Гормонотерапия при раке простаты лучевая терапия при раке простаты

Олег Борисович Карякин
Д.м.н. проф. зав. отделением лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний МРНЦ РАМН (Обнинск)
Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Целесообразность применения гормоно-лучевой терапии доказана крупными международными исследованиями.

Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. По экспертным оценкам, в России в 2008 г. 9,7% заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужского населения пришлось на долю РПЖ.

На сегодняшний день применяются оперативное, медикаментозное и лучевое лечение РПЖ. Между тем данные последних лет, полученные по результатам крупных международных клинических исследований, свидетельствуют опреимуществах комбинированного гормонолучевого лечения у больных РПЖ с неблагоприятным прогнозом. Подробнее об этом методе лечения мы решили узнать у Олега Борисовича Карякина, проф. д.м.н. зав. отделением лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний Медицинского радиологического научного центра РАМН.

– Олег Борисович, эффективность лучевой терапии (ЛТ) как метода лечения РПЖ у специалистов не вызывает сомнений. Но как часто бывают случаи, когда только одного местного лечения недостаточно для получения длительной ремиссии? Чем обусловлена целесообразность применения гормональных препаратов в этом случае?

В последнее время онкоурологи стали широко использовать метод гормоно-лучевой терапии (ГЛТ), и для этого есть все основания. Статистика такова: оперативному вмешательству ввиду поздней диагностики в нашей стране могут подвергаться порядка 20–25% пациентов, находящихся в I, II, или начале III стадии онкозаболевания. У остальных пациентов (40–60%) опухоль уже вышла за пределы органа или имеются отсевы – макроили микрометастазы. Таким больным показана только ЛТ в сочетании с гормональной терапией (ГТ).

ЛТ – локальный метод, при котором определяется мишень для облучения: только ли предстательная железа, либо это будет расширенное поле с захватом всех ЛУ таза. Эту и другие задачи клиницист ставит радиологу для получения максимального терапевтического эффекта. Комбинация ЛТ и ГТ, как правило, показана для пациентов с местно-распространенным раком. У больных II, III, IV стадии РПЖ количество метастазов, которые мы, клиницисты, не видим, может соответственно возрастать, а такая комбинация создает некую пространственную кооперацию. С помощью ЛТ осуществляется местное лечение, а гормоны, в свою очередь, действуют на весь организм, на отсев всех злокачественных клеток, где бы они ни находились. Таким образом, обеспечивается общее и местное воздействие. В этом и состоит усиливающий эффект ГЛТ.

– Какова доказательная база применения ГЛТ? Какие исследования ГЛТ были, на Ваш взгляд, наиболее убедительными?

– Целесообразность применения ГЛТ объяснена и доказана рядом крупных международных клинических исследований. По сути, все основные исследования адъювантного применения аналогов лютеинизирующего гормона – рилизинг-гормона (ЛГРГ) после ЛТ проводились Европейской организацией по лечению иисследованию рака (EORTC) и Радиологической онкологической группой (RTOG) в 90-х годах прошлого века с использованием гозерелина. Достаточно убедительным по своему масштабу является исследование RTOG, которое включало 977 больных РПЖ в III и IV стадии. Пациентам назначали ГТ и ЛТ. В качестве ГТ использовался Золадекс (МН гозерелин). ЛТ назначалась в дозе 60–65 Гр. Исследование доказало преимущество комбинированной ГЛТ посравнению с ЛТ.

Эффективность ГЛТ также была подтверждена протоколами исследования RTOG 9202, в котором участвовало около 1500 больных. Статистически достоверные преимущества были выявлены в группе пациентов, получавших дистанционную ЛТ с длительной ГТ до, во время и на протяжении последующих 2 лет после окончания ЛТ. Отмечено улучшение показателей местного контроля над заболеванием, частоты прогрессирования и увеличения безрецидивной выживаемости по сравнению с больными, которым проводили дистанционную ЛТ и ГТ.

Применение антиандрогенов после ЛТ хорошо обосновано и в самом крупном мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании раннего РПЖ по программе ЕРС, в котором пациенты после облучения получали бикалутамид как добавление к хирургическому вмешательству или после ЛТ. В одной группе пациентам оказывали исключительно хирургическую помощь, в другой добавляли препарат Касодекс (бикалутамид) в дозе 150 мг. В ходе исследования было доказано, что применение Касодекса после хирургического лечения илипосле ЛТ приводит к лучшим результатам иговорит в пользу комбинированного лечения для больных ранним РПЖ, которым было проведено радикальное лечение.

– А что Вы можете сказать о риске рецидивов при разных методах лечения РПЖ? Снижался ли он при их сочетании с ГТ?

– Конечно, любой метод терапии в онкологии не исключает рецидива болезни. Этот риск есть и будет, потому что все ныне существующие методы лечения рака неспецифичны по отношению к причине возникновения злокачественного образования. Основные 3 метода лечения: хирургический, ЛТ и химиотерапия (или ГТ) не направлены на причину появления рака, на те молекулярные изменения, которые возникают в клетках опухоли вследствие генетических нарушений либо воздействия внешних факторов. Поэтому рецидив вполне возможен. Другая причина его возникновения связана с сегодняшним уровнем диагностики, который, к сожалению, не позволяет с достаточной точностью выявить изменения, происходящие в организме человека и определить стадию заболевания. В результате процент ошибок по местному распространению РПЖ достигает 30%. Возможны неточности и при патологии в ЛУ. Неверно определенная стадия, в свою очередь, приводит к неправильно построенной тактике лечения и возможности рецидива. Не исключена его возможность и при использовании ГЛТ. Если говорить о биохимическом рецидиве, то следует напомнить, что контролем эффективности лечения РПЖ помимо обычных рентгенологических методов исследования крови, является исследование маркера ПСА простатспецифического антигена (гликопротеина), который обнаруживается в экскреторных протоках простаты. Все мужчины в возрасте 40–50 лет должны не только знать об этом маркере, но и регулярно сдавать анализ для определения его уровня в крови. Превышение нормы, составляющей 4 нг/мл, должно вызвать подозрение на появление злокачественного новообразования в предстательной железе, потребовать консультации уролога и проведения дифференциальной диагнстики.

Если после проведения ГЛТ уровень ПСА снижается, например с 30–35 до 1 нг/мл, то это считается очень хорошим результатом, и вероятность рецидива и дальнейшего развития болезни у такого пациента невелика. Если же снижение не столь существенное – до 10 нг/мл, то это говорит о том, что с помощью ГЛТ не удалось добиться необходимого клинического эффекта и можно ожидать прогрессирования болезни.

Исходя из протокола RTOG 8610, 10-летняя выживаемость больных РПЖ была достигнута в том случае, когда ГТ сочетали с ЛТ. При проведении комбинированной терапии безрецидивная выживаемость также была выше. В протоколе EORTC 22863, включавшем 415 больных, также использовалась дистанционно-лучевая терапия, а из гормональных препаратов Золадекс, 1 раз в 4 нед с первого дня начала дистанционно-лучевой терапии и в последующем напротяжении 3 лет. За период наблюдения, равный 9,1 года, показатели общей выживаемости составили 58% при комбинированном лечении и 39% – при только ЛТ. Эти различия достоверны.

– Олег Борисович, в вашем отделении проводится анализ результатов ГЛТ. Вы готовы ими поделиться?

– Да, наша клиника участвует в многоцентровых исследованиях с 1994 г. в первую очередь в протоколах EORTC. Ранее я был ответственным за эту работу по России и привлекал к ней другие клиники. Мы накопили достаточный опыт, а сейчас работаем и с другими компаниями и исследовательскими группами по тем протокольным исследованиям. Для нас важно принять участие в разработке новых технологий и потом, возможно, внедрить их в России и, конечно, приобрести новые знания.

В настоящее время в нашем отделении уже накоплен значительный опыт по проведению ГЛТ. Сейчас готовится диссертация одного из аспирантов. Думаю, что в ближайшие несколько месяцев мы сможем опубликовать эти материалы в широкой печати.

Но уже эти предварительные данные показывают достаточно высокую эффективность сочетания ГТ и ЛТ у больных с локализованным и местно-распространенным раком.

– Какие основные проблемы, по Вашему мнению, стоят сейчас перед онкоурологами-радиологами? Что, на Ваш взгляд, необходимо предпринять для улучшения качества оказания медицинской помощи пациентам, получающим лечение в радиологических центрах?

– В настоящее время онкологические больные лечатся как в крупных онкологических центрах, так и в областных онкодиспансерах. которые, к сожалению, не всегда оснащены хорошей радиотерапевтической аппаратурой. Да и радиологические центры по оснащенности также заметно отстают от европейских центров. Поэтому во многих российских онкоцентрах не применяют современную ГЛТ, а назначают лишь ГТ, что совершенно не оправдано инегативно влияет на результаты лечения.

Наряду с оснащенностью радиологических центров и онкодиспансеров необходимым оборудованием не менее остро стоит вопрос о подготовке высококвалифицированных кадров, поскольку радиологическое лечение весьма опасно при его неправильном применении: при ошибке планирования либо ошибки в дозиметрии могут возникнуть достаточно серьезные осложнения. Замечу, что у нас есть отделение лучевых повреждений, где лечатся пациенты, имеющие очень серьезные повреждения после ЛТ.

Что касается лекарственного обеспечения, то оно сегодня также является большой проблемой. Больной по окончании лечения в центре должен получать поддерживающую ГТ по месту жительства, но не всегда эти препараты есть в наличии и покрываются программой дополнительного лекарственного обеспечения. Больные, которые не могут их приобрести из-за отсутствия личных средств, оказываются недолеченными.

Конечно, проблемы есть как в онкоурологии, так и во всей российской медицине. Но наша задача – сделать их минимальными, чтобы организационные вопросы не отражались на здоровье пациентов.

Это злокачественное заболевание на сегодняшний день имеет широкое распространение в современном мире. По количеству заболевших данной формой рака США находится на первом месте в мире. Страны Западной Европы занимают второе место. В России количество заболевших людей продолжает стремительными темпами увеличиваться.

В качестве методов лечения рака простаты используют следующие гормональную и лучевую терапию. Данные методы лечения могут применяться по отдельности и в комплексе, дополняя друг друга.

Лечение гормональной терапией достигает ощутимого эффекта на стадии образования метастазов. Оно позволяет добиваться либо стабилизации заболевания, либо наступления полной ремиссии у многих пациентов. Данный вид лечения может проводиться как перед оперативным вмешательством, или лучевой терапией, так и после нее.

Длительность дооперационного курса составляет в среднем три месяца, хотя есть ряд специалистов, предлагающих увеличение данного курса лечения до двенадцати месяцев. В этом есть и опасность того, что длительное увеличение периода до операции может способствовать стремительному процессу опухоли.

Другим не менее эффективным методом лечения является лучевая терапия. Она успешно применяется при первой, второй и даже третьей стадии рака. Пациенту могут назначаться различные виды лучевой терапии. При этом источник излучения может находиться на определенном расстоянии от пациента, а действие лучей направляется на пораженный орган и близлежащие лимфоузлы. Такая терапия называется дистанционной.

Иногда больному в предстательную железу вводят элементы радиоактивности, которые по форме напоминают зерна. Такая манипуляция проводится под наркозом в операционной. Сама же процедура носит название брахитерапии.

Иногда лучевая терапия может носить радикальный характер лечения, то есть быть полностью излечивающей, а в некоторых ситуациях она способна заменить хирургическое вмешательство. Она может значительно уменьшить проявление синдрома боли. Лучевая и гормональная терапия при раке простаты методы лечения рака. Вместе с тем она имеет длительный характер лечения, который достигает порядка двух месяцев. В это время у пациентов могут наблюдаться проблемы с мочеиспусканием вплоть до необходимости вставление трубки в мочевой пузырь. Данная процедура называется эпицистостомией.

По имеющимся данным в науке, в лечении этого злокачественного заболевания обширно используется метод одновременного использования гормональной и лучевой терапии. При последнем — в поле облучения попадает определенная зона воздействия, то есть идет местное лечение. Гормональная же терапия воздействует на все злокачественные клетки, в каком бы месте они не находились бы. В целом идет эффект местного лечения и общего воздействия на организм человека.

Иным допустимым вариантом получения хороших показателей комбинированного лечения является использование гормональной терапии в сочетании с новыми схемами назначения лекарств. Это может быть монотерапия с использованием препаратов-антиандрогенов.

Во время лечения лучше руководствоваться следующими советами:

1. Исключить из питания острую, соленую пищу,
2. отказаться от употребления алкогольных напитков.
3. Следует поддерживать гигиену половых органов и промежностей.
4. Если больной страдает циститом или пиелонефритом, то перед началом лечения рекомендуется пройти курс антибактериальной терапии.
5. Если имеются затруднения при мочеиспускании, то лучше начинать лечение с применения гормонотерапии и постепенно увеличивать дозу лучевой нагрузки.

Рак предстательной железы (РПЖ) – гормонозависимая опухоль. Это означает что она развивается под влиянием мужских половых гормонов – андрогенов (существует даже исследование, доказавшее, что у евнухов рака простаты не бывает). Следовательно, уменьшив их влияние на злокачественно измененные клетки, можно замедлить рост и даже вызвать регрессию (обратное развитие) новообразования. Гормональная терапия при раке предстательной железы – один из эффективных методов борьбы с этим онкозаболеванием.

Механизмы регуляции

Чтобы разобраться, почему РПЖ успешно излечивается при использовании гормонотерапии, нужно кратко остановиться на этапах развития этого заболевания.

Рост новообразования активизируется под действием андрогенов – мужских половых гормонов, которые существуют в виде нескольких фракций. Применительно к раку простаты особенно важны всем известный тестостерон и его измененная под действием ферментов форма под названием дигидротестостерон, который и индуцирует рост и деление клеток предстательной железы. Дигидротестостерон в несколько раз активней своего предшественника.

Когда соотношение между этими фракциями нормальное, мужской организм функционирует без особенностей. Но с возрастом количество свободного тестостерона в крови уменьшается, тогда как уровень дигидротестостерона в тканях остается прежним.

Возникает относительный гормональный дисбаланс, под действием которого клетки простаты начинают активно делиться. Если параллельно под влиянием внешних факторов происходят мутации, активирующие гены, отвечающие за агрессивное деление и рост клетки, возникает раковая опухоль, активность которой продолжают поддерживать мужские половые гормоны.

В последние годы появилась теория двойного гормонального эффекта, согласно которой злокачественное перерождение клетки возникает под действием избытка эстрогенов, а андрогены только поддерживают активный рост уже сформировавшейся опухоли.

В организме любого человека есть как мужские, так и женские половые гормоны, для формирования пола принципиально их соотношение. Сторонники данной теории говорят о том, что у мужчин с РПЖ в крови повышена концентрация андростендиона – вещества, которое с равным успехом может трансформироваться как в тестостерон, так и в эстрон – женский половой гормон. Такое превращение происходит в жировой ткани (она не просто инертная прослойка – а полноценный эндокринный орган). В пользу теории говорит то, что у пациентов с ожирением риск развития РПЖ в два раза выше, чем у худощавых.

Общие принципы лечения

Гормонотерапия при раке предстательной железы направлена на снижение уровня андрогенов или блокирование рецепторов в тканях, на которые они воздействуют. После того, как на клетки-мишени перестают влиять мужские половые гормоны, внутри клеток активируется процесс естественной гибели (апоптоз).

• двусторонняя орхиэктомия;
• препараты-агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона;
• антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг гормона;
• терапия эстрогенами;
• монотерапия антиандрогенами,
• комбинированная андрогенная блокада.

Гормонотерапия при раке простаты как самостоятельный метод лечения на ранних этапах развития новообразования не применяется. Пока карцинома не проросла капсулу предстательной железы, препараты сочетают с радикальной простатэктомией или лучевой терапией. В качестве основной линии они становятся на этапах, когда опухоль распространяется на клетчатку рядом с железой, соседние органы или создает метастазы. Впрочем, и в этой ситуации чаще всего начинают с операции, для того чтобы уменьшить общую массу опухолевой ткани.

• локализованный РПЖ при невозможности проведения радикального лечения;
• при подготовке к операции или радиотерапии с целью уменьшения объема предстательной железы;
• местнораспространенные опухоли;
• метастатический РПЖ.

Агонисты и антагонисты лютеинизирующего гормона-релизинг гормона (ЛГРГ)

Концентрацию андрогенов в крови регулируют гипоталамус и гипофиз. Сначала гипоталамус синтезирует вещество под названием лютеинизирующего гормона релизинг гормон, который воздействует на клетки гипофиза, высвобождая из них лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, Именно поэтому оно и называется релизинг-гормоном, от английского release – выпускать, высвобождать).

Выделившиеся в кровь лютеинизирующий гормон действует на клетки яичек, ответственных за выработку тестостерона. Из них андроген поступает в кровь, с которой распространяется по тканям, в том числе и в простату, где превращается в дигидротестостерон, который стимулирует рост и деление клеток.

Через несколько минут ЛГРГ разрушается, высвобождая рецепторы гипофиза для следующей порции регулирующего вещества.

Воздействуют на те же области гипофиза, что и природный гормон. Но в отличие от натурального ЛГРГ, синтетические препараты не разрушаются спустя какое-то время, а надолго блокируют рецепторы. Получается, что сначала под их действием активно выделяется лютеинизирующий гормон, и, следовательно, тестостерон. Но поскольку рецепторы остаются заблокированными, следующие сигналы организма просто не проходят и после первого резкого скачка уровень андрогенов начинает снижаться, к 21 – 28 дню достигая минимальных значений. При лечении онкозаболевания первые дозы средств вводят под прикрытием антиандрогенов, чтобы предупредить первоначальный резкий подъем уровня гормонов.

В настоящее время в лечебных целях используют следующие препараты:

• Гозерелин, торговые наименования – Золадекс, гозерелина ацетат;
• Лейпрорелин (Люкрин Депо, Эпигард, Простап);
• Трипторелин (Диферелин, Декаптепил, Декаптепил-депо, Трипторелин-лонг, Трипторелина ацетат);
• Бусерелин (Бусерелин-лонг, Бусерелин-депо, Бусерелин, Супрефакт депо, Супрефакт, Бусерелина ацетат).

Дозировки и кратность введения подбирает врач.

• Дегареликс (Фирмагон),
• Цетрореликс (Цетротид);
• Ганиреликс (Олгарутран)
• Абареликс (Plenaxis).

В клинических рекомендации по лечению РПЖ указан пока только дегареликс, но при необходимости врач может выбрать и другие препараты этой группы.

• снижение эректильной функции;
• приливы;
• атрофия мышц;
• остеопороз;
• ожирение;
• гинекомастия (увеличение груди).

Результат действия агонистов и антагонистов ЛГРГ часто называют медикаментозной кастрацией, но в отличие от орхидэктомии, данное состояние обратимо: после окончания действия препаратов уровень половых гормонов постепенно возвращается в норму.

Эстрогены

Уже упомянутый фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) активирует синтез не только тестостерона, но и женских половых гормонов, при этом в организме мужчины возможностей для выработки андрогенов в больше, чем для производства эстрогенов. Концентрацию гормонов в крови по механизму обратной связи регулирует синтез ФСГ: чем больше в крови половых гормонов, тем меньше производится ФСГ. Причем для организма не имеет значения, мужские или женские гормоны циркулируют в крови. То есть если мужчине ввести эстрогены в значимых количествах, организм сочтет, что половых гормонов у него достаточно и перестанет синтезировать ФСГ – а, значит, нечему будет стимулировать выработку тестостерона, и его концентрация в крови падает.

Из эстрогенных препаратов для терапии РПЖ чаще всего используют диэтилстильбэстрол (торговое наименование Димэстрол). Но эстрогены усиливают тромбообразования и могут привести к опасным для жизни тромбэмболическим осложнениям, поэтому их редко используют как препараты первой линии терапии, назначая только если предыдущее лечения другими группами гормональных средств оказалось безрезультатным.

• сердечно-сосудистые осложнения;
• тромбоэмболии;
• снижение либидо и нарушения эрекции;
• отеки;
• боль в животе, тошнота, рвота;
• увеличение и болезненность груди;
• нарушение функции печени.

Антиандрогены

Это вещества, которые блокируют действие мужских половых гормонов на клетки простаты и других органов-мишеней. Эти средства делятся на две большие группы – нестероидные и стероидные. Препараты первой группы нарушают связывание половых гормонов с органами – мишенями, но не влияют на уровень тестостерона в крови. Стероидные антиандрогены уменьшают и активность синтеза мужских половых гормонов.

• Нилутамид (Анандрон),
• Флутамид (Флутакам, Флуцинон, Флутаплекс),
• Бикалутамид (Касодекс, Бикана, Билумид, Калумид, Андроблок).

Побочные эффекты нестероидных андрогенов варьируются в зависимости от конкретного средства.

• Мегестрол (Мегейс),
• Ципротерон (Андрокур),
• Хлормадинон.

Все стероидные антиандрогены, помимо побочных эффектов, свойственных каждому препарату, имеют и общие нежелательные явления, связанные со снижением уровня тестостерона в организме.

• уменьшение либидо и нарушение эрекции;
• сердечно-сосудистые осложнения;
• желудочно-кишечные расстройства;
• гинекомастия и боль в грудных железах.

Комбинированная андрогенная блокада (КАБ)

Это довольно агрессивный метод лечения, направленный на блокирование не только андрогенов, вырабатываемых яичками, но и половых гормонов, синтезируемых в надпочечниках. Его используют у пациентов с распространенными формами РПЖ и высокой концентрацией простатспецифического антигена (PSA или ПСА). При КАБ сочетают орхидэктомию или медикаментозную кастрацию с курсом антиандрогенов. Такая терапия быстрее уменьшает болевой синдром, вызванный метастазами, но не увеличивает продолжительность жизни в сравнении с другими вариантами гормонотерапии.

Эффективность и прогноз