Лечение рака простаты Золадексом основано на способности препарата снижать уровень тестостерона в крови. Это происходит при помощи ингибирования лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), выделяемого из гипофиза. По химической структуре Золадекс является синтезированной копией гонадотропина. Почти 90% рака простаты имеют гормональную зависимость, поэтому при снижении уровня тестостерона опухоль начинает уменьшаться и может исчезнуть. Благодаря конкурентному ингибированию после отмены препарата уровень гормонов восстанавливается.
Курс лечения
При раке простаты, препарат Золадекс вводят в подкожную основу передней брюшной стенки. Средство проникает в слой жира, в этом месте из введенного лекарства формируется депо. Оттуда действующее вещество постоянно попадает в кровь, поддерживая нужную концентрацию.
У мужчин при раке предстательной железы (гормональной природы) количество тестостерона должно оставаться на низком уровне. Ежедневное введение не применяется из-за сложностей в расчетах дозы.
Лечение Золадексом начинается сразу после постановки диагноза. Независимо от стадии заболевания препарат вводят раз в 28 дней или однократно в три месяца. Интервал зависит от количества Золадекса:
- Золадекс 10,8 мг – под кожу раз в 84 дня;
- Золадекс 3,6 мг – однократно в 28 дней.
Гормонотерапия при метастазах в простату из яичек проводится по аналогичной схеме. В этом случае оба вида рака являются гормонозависимыми. Проводят перед подготовкой к простатэктомии.
Курс гормональной терапии онкологических заболеваний предстательной железы длится от 6 месяцев. Повторять курс нельзя, поскольку происходит нарушение обменных процессов в костях, формируются патологические переломы и вывихи.
Биодоступность (поступление в кровь действующего вещества после метаболизма в печени) препарата составляет 90–100%. Попадая в кровь, лекарство вступает в конкурентный антагонизм с рецепторами гипофиза и блокирует выход гонадотропина из гипофиза. Обрывает связь гипофиза с яичками, возникает снижение уровня тестостерона и в гормонозависимых клетках опухоли запускаются процессы инволюции (обратного развития).
Препарат Золадекс назначают мужчинам для снижения уровня концентрации тестостерона и женщинам для снижения уровня эстрадиола.
У мужчин во время приема препарата Золадекс после укола первой капсулы уже наблюдается снижение тестостерона в крови до кастрационного уровня. В результате такого снижения у многих больных происходит симптоматическое улучшение, наблюдается регрессия в развитии опухоли предстательной железы.
Препарат Золадекс — цилиндрические кусочки твердых полимерных материалов белого или кремового цвета.
Золадекс назначают при:
Препарат Золадекс вводят мужчине подкожно в области брюшной стенки. При неправильном введении средства возможны припухлости и болезненные ощущения при вводе препарата.
Капсулу препарата Золадекс объемом 10,8 г вводят подкожно каждые три месяца (двенадцать недель), капсулу препарата объемом 3,6 г вводят ежемесячно. Такие приемы позволяют поддерживать необходимую концентрацию препарата на протяжении всего интервала между инъекциями.
Отдельно следует отметить, что дозировку Золадекса не корректируют для больных с заболеваниями печени или почек и пожилых больных. Клинически значимые нежелательные явления при передозировке лекарством Золадекс не наблюдались.
Лечение Золадексом противопоказано в следующих случаях:
- беременность или период лактации;
- детский возраст;
- наличие повышенной чувствительности к веществу гозерелин.
С особой осторожностью Золадекс назначается мужчинам, которые подвержены особому риску развития непроходимости в мочеточниках или сдавлений в спинном мозге.
В результате приема Золадекса часто проявляются следующие побочные действия:
- возможное развитие сахарного диабета в результате снижения толерантности к глюкозе;
- снижение либидо;
- ухудшение настроения, головная боль, развитие депрессии;
- повышение уровня потоотделения и приливы, возникающие из-за фармакологического действия препарата;
- инфаркт миокарда, развитие сердечной недостаточности;
- выпадение волос на всем теле.
Также в результате приема Золадекса возможны другие побочные эффекты, однако частота их проявления довольно редкая.
Обзор цен
Стоимость препарата Золадекс варьируется в зависимости от объема капсулы: для препарата с объемом капсулы 3,6 г интервал цен от 7900 до 8600 руб. за упаковку; для препарата с объемом капсулы 10,8 г цены варьируются от 21500 до 23600 руб. за упаковку (в упаковке содержится один шприц-аппликатор с капсулой).
Глава 9. Лечение первично выявленного распространенного рака предстательной железы
К распространенному раку предстательной железы принято относить местно-распространенную опухоль (T3-4) или опухоль с метастазами, или сочетание первого и второго. Больным распространенным раком показана гормонотерапия, которая включает два подхода: монотерапия (кастрация, эстрогенотерапия, антиандрогены) или комбинированное лечение, включающее сочетание кастрации (хирургической или медикаментозной) с антиандрогенами. Цель лечения — создание максимальной андрогенной блокады (МАБ).
Рак предстательной железы (РПЖ) — это гормонально зависимая опухоль, на которую в первую очередь влияет тестостерон. Тестостерон превращается в функционально активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ) в клетках предстательной железы. Чтобы понять механизм действия противоопухолевой терапии при раке предстательной железы, важно уяснить взаимодействие гормонов в эндокринной системе мужчины.
Тестостерон. Яички продуцируют около 95% всех андрогенов в виде тестостерона. В яичках он продуцируется клетками Лейдига в ответ на стимуляцию лютеинизирующим гормоном (ЛГ), который секретирует аденогипофиз в ответ на высвобождение рилизинг гормона лютеинизирующего гормона гипоталамуса. Соотношение гормонов определяется состоянием гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы (рис. 20).
Рис. 20. Продукция тестостерона. Гипоталамо-гипофизарно-тестикулярная ось.
КП — кортикатропин релизинг гормон
АКТГ — адренокортикотропный гормон
Механизм отрицательной обратной связи заключается в том, что при снижении уровней тестостерона гипоталамус высвобождает ЛГРГ, который в свою очередь стимулирует секрецию ЛГ, и, в конце концов, повышается секреция тестостерона. Механизм обратной связи приводит к возрастанию концентрации тестостерона, при этом уменьшаются выбросы ЛГРГ гипоталамусом.
Андрогены надпочечников. Надпочечники — это второй источник, на долю которого приходится выработка примерно 5% всех андрогенов. Под стимулирующим действием адренокортикотропного гормона (АКТГ) надпочечники секретируют андрогены — андростендион и дегидроэпиандростерон, которые превращаются в тестостерон в периферических тканях и в предстательной железе.
Большая доля циркулирующего тестостерона в крови связана глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и альбумином. Небольшая часть (2-3%) циркулирующего тестостерона не связана и, как считается, является функционально-активной формой тестостерона, который проникает в ткани предстательной железы. Свободный тестостерон пересекает мембрану клетки предстательной железы, а затем в цитозоле ферментом 5альфа-редуктазой превращается в ДГТ (рис. 21).
Рисунок 21. Механизм стимуляции функции клеток предстательной железы андрогенами.
Внутриклеточный ДГТ — это гормон, по андрогенной активности в 2.5 раза превосходящий тестостерон. Он связывается с рецептором внутри клеточного ядра и активирует клеточные функции. Несмотря на то, что кастрация (орхидэктомия или применение аналогов ЛГРГ) вызывают 95% снижение уровня тестостерона в сыворотке, уровень ДГТ в тканях предстательной железы изменяется меньше. Концентрация андрогенов в клетках злокачественной опухоли предстательной железы после кастрации на 30-40% выше, чем в нормальных.
Таким образом, у мужчин имеется два источника андрогенов: яички и надпочечники. Существуют данные, что андрогены надпочечников способны стимулировать опухоль предстательной железы после падения концентрации тестостерона в результате хирургической или медикаментозной кастрации. В надпочечниках тестостерон образуется в процессе прямого синтеза, кроме того тестостерон образуется в периферических тканях из других гормонов надпочечников — андростендиона и дегидроэпиандростерона и их сульфатов. Тестостерон, синтезируемый в клетках надпочечников, превращается в ДГТ в клетках предстательной железы и, следовательно, продолжает стимулировать рост рака предстательной железы. Результаты экспериментальных исследований и открытых исследований больных раком предстательной железы показывают, что ингибирование андрогенов надпочечников вместе с кастрацией (хирургической или медикаментозной) улучшает частоту ответа на лечение и выживаемость по сравнению с одной только кастрацией.
Современные концепции лечения распространенного рака предстательной железы. Вопросы лечения гормонально-зависимых опухолей предстательной железы не могут решаться однозначно в связи со значительными изменениями, происходящими в организме больного. Это выдвигает необходимость всестороннего подхода к проблеме лечения рака предстательной железы, которая содержит еще целый ряд противоречивых вопросов.
Несмотря на то, что с тех пор, как Huggins и Hodges показали гормональную зависимость рака предстательной железы, прошло уже более 50 лет, гормонотерапия остается ведущим методом лечения распространенных форм этой опухоли. Однако эффект лечения в этих случаях временный. При наличии отдаленных метастазов рецидив заболевания возникает обычно в течение первых двух лет, а продолжительность жизни после появления рецидива обычно исчисляется месяцами. Сразу после внедрения гормонотерапии в клиническую практику начались споры об оптимальном времени ее проведения. В настоящее время гормонотерапию при распространенном раке предстательной железы стараются назначать как можно раньше в надежде на более позднее появление болевого симптома и увеличение продолжительности жизни. Однако правильность такого подхода ставится под сомнение некоторыми исследователями (Lepor Н., et al., 1982).
Некоторые авторы предлагают альтернативную тактику лечения. Они считают, что проведение гормонотерапии можно отложить до появления признаков прогрессирования заболевания. В этом случае лечение может позволить добиться ремиссии, и продолжительность жизни больного будет не меньше, чем при немедленном начале лечения (Byar D.P., 1973). Пожилые же больные за этот период времени могут умереть от интеркуррентных заболеваний. На основании данных рандомизированных исследований Объединенной группы исследований в урологии — The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) Byar D.P. делает вывод, что «гормонотерапия при раке предстательной железы может быть отсрочена. «. В этих работах не было выявлено неблагоприятных последствий отсроченного лечения и было отмечено, что многие больные с распространенным раком предстательной железы (по данным VACURG — 41 %) умирают от сопутствующих заболеваний. Таким образом, на сегодняшний день целый ряд исследователей считает, что отсроченная гормонотерапия при раке предстательной железы имеет преимущества перед начатой сразу после постановки диагноза (Kirk D., 1987).
В 1985 году было начато исследование по сравнению немедленной и отсроченной гормонотерапии у больных с бессимптомным течением диссеминированного и местно-распространенного рака предстательной железы (Рабочая группа по изучению рака предстательной железы Совета по исследованиям в медицине, Англия). Набор больных был прекращен в конце 1993 года. Предварительные результаты этой работы были опубликованы в 1997 году. Авторы исследования получили данные о 934 больных. В группе больных, которым гормонотерапия проводилась отсрочено, 51 больной умер от сопутствующих заболеваний еще до начала лечения (только пять из этих больных были моложе 70 лет), еще 29 больных умерли до начала лечения от основного заболевания. Показанием для начала лечения одинаково часто служили как рост первичной опухоли, так и отдаленные метастазы. Появление отдаленных метастазов и боли в костях чаще наблюдались у больных, которым гормонотерапия проводилась отсрочено (р 0.033).