В, А. Макашов, Л. А. Ходырева, А. А, Дударова, А. Ю. Альбицкая
Городская клиническая урологическая больница № 47 (главный врач — доктор мед. наук В. А. Максимон)
Департамента здравоохранения Москвы
Автор для связи: В. А. Максимов — гл. уролог Департамента здравоохранения Москвы: тел. (499) 163-42-90
В последние годы отмечается повышенный интерес к терапии учащенного и ургентного мочеиспускания, вызванный значительной распространенностью гиперактивного мочевого пузыря (ГМП). Доказанным фактом считается прогрессивный рост заболеваемости ГМП у мужчин с увеличением возраста. М-холинолитики являются наиболее эффективными в лечении симптомов ГМП, однако у пожилых пациентов на фоне аденомы предстательной железы (АПЖ) и сопутствующих заболеваний существует риск развития острой задержки мочеиспускания и выраженных побочных эффектов. В статье представлен опыт применения комбинированной терапии М-холинолитиком и b-адреноблокатором у 30 пациентов пожилого возраста с АПЖ и ГМП. Полученные результаты свидетельствуют о достаточной эффективности терапии, отсутствии осложнений при своевременном контроле уровня остаточной мочи в течение 3 мес. Комбинированная терапия М-холинолитиком и b-адреноблокатором достоверно снижала частоту дневных мочеиспусканий и улучшала накопительную функцию мочевого пузыря; способствовала повышению качества жизни, снижению количества проблем, связанных с уходом за собой, с подвижностью и привычной повседневной деятельностью.
Ключевые слова: аденома предстательной железы, гиперактивный мочевой пузырь, комбинированная терапия, толтеродин,
Введение. Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) — клинический синдром с симптомами учащенного и ургентного мочеиспускания с или без ургентного недержания мочи и ноктурии J ], 2]. В его основе лежит гиперактивность детрузора нейрогенного или идиопатического характера [3]. Учащенные позывы на мочеиспускание и ургентное недержание мочи, связанные с гиперактивностью детрузора, наблюдаются у пациентов с аденомой предстательной железы (АПЖ) в 40—70% случаев [4, 5].
Увеличение размеров предстательной железы при развитии АПЖ приводит к гиперактивности детрузора вследствие ишемии |6| и холинергиче-ской денервации детрузора [7], увеличению содержания коллагеновых волоком |8] и изменениям электропроводности и метаболизма его гладкомы-шечных клеток [9].
Международный научный комитет по оценке и лечению симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей у мужчин старше 60 лет в качестве препаратов первой линии рекомендует комбинированную терапию а-адреноблокаторами (а-АБ) и М-холинолитиками [10]. Известно, что терапия а-АБ приводит к уменьшению выраженности симптомов обструктивного мочеиспускания, но при этом гиперактивность мочевого пузыря может сохраняться и ухудшать качество жизни пациентов с АПЖ [11].
На сегодняшний день во многих странах мира толтеродин — один из наиболее часто назначаемых М-холинолитиков при ГМП. Международная программа клинических исследований толтеродина является одной из самых обширных [12—14].
В 1997 г. появились первые сведения о результатах доклинического применения толтеродина. Впервые в эксперименте на морских свинках и крысах была продемонстрирована его избирательность в отношении рецепторов мочевого пузыря [15]. Выраженное влияние толтеродина на функцию мочевого пузыря было подтверждено на здоровых добровольцах. Применение препарата в дозировке от ] до 2 мг приводило к снижению частоты мочеиспусканий, эпизодов неудержания мочи, увеличению объема мочеиспускания [16]. В 200) г. американскими учеными впервые доказана эффективность и безопасность применения толтеродина в педиатрической практике [17]. Толтеродин не приводит к расширению верхних мочевыводящих путей у «обструктивных» мышей, снижает пороговое и максимальное давление, подавляет спонтанную активность детрузора мочевого пузыря [18]. В литературе опубликованы единичные хорошо организованные проспективные исследования применения М-холинолитиков после неудачной монотерапии а-АБ у пациентов с АПЖ и ГМП.
Однако проведенные международные клинические исследования комбинированного использования а-АБ и М-холинолитиков имеют различные критерии включения пациентов и дизайн.
Роль антимускариновых препаратов при лечении симптомов нижних мочевыводящих путей, связанных с АПЖ, еще недостаточно изучена.
В связи с этим мы оценили эффективность и переносимость толтеродина при лечении мужчин с АПЖ, у которых терапия а-АБ была достаточно эффективной.
Материалы и методы. Проанализированы данные обследования, лечения и динамического наблюдения за 30 больными с диагнозом АПЖ. ГМП в возрасте от 52 до 79 лет (средний возраст 61 ± 4,7 года). В связи с недостаточной эффективностью предыдущей терапии (более I мес) селективными а-АБ пациентам дополнительно был назначен М-холинолитик толтеродин (уротол; «Zentiva», Чешская Республика) по 2 мг 2 раз в день в течение 3 мес.
Самостоятельно прекратили прием препарата и выбыли из исследования 3 (10%) пациента в связи с развившимися ожидаемыми побочными эффектами: сухость во рту, запоры.
Среди сопутствующих заболеваний наблюдались артериальная гипертензия — у 24 (88,9%) больных, компенсированный сахарный диабет 2-го типа — у 2 (7,4%), травма головы и позвоночника в анамнезе — у 7 (25,9%) пациентов.
План обследования предусматривал опрос, анкетирование, физикальный осмотр, ультразвуковое исследование органов мочеполовой системы, определение объема мочевого пузыря и остаточной мочи, урофлоуметрию с определением максимальной скорости мочеиспускания (Qmujt), микроскопию секрета простаты, бактериологическое исследование мочи, исследование венозной крови на простатспецифический антиген (ПСА) (табл. 1).
Симптомы накопления и опорожнения мочевого пузыря оценивали с помощью опросника 1PSS (Международная шкала оценки симптомов со стороны предстательной железы), качество жизни пациентов вследствие нарушения мочеиспускания — по шкале QoL и EQ-5D.
Опросник EQ-5D является неспецифичным по нозологиям, позволяет оценить влияние заболеваний на подвижность больного; возможность ухода за собой, осуществления повседневной деятельности, а также возникновения боли и дискомфорта, симптомов тревоги—депрессии. В каждой из рубрик пациент отмечал одну из трех степеней влияния заболевания на качество жизни: максимальную, среднюю или отсутствие влияния. При анализе данных наибольшее внимание мы уделяли категориям «боль/дискомфорт», «привычная повседневная деятельность» и «тревога/депрессия». Данная шкала позволяет в цифровом выражении оценить динамику самооценки состояния здоровья пациента.
Дневник мочеиспусканий пациенты заполняли в течение 3 дней, указывая объем выпитой и выделенной жидкости, частоту мочеиспусканий, эпизоды неудержания мочи.
Критерии включения: оценка по шкале 1PSS 12 баллов и более, по шкале QoL 3 балла и более, количество мочеиспусканий в сутки 8 раз и более, наличие ночной поллакиурии 2 раза и более и неудержание мочи хотя бы 1 эпизод в сутки; отсутствие воспалительных изменений в мочеполовых органах и расширения верхних мочевыводящих путей, уровень ПСА менее 4 нг/мл, Qm!iX более 10 мл/е, количество остаточной мочи до 100 мл; толщина стенки мочевого пузыря, измеряемая в трех проекциях, 5 мм и более.
Критерии исключения: глаукома, миастения, язвенный колит, мегаколон, декомпенсированный сахарный диабет, запоры, оперативные вмешательства на предстательной железе, острая и хроническая задержка мочеиспускания, выраженная инфравезикальная обструкция, невропатии, онкологические заболевания.
Результаты и обсуждение. В настоящее время дорогостоящие инвазивиые методы диагностики ГМП (комплексное уродинамическое исследование) необязательны для проведения эффективного лечения 119, 20]. Признаки ГМП у пациентов в основном можно оценивать с помощью дневника мочеиспусканий.
В нашем исследовании частота дневных мочеиспусканий уменьшилась с 8 до 6,9 (р 0,05). Таким образом, при приеме толтеродина в составе комбинированной терапии в течение 3 мес достоверно изменялась только частота дневных мочеиспусканий. Отсутствие значительного изменения частоты ночной поллакиурии связано, возможно, с более сложными этиопатогенетическими причинами иоктурии |211, которые требуют дальнейшего изучения.
Учитывая длительный анамнез заболевания и возраст пациентов, зафиксированное изменение частоты мочеиспусканий и неудержания мочи были значимы для этой группы и оценивались как клиническое улучшение.
J. JoIIeys и соавт. [22] показали, что на качество жизни мужчин наибольшее влияние оказывают симптомы накопления и ургентности, а не симптомы опорожнения мочевого пузыря. Это в первую очередь необходимо учитывать при лечении данной группы пациентов. Анализ полученных результатов показал, что исчезновение эпизодов неудер-жаиия мочи в большей степени повышает качество жизни пациентов (см. рисунок, а).
Анализ ответов по опроснику EQ-5D показал, что количество проблем, связанных с уходом за собой и с подвижностью и привычной повседневной деятельностью, достоверно изменилось на фоне проводимой терапии. В категориях «тревога/депрессия», «боль/дискомфорт» мы отметили только тенденцию к снижению показателей (см. рисунок, б).
При динамическом наблюдении в течение 3 мес достоверных изменений показателя Qmax и объема остаточной мочи у пациентов, принимавших комбинированную консервативную терапию, выявлено не было (табл. 2).
Изменения суммы баллов по шкалам IPSS, QoL (й) и качества жизни пациентов (по опроснику EQ-5D; б — на фоне комбинированного лечения.
Данные об эффективности и переносимости толтеродина опубликованы в нескольких зарубежных исследованиях [23]. Наши результаты демонстрируют достоверную клиническую эффективность и хорошую переносимость терапии толтеродином по 2 мг 2 раза в день в сочетании с а-АБ. По всей видимости, причиной недостаточной эффективности а-АБ у пациентов может быть наличие идеопатического ГМП и отсутствие инфравезикальной обструкции, обусловленной АПЖ [24]. а-АБ не оказывают прямого влияния на сократимость детрузора, поэтому дополнительный прием толтеродина у этих мужчин увеличивает накопительную емкость детрузора и снижает его гиперактивность [25]. При динамическом контроле ни у одного пациента не отмечено расширение верхних мочевыводящих путей и развития острой задержки мочеиспускания, которые наблюдались в аналогичных исследованиях с частотой от 1 до 3%. В исследовании [26] на фоне комбинированной терапии а-АБ и М-холинолитиками зафиксированы единичные случаи нарастания объема остаточной мочи, что потребовало прекращения терапии. Авторы предполагали, что данный эффект связан с дозировкой М-холинолитика, который может приводить к развитию медикаментозно-индуцированной декомпенсации детрузора. В то же время прием минимальных доз сопровождается клиническим эффектом и меньшей частотой побочных эффектов [27]. 2 (7,4%) пациентам была уменьшена дозировка препарата до 2 мг 1 раз в сутки в связи с выраженной сухостью во рту и сонливостью.
Толтеродин обладает более низкой липофильностью, чем оксибутинин, что уменьшает вероятность его проникновения через гематоэнцефалический барьер и снижает частоту когнитивных нарушений у пациентов пожилого возраста [28].
Выраженных побочных эффектов в нашем исследовании не зарегистрировано: сухость во рту отмечали 12 (44,4%) пациентов, запоры — 3 (11,1%),
головокружение и головную боль — 2 (7,4%), нарушение аккомодации — 1 (3,7%) пациент.
Заключение. Анализ данных показал, что применение толтеродина в комбинации с а-АБ у мужчин с АПЖ и ГМП улучшает его накопительную функцию, снижает частоту мочеиспускания и значительно повышает качество жизни пациентов. Причины недостаточной эффективности монотерапии а-АБ у пациентов с АПЖ и ГМП до конца не изучены. В связи с этим необходимо продолжить исследования, в которых будут четко определены критерии отбора пациентов в зависимости от объема остаточной мочи и предстательной железы, от максимальной скорости мочеиспускания; риск развития ретенции верхних мочевыводящих путей, а также оптимальные дозы препаратов.
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Читайте в новом номере
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГП) – одно из наиболее распространенных урологических заболеваний у мужчин в возрасте старше 50 лет [1]. Симптомы опорожнения (обструктивные) и симптомы накопления (ирритативные) нижних мочевых путей являются клиническими проявлениями ДГП. Симптомы накопления нижних мочевых путей включают ургентное и учащенное мочеиспускание в течение дня и ночи, нередко в сочетании с ургентным недержанием мочи. В свою очередь, перечисленные симптомы характерны для синдрома гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), который часто встречается в клинической практике, и, по данным крупных исследований, наблюдается примерно у 16% населения нашей планеты. Эпидемиологическими исследованиями установлена тенденция к увеличению числа больных ГМП среди мужчин с увеличением возраста [2,3].
По мнению большинства авторов, симптомы ГМП у мужчин в возрасте старше 50 лет могут быть следствием детрузорной гиперактивности как по причине инфравезикальной обструкции (ИВО), вызванной ДГП, так и в результате возрастных изменений в детрузоре [4–6].
a–блокаторы нередко являются первым способом лечения больных с клинической формой ДГП. Хорошо известно, что они улучшают симптомы опорожнения и в меньшей мере влияют на симптомы накопления нижних мочевых путей. У больных ГМП без ДГП основным методом лечения является медикаментозная терапия холинолитиками (М–холиноблокаторами), которые увеличивают адаптационную способность детрузора и улучшают симптомы детрузорной гиперактивности. В течение длительного времени считали опасным применение холинолитиков у больных ДГП из–за вероятности развития острой и хронической задержки мочи. Однако в последнее время получены данные, свидетельствующие, что комбинированное применение a–блокаторов и холинолитиков не увеличивает риск развития указанных осложнений у больных ДГП по сравнению с больными, не получавшими лечения холинолитиками [7,8].
Целью нашей работы явилась оценка результатов применения a–блокатора тамсулозина и холинолитика оксибутинина у больных ДГП и ГМП.
Материалы и методы
В исследовании приняли участие 68 больных ДГП и ГМП в возрасте от 52 до 77 лет (средний возраст 67,6 лет). Все больные подписали информированное согласие, в котором подробно описывались процедуры обследования и возможные осложнения предполагаемого лечения.
Методы обследования больных включали: шкалу I–PSS, определение простатспецифического антигена крови, ультразвуковое исследование мочевых путей, включая трансректальное сканирование предстательной железы, определение объема остаточной мочи и комплексное уродинамическое исследование. Уродинамическое исследование и оценку полученных результатов проводили на основании рекомендаций Международного общества по удержанию мочи [9].
Для исключения неврологических заболеваний как возможной причины нейрогенной детрузорной гиперактивности больным проводили детальное неврологическое обследование, нередко с выполнением компьютерной или магниторезонансной томографии головного мозга и позвоночника, а также определением соматосенсорных вызванных потенциалов с тибиального нерва.
На основании данных проведенного обследования больные были разделены на 4 группы (табл. 1):
• первую группу составили 17 мужчин ДГП и ГМП, у которых имела место ИВО с отсутствием остаточной мочи (не более 50 мл);
• вторую группу составили 11 больных ДГП и ГМП с ИВО и наличием остаточной мочи. Средний объем остаточной мочи равнялся 126 мл (от 96 до 180);
• 36 больных ДГП и ГМП с отсутствием ИВО без остаточной мочи (не более 50 мл) составили третью группу;
• четвертую группу составили 4 больных ДГП и ГМП с отсутствием ИВО и средним объемом остаточной мочи 103 мл (от 80 до 198).
Важно отметить, что по результатам опроса на основании шкалы I–PSS у всех больных имело место преобладание симптомов накопления над симптомами опорожнения нижних мочевых путей.
Все больные получали тамсулозин в дозе 0,4 мг в сутки и через одну неделю им дополнительно назначали оксибутинин (Дриптан) в дозе 10 мг в сутки (5 мг 2 раза в сутки). При этом больным проводили мониторинг объема остаточной мочи с интервалом в 3 дня. Результаты лечения оценивали через 12 недель лечения.
Результаты
Результаты лечения пациентов представлены в таблице 2.
У 17 больных первой группы через 12 нед. лечения средний балл I–PSS снизился с 15,9±3,4 до 10,7±2,9 (р 0,05), максимальная скорость потока мочи увеличилась с 12,5±3,1 до 14,7±3,9 (р>0,05). Средние значения объема остаточной мочи у этих больных не претерпели существенных изменений и составили 112 мл (от 96 до 152) до лечения и 123 мл (от 88 до 170) после 12 недель лечения. 1 больной отметил умеренную сухость во рту.
Из 36 больных третьей группы двое выбыли из исследования ввиду выраженной сухости во рту. Дизайн исследования не подразумевал уменьшения дозы оксибутинина, поэтому лечение у них было прекращено. У оставшихся 34 больных третьей группы через 12 нед. лечения средний балл I–PSS снизился с 19,4±4,1 до 12,3±3,7 (р
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гиперплазия простаты, заболевания предстательной железы, холинолитики, мочевой пузырь, урология
Они блокируют М2- и М3-холинорецепторы, что приводит к снижению детрузорной гиперактивности в период накопления мочи и, соответственно, увеличению адаптационной способности мочевого пузыря. В течение длительного времени считалось опасным применение холинолитиков у больных ДГПЖ из-за риска развития острой задержки мочеиспускания. Однако к настоящему времени получены данные широкомасштабных рандомизированных исследований, свидетельствующие о том, что холинолитики не увеличивают риск развития указанного осложнения по сравнению с группой плацебо [5]. Эти исследования позволяют урологам использовать холинолитики у мужчин с ДГПЖ и преобладающими симптомами накопления нижних мочевыводящих путей.
По результатам проведенного обследования оказалось, что у всех больных симптомы накопления преобладали над симптомами опорожнения мочевого пузыря. В частности, у всех больных отмечено более 8 мочеиспусканий в сутки и у 9 из 16 мужчин выявлено более 2 эпизодов ургентного недержания мочи в сутки. Комплексное уродинамическое исследование выявило у 13 из 16 больных непроизвольные сокращения детрузора. При этом у 12 больных отсутствовала инфравезикальная обструкция и у 4 больных получен неоднозначный результат. Объем предстательной железы колебался от 41,5 до 102 мл и в среднем равнялся 57,3 мл. Всем больным был назначен солифенацина сукцинат (Везикар) в дозе 5 мг в сутки. Результаты лечения оценивали через 12 недель. При этом в ходе лечения проводили мониторинг объема остаточной мочи с периодичностью 2 раза в неделю в течение первого месяца и в последующем ежемесячно.
Через 12 недель лечения при приеме солифенацина в дозе 5 мг в сутки у 14 из 16 больных отмечено снижение частоты ургентных позывов и мочеиспусканий. У 4 из 9 больных исчезло ургентное недержание мочи. Средние значения балла IPSS снизились с 12,9 ± 1,2 (от 9 до 21) до 8,3 ± 1,6 (от 0 до 12), p 0,05. Такая же тенденция отмечена и в отношении объема предстательной железы. Оценивая побочные эффекты медикаментозной терапии холинолитиками, важно отметить, что только у 2 больных отмечалась сухость во рту, которая не имела выраженного характера, прекращения лечения не требовалось.