В США приняты новые рекомендации по профилактике рака простаты. Проанализировав данные 15 рандомизированных исследований специалисты ASCO (американская ассоциация клинических онкологов) и AUA (американская урологическая ассоциация) пришли к выводу, что регулярное применение препаратов-ингибиторов 5-альфа редуктазы может снизить риск развития рака простаты.
В среднем частота развития рака предстательной железы в группе пациентов, которые получали ингибиторы 5-альфа редуктазы по сравнению с группой пациентов, которые получали плацебо, снизился с 24,4% до 18,4%. Риск развития рака простаты за 7-летний период наблюдения снизился с 4,9% до 3,5%. Все различия были достоверны.
Рекомендации составлены для мужчин, проходящих регулярный скрининг рака простаты с уровнем ПСА ниже 3,0.
Несмотря на объективный наблюдавшийся положительный эффект, по поводу химиопрофилактики рака предстательной железы всё ещё остаётся ряд вопросов.
Неизвестны отдалённые результаты применения ингибиторов 5-альфа редуктазы и их возможные побочные эффекты при столь длительном применении. Не известно также, будет ли использование химиопрофилактики играть положительную роль на непосредственное увеличение продолжительности жизни пациентов.
Также пока не установлен чётко возраст, с которого нужно начинать химиопрофилактику (предполагается что он совпадает с возрастом начала скрининга) и насколько долго и регулярно её необходимо проводить. В исследуемых группах пациентов мужчины принимали препарат постоянно в течение 7 лет.
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак предстательной железы, химиопрофилактика, канцерогенез, катехины, ПростаДоз
Как известно, по распространенности рак предстательной железы лидирует среди других онкологических заболеваний у мужчин. Это можно объяснить не только влиянием таких факторов, как курение, загрязнение окружающей среды, но и широким внедрением скрининга с применением теста на уровень простатического специфического антигена и информированностью общественности об этой проблеме.
Вопросы профилактики онкологических заболеваний с каждым годом приобретают все большее значение. В онкологии сформировано новое направление химиопревентивной терапии. Химиопревентивная терапия предполагает негативное влияние на какой-либо из этапов канцерогенеза или его блокировку. Канцерогенез характеризуется генетическими изменениями, которые ведут к нарушению нормативных цепочек, контролирующих пролиферацию (разрастание), апоптоз и дифференциацию клеток. Рак предстательной железы прогрессирует медленно и чаще всего диагностируется у мужчин в пожилом возрасте. Отсрочка начала заболевания на несколько лет позволит снизить заболеваемость, что делает рак предстательной железы идеальной стратегической мишенью для химиопрофилактики.
К химиопрофилактике относят использование синтетических или натуральных фармакологических агентов (медицинских препаратов, витаминов, биологически активных веществ), способных замедлить скорость развития опухолевого процесса, обратить его или полностью подавить. На сегодняшний день имеются экспериментальные и клинические исследования, изучающие возможность влияния на процессы опухолевого роста фитоэстрогенов/изофлавонов, ликопина, витаминов E и D, селена, ингибиторов 5-альфа-редуктазы, торемифена, флутамида, бикалютамида, катехинов.
Катехины – это активные соединения, в больших количествах содержащиеся в сухом веществе настоя зеленого чая. В тех регионах, где традиционно потребляется много зеленого чая, наблюдается более низкая заболеваемость раком предстательной железы 1 . Протективный эффект зеленого чая изучался в китайском исследовании на пациентах с гистологически подтвержденной аденокарциномой предстательной железы 2 . Употребление зеленого чая снижало риск развития рака предстательной железы, при этом выявляемость рака предстательной железы находилась в обратной зависимости от количества выпитого чая, а также продолжительности и частоты чайных процедур. У пациентов, употреблявших не менее одного литра зеленого чая в сутки, риск развития рака предстательной железы был на 73% ниже, у потребляющих чай на протяжении более 40 лет – на 82%.
К основным катехинам зеленого чая относятся эпигаллокатехин-3-галлат, эпигаллокатехин, эпикатехин-3-галлат и эпикатехин. Наиболее активным является эпигаллокатехин-3-галлат, способный ингибировать 5-альфа-редуктазу, индуцировать апоптоз, подавлять образование и рост раковых клеток, в том числе рак предстательной железы.
Противоопухолевый эффект эпигаллокатехин-3-галлата в отношении трансформированных клеток простаты доказан не только в лабораторных экспериментах, но и в рандомизированных клинических исследованиях.
В 2002 г. в исследованиях in vitro эпигаллокатехин-3-галлат индуцировал апоптоз эпителиальных клеток простаты, не оказывая существенного влияния на контрольные образцы 3 .
Для экспериментального исследования 2004 г. были выбраны мыши с трансгенным раком предстательной железы (модель TRAMP). Животные основной группы получали катехины с питьевой водой, контрольная группа получала только воду. Через 24 недели рак был диагностирован в 100% случаев в контрольной группе и только у 20% особей в основной 4 .
Катехины продемонстрировали мощный химиопрофилактический потенциал в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании 2006 г. с участием пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени (n = 60) 5 . Пациенты основной группы в течение года принимали капсулы с экстрактом зеленого чая 600 мг/сут (состав капсул: эпигаллокатехин 5,5%, эпикатехин 12,24%, эпигаллокатехин-3-галлат 51,8%, эпикатехин-3-галлат 6,12%, кофеин 1%), контрольной группы – плацебо. Через год в основной группе была диагностирована только одна злокачественная опухоль (3%), в группе плацебо – девять (30%). Значение суммарных показателей уровня простатического специфического антигена внутри изучаемых групп различались незначительно, при этом в основной группе эти показатели были достоверно ниже, чем в группе плацебо. Следует отметить, что у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы статистически достоверно снижалась выраженность обструктивных симптомов нарушения мочеиспускания (оценка проводилась по Международному опроснику для оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы (International Prostate Symptom Score)). Прием экстракта зеленого чая хорошо переносился и не вызывал существенных побочных эффектов.
В 2008 г. авторы продолжили исследование и подтвердили тормозящее влияние катехинов зеленого чая в отношении прогрессирования рака предстательной железы 6 . Те же пациенты с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени продолжили получать эпигаллокатехин-3-галлат (n = 13) и плацебо (n = 9) в течение года. В основной группе был диагностирован один случай рака, в контрольной – два (таким образом, всего два и 11 случаев за два года соответственно). Эти результаты свидетельствуют о том, что ингибирование прогрессирования рака предстательной железы, достигнутое в течение одного года введения экстракта зеленого чая, было длительным и позволило снизить заболеваемость почти на 80% (р
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Кушнирук Ю. И., Ярош В. А., Дячук М. Д.
В работе приведены сравнительные результаты химиопрофилактики рака предстательной железы (РПЖ), проведенной 189 больным доброкачественной гиперплазией предстательной железы с уровнем простатспецифического антигена (ПСА) от 2,5 до 10,0 нг/мл в процессе 4-годичной комбинированной ( аводарт + омник ) и монотерапии аводартом или омником . РПЖ выявлен по результатам биопсии у 14,3 % больных, лечившихся аводартом , и у 29,0 % получавших монотерапию омником (р аводарт , была почти в 2 раза меньшей, чем при монотерапии омником . Длительное лечение аводартом безопасно при стабильном снижении базового уровня ПСА и дигидротестостерона, и наоборот, любое повышение содержания ПСА и даже эпизодическое снижение коэффициента свободного ПСА являются показаниями для трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Кушнирук Ю. И., Ярош В. А., Дячук М. Д.
Chemoprevention for prostate cancer in patients with benign prostate hyperplasia with elevated prostate-specific antigen levels
The paper gives the comparative results of chemoprevention against prostate cancer (PC) in 189 patients with benign prostate hyperplasia with a prostate-specific antigen (PSA) level of 2.5 to 10.0 ng/ml during 4-year combined ( avodart + omnic ) or monotherapy with either drug. Biopsy revealed PC in 14.3 % of the patients treated with avodart and in 29.0 % of those who received omnic monotherapy (p avodart groups, the incidence rate of aggressive PC was almost twice the rate in the omnic monotherapy group. The long-term avodart therapy was safe with a stable reduction in the baseline levels of PCA and dihydrotestosterone, and conversely, any PSA rise and even an episodic fall in free PSA ratio are indications for transrectal multifocal prostate biopsy.
Химиопрофилактика рака предстательной железы
у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы с повышенным уровнем простатспецифического антигена
Ю.И. Кушнирук, В.А. Ярош, М.Д. Дячук
Контакты: Юрий Иванович Кушнирук nauka-pol1@ukr.net
В работе приведены сравнительные результаты химиопрофилактики рака предстательной железы (РПЖ), проведенной 189 больным доброкачественной гиперплазией предстательной железы с уровнем простатспецифического антигена (ПСА) от 2,5 до 10,0 нг/мл в процессе 4-годичной комбинированной (аводарт + омник) и монотерапии аводартом или омником. РПЖ выявлен по результатам биопсии у 14,3 % больных, лечившихся аводартом, и у 29,0 % получавших монотерапию омником (р 4 в год и увеличением Vnx > 5 %, зафиксировано у 18,4 % больных 1-й и 2-й групп против 32 % в группе МО (р 0,6 нг/мл, а также резкого подъема до 3-кратного уровня с последующим снижением у 4 пациентов. Названным больным, а также мужчинам с эпизодическим снижением Kf/t ниже 15 % при наличии характерных для РПЖ изменений по данным ТРУЗИ, МРТ и спектроскопии проведены
биопсии ПЖ по показаниям. Всего биопсии ПЖ проведены 84 пациентам, в том числе 36 (30,7 %) в группах КТ и МА и 48 (64 %) в группе МО. РПЖ по результатам биопсии выявлен у 5 (14,3 %) больных, лечившихся аводартом, и у 11 (29,0 %) пациентов группы МО (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
3. Аполихин О.И., Сивков А.В., Башлиев Д.А. и др. Анализ урологической заболеваемости в Российской Федерации
в 2002-2009 годах по данным официальной статистики. Экспер и клин урол 2011:(1): 4-10.
4. Klotz L.H. Active surveillance with selective delayed intervention. Can J Urol 2005;12 (Suppl. 1):53-7.
5. Walsh P.C. Chemoprevention of prostate cancer. N Engl J Med 2010;362: 1237-8.
6. Rittmaster R.S., Fleshner N.E., Thompson J.M. Pharmacological approaches to reducing the risk of prostate cancer. Eur Urol 2009;55:1064-74.
7. Сивков А.В., Жернов А.А., Кешишев Н.Г., Шкабко О.В. Место ингибиторов 5а-редуктазы в химиопрофилактике рака
предстательной железы. Экспер и клин урол 2012;(2):52-7.
8. Shroder F.H., Roobol M.J. The REDUCE Trial. Eur Urol 2010;58:253-5.
9. Кушнирук Ю.И., Ярош В.А., Сорока В.В. Влияние аводарта и омника на динамику простатспецифичного антигена и результаты положительных биопсий при 4-летнем лечении ими пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы
с высоким риском развития рака. Онкоурология. Материалы VI конгресса РООУ. Москва, 2011; с. 101-102.
10. Kushniruk Y.I. The effects of the combination and monotherapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes and the diagnosis of prostate cancer in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: the results of 4-year treatment. Клин онкол 2012;1:72.
11. Fleshner N., Zlotta A. Prostate cancer prevention. Past, present and future. Cancer 2007;110:1889-99.
12. Lippman S.M., Klein E.A., Goodman P.J. et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers. The selenium and vitamin E prevention Trial (SELECT). J Am Med Assoc 2009;301:39-51.
13. Syed D.N., Khan N., Afaq F.,
Mukhtar H. Chemoprevention of prostate cancer through dietary agents progress and promise. Canc Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:2193-203.
14. Tyndall D. J., Rittmaster R.S. The rationale for inhibiting 5-a-reductase isoenzymes in the prevention and treatment of prostate cancer. J Urol 2008; 179: 1235-42.
15. Thorpe J.E., Jain S., Marczylo T.H. et al. A review of phase III clinical trials of prostate cancer chemoprevention II. Ann R Coll Surg Engl 2007;89(3):207-11.
16. Andriole G., Bostwick D., Brawley O. et al. Chemoprevention of prostate cancer
in men at high risk: rationale and design of the reduction by dutasteride of prostate cancer events (REDUCE) trial. J Urol 2004;172: 1314-7.
17. The Motion: All men over the age of 50 should be encouraged to take
a 5-a-reductase inhibitor to prevent prostate cancer. II For the motion L. Klotz. Eur Urol 2008;53:1079-83. Against the motion: Noel Clarke, Eur Urol 2008; 53: 1081-2.
Химиопрофилактика рака простаты: быть или не быть
Химиопрофилактика злокачественных опухолей является новым направлением в медицине. Но в настоящее время имеются весомые доказательства того, что с помощью применения некоторых веществ можно предотвратить возникновение и развитие рака на всех этапах его становления. Предполагается, что средства для химиопрофилактики рака в скором времени начнут широко внедряться в клиническую практику, а некоторые препараты уже находятся на вооружении специалистов. Об одном из таких средств, используемых для профилактики рака простаты, мы попросили рассказать заместителя директора по научной работе НИИ урологии Минздравсоцразвития России Андрея Владимировича СИВКОВА
— По-прежнему доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и рак тесно связаны в сознании пациента. А как на самом деле?
— Как правило, и ДГПЖ, и рак предстательной железы развиваются у мужчин пожилого возраста (старше 55 лет), нередко мы выявляем оба эти заболевания у пациента. Важно, что рак простаты не сопровождается специфической симптоматикой — это те же симптомы, что и при ДГПЖ (различные нарушения мочеиспускания). У большинства пациентов пожилого возраста выявляются оба заболевания, случаи рака без ДГПЖ встречаются достаточно редко, даже если железа не увеличена по данным различных аппаратных исследований (УЗИ, компьютерная или магнитно-резонансная томография), то на микроскопическом уровне всегда определяются признаки гиперплазии. Практически каждый случай — это сочетание двух составляющих (рака и ДГПЖ), но на сегодняшний день считается, что прямой зависимости между этими процессами нет.
— Но и в том и в другом случае это нарушение регуляции деления клеток, ведь так?
— В целом это так. И ДГПЖ, и рак — это, прежде всего, нарушение процессов пролиферации, то есть увеличение числа клеток и нарушение баланса между процессами пролиферации и апоптоза (механизм программируемой организмом гибели клеток).
— Иностранная статистика утверждает, что процент невыявления рака при жизни весьма велик. А как у нас обстоит дело с диагностикой?
— Действительно, если сравнить показатели выявления рака в нашей стране и за рубежом, то данные США и России будут разниться на порядок. Связано это не только с проблемами выявления, но и с этническим составом населения. К примеру, известно, что чернокожее население США гораздо чаще болеет раком предстательной железы, чем белое. Но, безусловно, национальные программы раннего выявления рака, основанные на широком применении определения уровня простатического антигена (PSA) в сыворотке крови, также играют свою роль.
В последние годы в России ситуация в области диагностики рака простаты начинает улучшаться. В нескольких регионах (Москва, Екатеринбург, Калуга) ведутся специальные программы в рамках проекта “Мужское здоровье”. В Москве и Санкт-Петербурге, где хорошо развита урологическая служба, ситуация постепенно преобразуется, в первую очередь благодаря широкому внедрению анализа крови на PSA — маркера рака предстательной железы, а также введению стандартизации подходов к диагностике рака, в том числе выполнению мультифокальной биопсии предстательной железы. В результате этих мер на опыте своего института мы наблюдаем уменьшение частоты выявления местнораспространенного и метастатического рака при увеличении доли локализованного рака, который поддается эффективному лечению (оперативному, лучевому). Однако в целом изменения наступают медленно.
— Можно ли говорить о том, что химиопрофилактика рака простаты нужна всем мужчинам?
— Это очень актуальный вопрос для всей мировой урологии. Он активно обсуждается на международных симпозиумах. Проблема химиопрофилактики состоит в том, что, с одной стороны, существует достаточно большое число средств, которые потенциально могут обладать профилактической активностью, в том числе и в отношении рака предстательной железы. С другой стороны, клинически подтвердить профилактическое действие того или иного агента достаточно сложно, поскольку большинство существующих сегодня доказательств базируются только на теоретических предпосылках и на экспериментальных данных (в основном на культурах клеток и редко — на лабораторных животных). Широко проводимых клинических программ по профилактике рака предстательной железы единицы, поскольку это связано с огромными финансовыми вложениями. Но тем не менее хочу подчеркнуть, что существует достаточно большое число работ, которые подтверждают антипролиферативные эффекты различных субстанций и делают возможным их применение или рассмотрение в качестве профилактических средств.
Есть еще одна особенность химиопрофилактики, и заключается она в том, что фактически препарат назначают практически здоровым людям в надежде на то, что у них в будущем не разовьется заболевание. Поэтому профилактические программы имеют смысл только для болезней с высокой частотой возникновения. Кроме того, надо четко понимать, что раз мы назначаем препарат с профилактической целью, то, как правило, это предполагает очень длительные курсы приема (иногда даже пожизненное использование), что возлагает определенные требования на сами средства, в первую очередь, на отсутствие у них токсичности. В связи с этим особый интерес специалистов обращен к препаратам на основе растительного сырья, в частности, содержащим катехины зеленого чая (эпигаллокатехины), а также индол-3-карбинол и ликопин. Именно эти три вещества сейчас рассматриваются как наиболее перспективные субстанции для использования в профилактических целях.
— А существуют ли реальные средства для химиопрофилактики с доказанной эффективностью и безопасностью?
— В настоящее время в нашем институте проводится исследование канцеропротективных свойств препарата Индигал®, включающего субстанции индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата. Научных данных об антипролиферативной активности компонентов, входящих в состав Индигала®, достаточно много. Описано подавление андроген- и эстрогензависимой пролиферации за счет ингибирования активности рецепторов половых гормонов, много информации относительно ингибирования факторов роста EGF и IGF, сигнальных киназ (Akt, MAPK) в пролиферативных каскадах, активируемых ростовыми факторами и цитокинами, ингибирование активности транскрипционного фактора NF-kB. Эффективность данного средства обусловлена не полным блокированием активности того или иного фермента, а комплексным снижением активности нескольких рецепторов и внутриклеточных ферментов-мишеней, опосредующих пролиферативный ответ клеток простаты. Такой подход называется мультифокальной таргетной коррекцией, что подразумевает воздействие фармакологического средства одновременно на несколько молекулярных мишеней.
— Проводились ли клинические исследования Индигала®?
— Клинических работ по применению Индигала® пока немного. В прошлом году совместно с компанией “МираксФарма” нашим институтом было инициировано пилотное исследование по оценке морфологических эффектов Индигала® у пациентов с сочетанием ДГПЖ и простатической дисплазии (переходный процесс в отношении рака простаты). Эта работа доказывает, что Индигал® эффективен в отношении процессов пролиферации и дисплазии в предстательной железе, то есть потенциально способен предотвращать развитие рака. Для этого пациентам до начала лечения и на фоне приема Индигала® выполняется мультифокальная биопсия предстательной железы, которая способна подтвердить морфологические эффекты препарата, ранее показанные в эксперименте. Программа еще не закончена, есть только первые промежуточные результаты, но их уже можно назвать обнадеживающими.
Таким образом, мы рассчитываем, что и у врачей, и у пациентов появится возможность для химиопрофилактики рака простаты, поскольку препятствий для применения Индигала® не существует.