кастрация способна нарушить метаболизм и привести к инсулиновой резистентности, что также стимулирует выработку андрогена. Рак будет расти, пока не будут остановлена оба побочных эффекта.

Прежние исследования показали, что особенно сильно действует на рак простаты противодиабетический метформин.

Ученые выяснили, что комбинация метформина и ингибитора гена Plk1 препарата BI2536, замедляет рост опухоли простаты, способствуя самоуничтожению раковых клеток и блокируя синтез андрогена.

Важно, что оба препарата никак не подействовали на здоровые клетки простаты. А поскольку метформин помогает отрегулировать метаболизм, он сможет полностью устранить часть метаболического повреждения, вызванного кастрацией.

Исследователи протестировали комбинацию лекарств на клеточной культуре рака простаты, а также на мышах. В обоих тестах низкие концентрации препаратов значительно замедлили рост опухолей. А поскольку мышам внедрили клетки опухоли, взятые у пациента с раком простаты на поздней стадии, то ученые надеются на эффективность метода и для людей.

Далее предстоит испытать препараты в клинических испытаниях, а также выяснить основной механизм действия метформина и то, почему он так эффективен в подавлении рака простаты.

Анонсы рубрики

Британские ученые из университета Восточной Англии, а также больницы университета Норфолка и Норвича сообщили о разработке анализа мочи на рак простаты.

Рак предстательной железы развивается, когда клетки в предстательной железе растут быстрее, чем обычно, образуя злокачественную опухоль. Большинство видов опухолей простаты растут медленнее, чем другие виды.

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова — единственное в России медицинское учреждение, использующее сочетание тандемной трансплантации костного мозга и иммунотерапии для лечения детей с нейробластомой группы высокого риска.

Ученые из Университета ИТМО вместе с зарубежными коллегами предложили наномашины на основе ДНК, которые можно применять для генной терапии рака.

В любом сражении важно предугадать ход противника, его тактические уловки и возможные маневры. Это как в любом противостоянии. В том числе, касающемся серьезных заболеваний, таких, как рак.

Ученые из Северо-западного университета открыли две успешные терапии, которые замедляют прогрессию детской лейкемии, правда, пока у мышей.

Новое исследование подтверждает существующее доказательство того, что выжившие после диагноза детской лимфомы Ходжкина сталкиваются с повышенным риском развития разных типов твердых опухолей многие годы спустя.

Многие пациенты с диагнозом рака прибегают к хирургии как наиболее очевидному методу лечения: почти в 95% случаев раннего выявления опухоли молочной железы, к примеру, назначают именно хирургию.

Вообще-то оксидативный стресс способствует развитию опухоли, однако новый метод лечения доводит его до уровня, на котором вчерашний союзник превращается в палача.

Искусственный интеллект превосходит опытных дерматологов, когда дело доходит до диагностики рака кожи.

Ведущие диетологи советуют включить в ежедневный рацион овсяную кашу. Они уверены в том, что овсянка способна принести гораздо больше пользы, нежели другие виды пищевых продуктов.

Когда в следующий свой визит в супермаркет вы пойдете по овощным и фруктовым рядам, не проходите мимо красного лука.

Впервые ученые из университета штата Вашингтон продемонстрировали способ доставки лекарств к опухоли с помощью клеток крови.

Лекарственный препарат метформин, используемый почти двумя миллионами поляков, страдающим сахарным диабетом, может иметь в своем составе очень ядовитое химическое соединение, которое провоцирует развитие онкологических заболеваний, — сообщило польское издание Dziennik Dziennik Gazeta Prawna.

Эксперты издания ссылаются на два независимых источника, подтвердивших эту версию. Столь громкое заявление стало причиной переполоха в фармацевтическом мире — были запланированы встречи специалистов Европейского агентства по лекарственным средствам с представителями всех стран-членов ЕС, чиновников министерства здравоохранения Польши, национальных консультантов в области эндокринологии, экспертов Национального института лекарственных средств, фармацевтов, сотрудников управления регистрации лекарственных средств, медицинских изделий и биоцидных продуктов.

«Мы очень серьезно относимся к этому вопросу. Лучшие специалисты в Польше рассмотрят, что делать дальше», — цитирует издание источник из Министерства здравоохранения.

Метформин является очень популярным препаратом, его принимают во всем мире, по некоторым данным, 120 миллионов человек. Он назначается пациентам при диабете второго типа, его также используют для лечения диабета первого типа. Он активирует ферменты под названием АМР-активированная протеинкиназа, что помогает удерживать уровень сахара в крови под контролем.

По словам профессора Збигнев Фиялек из Варшавского медицинского университета, в течение десяти лет возглавлявшего Национальный институт лекарств, об этом веществе говорили как о чудодейственном лекарстве, которое не только лечит диабет, но продлевает жизнь, омолаживает организм. Его поддерживает консультант по диабету из Нижней Силезии профессор Раймунд Адамиец, указавший на удивительные целебные свойства метформина. Его уже очень давно неофициально называют мощным препаратом против старения благодаря его способности повышать метаболизм. Так, исследователи из США доказали, что препарат вызывает умеренный стресс в организме, что заставляет сенсоры восстанавливать метаболический баланс, нарушенный с возрастом. Результаты этого исследования опубликованы в журнале Cell Reports.

Однако о фактах загрязнения вещества указали два не зависимых друг от друга источника в Азии и Германии. Они утверждают, что при производстве препарата используется токсичный химикат N-нитрозодиметиламин (NDMA). Он оказывает негативное влияние на печень и обладает канцерогенным эффектом. Достаточно упомянуть тот факт, что NDMA вводят подопытным крысам для ускорения развития рака.

В качестве успокоения польское издание сообщает, что загрязняющие вещества не были обнаружены в лекарствах, имеющихся в Польше. Как сообщают СМИ, министр здравоохранения Польши Лукаш Шумовский заявил, что препарат не будут отзывать с рынка. По его словам, пока речь идет не о загрязнении, а о выявлении субстанции, которая, вероятно, стала побочным продуктом синтеза. Несмотря на это, эффекты для пациентов при лечении были положительными, и прекращение приема лекарства может грозить более негативными последствиями, нежели продолжение его использования. Дополнительные исследования препарата продолжаются.