Рак предстательной железы — одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. Более 80% заболевших приходится на возраст более 65 лет. В США рак предстательной железы в настоящее время — это самая распространенная форма злокачественных опухолей у мужчин: в 1996 году выявлено 317 000 новых больных, умерло-41 400. Вероятность развития микроскопического рака предстательной железы на протяжении жизни составляет 30%,а вероятность летального исхода-3%. В России в последние годы заболеваемость и смертность от рака предстательной железы увеличилась. Так, если в 1989 году заболеваемость раком предстательной железы составляла 8,4 на 100000 населения, то в 1996 году этот показатель равнялся 11,3. Показатель смертности в эти годы соответственно составлял 6,5 и 7,7 на 100000 населения. Таким образом, темп прироста заболеваемости в период 1989-1996 гг. составил 34,5% , а смертности — 18,5%. По величине прироста заболеваемости рак предстательной железы стоит на втором месте среди онкологических заболеваний, уступая лишь меланоме кожи, оставляя далеко за собой такие заболевания как рак желудка (12 место) и рак легкого (9 место) (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 1997).
Современные возможности диагностических методов при раке предстательной железы позволяют выявлять заболевание на ранних стадиях, однако более чем у 60-80% больных на момент диагностики обнаруживают III-IV стадии заболевания. В России летальность на 1 году жизни после установления диагноза составляет 32%(В.В. Двойрин с соавт.,1995).
Основным методом лечения диссеминированных форм рака предстательной железы является эндокринная терапия, начало которой было положено работами Huggins и Hodges (1939-1941 гг.), предложивших в качестве методов лечения эстрогенотерапию и/или двухсторонюю орхидэктомию с целью максимальноого снижения концентрации эндогенного тестостерона, 90-95% которого вырабатывается в яичках и 5-10% в надпочечниках.Длительное время основное место в гормонотерапии отводилось синтетическим аналогам женских половых гормонов — эстрогенам. По различным данным 5-летняя выживаемость больных раком предстательной железы, леченных эстрогенами, в зависимости от стадии составляет от 18% до 62%. Однако эстрогенотерапия имеет ряд очень существенных недостатков, в первую очередь это осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, свертывающей системы крови, зачастую приводящие к смерти больных.В настоящее время лечение эстрогенами применяется в качестве второй линии терапии у больных диссеминированным раком предстательной железы. Для повышения эффективности лечения и улучшения «качества жизни» этой группы больных в настоящее время широко используются такие эндокринные препараты как антиандрогены и аналоги рилизинг- гормона лютеинизирующего гормона гипофиза(ЛГРГ), а также их комбинация, получившая название максимальная андрогенная блокада (МАБ).
Первые публикации с оценкой результатов применения комбинации антиандрогенов и аналогов ЛГРГ (максимальная андрогенная блокада — МАБ ) были сделаны Labrie F. et al. в 1986 году. Полученные данные (94% частичных регрессий и 6% стабилизации) вызвали интерес к изучению возможностей МАБ во всем мире. Работа Labrie была нерандомизированной и выполнена на относительно малом количестве больных, что потребовало проведение рандомизированных исследований.
Были проведены 3 крупных исследования, результаты которых подтвердили преимущества МАБ перед стандартной кастрацией в отношении общей и безрецидивной выживаемости.Это исследование Национального института рака (NCI) (Crawford E. I. et al, 1989), исследование Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) (Denis L.J. et al, 1993), и рандомизированное многоцентровое двойное-слепое исследование (Janknegt R. A. et al, 1993).Крупное плацебо-контролируемое исследование Национального ракового института (NCI) проводило сравнение эффективности МАБ (комбинация ЛГРГ-аналога и флутамида) с хирургической кастрацией в лечении распространенного РПЖ. В результате было показано, что МАБ обеспечивает достоверное удлинение обшей .выживаемости на 7.3 мес., по сравнению с кастрацией (35.6 мес. против 28.3 мес. р=0.039) , а также достоверно удлиняет безрецидивную выживаемость (16.5 против 13.9 мес. , р=0.035).
В рандомизированном исследовании EORTC проводилось сравнение эффективности МАБ (Золадекс + флутамид) с хирургической кастрацией. Результаты исследования продемонстрировали достоверное удлинение выживаемости при применении МАБ (при учете только онкологической летальности) (43.9 против 28.8 мес., р=0.007) а также достоверное удлинение времени до прогрессирования.
Другое большое рандомизированное многоцентровое двойное-слепое исследование (Janknegt R. A. et al, 1993)[7] также демонстрирует преимущества МАБ перед кастрацией. В исследование были включены две группы сравнения. Больные одной группы получали после кастрации антиандроген нилутамид (анандрон), другие — плацебо. Медиана общей выживаемости была достоверно выше в группе МАБ (37 мес. против 30 мес.). Медиана времени до прогрессирования была так же достоверно выше в группе МАБ (20.8 мес. против 14.9 мес, р=0.05). Представляет интерес мета-анализ 7 клинических исследований, проведенной группой Bertagna C. et al. 1994[3], которая оценивала сравнительную эффективность МАБ (кастрация + нилутамид) и комбинацию кастрации с плацебо. Мета-анализ продемонстрировал достоверное преимущество МАБ в плане удлинения общей и безрецидивной выживаемости. Кроме того применение МАБ достоверно увеличивало частоту ремиссии (50% против 33% р
Материалы сайта могут воспроизводиться только с письменного разрешения редакции
Рак простаты (предстательной железы, ПЖ) является гормонально зависимой опухолью. Это значит, что ее рост провоцирует воздействие половых гормонов, в частности тестостерона. В клетках железы он превращается в другой, более активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ), который при возникновении злокачественной трансформации стимулирует активацию онкогенов и, как следствие, бесконтрольное деление и размножение опухолевых клеток. Если это воздействие прекратить, то рост опухоли остановится. Гормональная терапия не является методом радикального удаления рака, но она может сдерживать его прогрессирование или ремиссию довольно долгое время.
Гормональное лечение оказывает эффект более чем у 90% больных раком предстательной железы (ПЖ), даже в случае диссеминированных форм. Поэтому его можно применять в том числе с паллиативной целью. Но и при курабельных (потенциально излечимых) опухолях, этот метод имеет большое значение в рамках комбинированного воздействия совместно с радикальной операцией или лучевой терапией. Используются режимы адъювантной и неоадъювантной терапии, в качестве дополнения к хирургической операции или облучению. Кроме того, исследуются альтернативные схемы и режимы, например, интермиттирующая терапия.
Молекулярная основа гормонального лечения рака ПЖ
Чтобы понять, как работает гормональная терапия, давайте разберемся, как функционирует мужская половая система.
Мужские половые гормоны называют андрогенами. Основным из них является тестостерон. Он вырабатывается яичками (тестикулами). На его долю приходится около 95% всех андрогенов в организме мужчины. Продукцию тестостерона регулирует гипоталамо-гипофизарная система. Гипоталамус вырабатывает рилизинг гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), который действует на гипофиз, который, в свою очередь, продуцирует лютеинизирующий гормон (ЛГ). Именно ЛГ действует на особые клетки в яичках, которые вырабатывают тестостерон.
Оставшиеся 5% андрогенов вырабатывают надпочечники. При этом здесь синтезируется как прямой тестостерон, так и его предшественники — андростендион и дегидроэпиандростерон. Они превращаются в тестостерон уже в тканях простаты.
После попадания в клетки ПЖ, тестостерон превращается в дигидротестостерон (ДГТ) — вещество, по активности превосходящее своего предшественника в 2,5 раза. Именно он и отвечает за регуляцию внутриклеточных процессов путем присоединения к рецепторам ядра и стимулируя экспрессию генов. В том числе стимулируются и онкогены, которые приводят к неконтролируемому росту и размножению злокачественных клеток.
Таким образом, яички и надпочечники — это два источника андрогенов в организме мужчин. Раньше гормональная терапия предполагала только подавление выработки тестостерона яичками. Однако в настоящее время имеются данные о том, что андрогены также могут спровоцировать рост опухоли. Поэтому сейчас рекомендовано проводить блокаду по двум направлениям.
Принцип действия андрогенной блокады
Антиандрогенная блокада направлена на предотвращение стимуляции раковых клеток мужскими половыми гормонами. С этой целью могут проводиться следующие мероприятия:
- Хирургическое удаление яичек, которые, как было сказано выше, вырабатывают около 95% всех андрогенов.
- Блокада синтеза андрогенов с помощью медикаментозных препаратов. Блоки могут осуществляться на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-андрогенной системы.
- Блокада циркулирующих андрогенов. В этом случае клетки ПЖ становятся невосприимчивыми к действию половых гормонов, но общий уровень тестостерона в крови остается в нормальных пределах.
Таким образом, применяются следующие виды гормонального лечения:
- Хирургическое удаление яичек — двусторонняя орхэктомия.
- Применение агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ).
- Терапия антагонистами ЛГРГ.
- Эстрогенотерапия.
- Антиандрогенная терапия.
Стабилизация онкологического процесса и, как следствие, качество жизни пациентов напрямую зависит от того, как долго рак будет реагировать на антигормональную терапию. Дело в том, что злокачественное новообразование — это скопление относительно разнородных клеток. При раке ПЖ большинство из них изначально имеют зависимость от гормональной стимуляции. При постоянной терапии часть из них погибает или останавливается в росте и размножении. Однако всегда есть минимум 20% гормонально независимых клеток. Со временем их клон становится преобладающим, и заболевание выходит из-под гормонального контроля — развивается гормональная резистентность.
Диагноз гормонально резистентный рак простаты устанавливается при прогрессировании заболевания на фоне адекватной андрогенной блокады, подтвержденной лабораторно. Иными словами, опухоль прогрессирует на фоне кастрационного уровня тестостерона (не выше 2 нмоль/л). В настоящее время одним из направлений лечения онкологии простаты является время продления гормональной чувствительности. С этой целью разрабатываются различные схемы лечения:
- Интермиттирующая андрогенная блокада (ИАБ).
- Минимальная андрогенная блокада.
- Отложенная гормональная терапия.
Двусторонняя орхэктомия (кастрация)
Двусторонняя орхэктомия, или хирургическая кастрация, был самым первым методом гормональной блокады при раке ПЖ. Снижение уровня тестостерона в этом случае достигается уже в течение 12 часов. Психологически эта операция очень тяжело переносится пациентами, поскольку оказывает необратимый эффект. Более того, необратимость эффекта неблагоприятно сказывается и при прогрессировании заболевания, поскольку ограничивает резервы воздействия.
Но в последнее время оно опять набирает популярность ввиду некоторых обстоятельств:
- Аналоги ЛГРГ характеризуются довольно высокими кардиотоксическими рисками. Внешние и эстетические изменения при их приеме аналогичны кастрации.
- Хирургическое удаление оказывает быстрый терапевтический эффект.
- Стоимость такого лечения гораздо ниже пожизненного приема лекарственных препаратов.
Применение эстрогенов
Эстрогены блокируют выработку ЛГ и ФСГ и, соответственно, это приводит к подавлению синтеза тестостерона. Как результат, наступает клиническая и биохимическая ремиссия рака простаты. Эстрогены могут применяться в рамках терапии первой и второй линии. Их недостатком являются следующие аспекты:
- Необходимость ежедневного введения с помощью внутримышечных инъекций.
- Высокие кардиотоксические риски, приводящие к повреждению миокарда и сосудов. Особенно высоки риски при применении высоких доз препаратов.
Агонисты ЛГРГ
Аналоги ЛГРГ (гозерелин, лейпрорелин и др). Эти препараты подавляют выделение гипофизом ЛГ за счет десенсибилизации его рецепторов, что приводит к снижению уровня тестостерона. При отмене препаратов, продукция гормонов нормализуется и приходит в норму.
Особенностью данного лечения является увеличение выброса тестостерона на начальных этапах терапии. Это явление получило название эффект вспышки. Происходит это за счет того, что при первом приеме препарат вызывает выброс большого количества ЛГ в кровь, что приводит к выработке большого количества тестостерона, превосходящего нормальные значения. Это явление называется эффект вспышки.
Агонисты ЛГРГ широко используются для терапии рака простаты ввиду ряда преимуществ. Основные из них это обратимость эффекта и довольно благоприятный профиль осложнений.
Антагонисты ЛГРГ (дегареликс)
Дегареликс вводят с помощью инъекции, обязательно в присутствии врача. В первый месяц его применяют раз в 2 недели, а потом раз в 4 недели. После каждой инъекции пациент еще около получаса остается под наблюдением медперсонала, чтобы удостовериться в отсутствии аллергической реакции.
Антиандрогенное лечение (антагонисты андрогенных рецепторов)
Антиандрогенные препараты препятствуют взаимодействию андрогена с андрогенным рецептором и тем самым подавляют его активацию. Применяется два типа таких препаратов — стероидные и нестероидные. Их эффективность в борьбе с раком простаты идентична, но есть различия в плане побочных реакций. Например, нестероидные препараты действуют только на уровне предстательной железы, а стероиды оказывают эффект и на гипофиз, приводя к развитию гинекомастии, потере потенции и либидо.
Комбинированное гормональное лечение
Комбинированное гормональное лечение предполагает одновременное применение препаратов с разным механизмом действия. К ним относят минимальную и максимальную андрогенную блокаду.
Химическая или хирургическая кастрация приводит только к устранению тестостерона, вырабатываемого яичками. Однако остаются еще гормоны, продуцируемые надпочечниками. Их удельный вес от общего количества хоть и небольшой, но они все равно могут стимулировать рост и развитие раковых клеток ПЖ.
Чтобы это предотвратить, применяют дополнительные препараты, которые блокируют синтез гормонов надпочечников. Таким образом достигается полная блокада всех циркулирующих в крови андрогенов. Такая терапия получила название максимальная андрогенная блокада (МАБ). Раньше считалось, что она повышает общую выживаемость пациентов. Но при проведении больших клинических испытаний было установлено, что существенного продления жизни для пациентов с метастазами достигнуть не удалось. Вместе с тем, хирургическая кастрация, как самостоятельный метод лечения, обеспечивал немного лучшее качество жизни таких больных, по сравнению с медикаментозной терапией.
Таким образом, можно сделать следующие выводы относительно МАБ:
- Применение максимальной андрогенной блокады дает лучшие результаты лечения по сравнению с кастрацией не более, чем у 10% больных, проходящих первичную терапию.
- Не дает существенных различий в рамках двухлетней общей выживаемости.
- Оказывает гораздо больше побочных эффектов.
- Намного дороже других видов лечения.
В основном ее применяют в тех случаях, когда уже исчерпаны возможности химической или хирургической кастрации.
Минимальная андрогенная блокада предполагает применение антиандрогена и ингибитора 5-альфа-редуктазы (финастренид). Данный препарат блокирует действие 5-альфа редуктазы — фермента, который превращает тестостерон в его активную форму — дигидротестостерон. А нестероидные антиандрогены предотвращают взаимодействие остаточного ДГТ с рецепторами злокачественных клеток. Половая функция при этом сохраняется у 60-88% больных.
На какое-то время это лечение сдерживает опухолевый рост и отсрочивает необходимость применения кастрации. В среднем этот срок составляет около 37 месяцев. И только тогда, когда лечение перестает действовать, прибегают к более радикальным шагам. В настоящее время такое лечение проходит клинические испытания и изучается его возможность в отсрочке наступления вторичной гормонорезистентности рака простаты.
Интермиттирующее гормональное лечение
Интермиттирующее гормональное лечение представляет собой целенаправленное чередование периодов блокады и восстановления гормональной стимуляции рака. Это позволяет частично сохранять гормонально зависимый клон злокачественных клеток, тем самым отсрочив развитие гормональной резистентности.
Лечение проводят по следующей схеме:
- В первую очередь, назначается гормональная терапия. Происходит это до тех пор, пока уровень ПСА не станет ниже 4 нг/мл.
- Затем терапию отменяют и продолжают наблюдать за уровнем ПСА.
- Когда ПСА превысит установленное значение, например, 20 нг/мл, терапию возобновляют, и так по кругу.
Такая схема позволяет продлить период ремиссии и дает меньше побочных реакций, чем постоянная блокада. И что важно для системы здравоохранения в общем — это дешевле перманентного курса препаратов.
Немедленное или отложенное гормональное лечение рака простаты
В конце ХХ века было предположено, что гормональную терапию рака ПЖ можно отложить до тех пор, пока опухоль не начнет прогрессировать, т. е. пока не начнется рост первичного очага, или не возникнут отдаленные метастазы. Считалось, что в этом случае останется еще один шанс на выход в ремиссию.
Однако клинические испытания показали неоднозначный результат. Например, в группе отсроченного гормонального лечения чаще и раньше начиналось прогрессирование рака и чаще возникали отдаленные метастазы. Общая смертность за период наблюдения также была выше в группе отсроченной терапии. Таким образом, большинство исследователей на сегодняшний день склоняются к необходимости немедленного начала гормонального лечения.
Наблюдение пациентов, проходящих гормональное лечение
Эффект от гормонального лечения рака ПЖ оценивается через 3 и через 6 месяцев после его начала. Обследование включает измерение уровня ПСА и пальцевое ректальное исследование. При отсутствии метастазов, дальнейшее наблюдение рекомендуют выполнять раз в 6 месяцев. Если метастазы есть, но лечение оказало положительный эффект, наблюдение проводят раз в 3 месяца. Если злокачественный процесс стабилизирован, дополнительных методов медицинской визуализации не требуется (УЗИ, КТ, сцинтиграфия и др).
Осложнения гормонального лечения рака ПЖ
Отсутствие половых гормонов приводит к развитию половой дисфункции и симптомов, характерных для климакса. Существуют общие побочные эффекты, характерные для гормональной терапии в целом, и индивидуальные, которые развиваются при назначении определенных препаратов.
К общим эффектам относят:
- Эректильную дисфункцию.
- Снижение либидо.
- Гинекомастию — увеличение размеров грудных желез.
- Остеопороз — уменьшение плотности и массы костной ткани, что сопровождается их повышенной хрупкостью и увеличением риска переломов.
- Саркопения — убыль мышечной массы.
- Нервно-психические расстройства.
- Приливы — периодические чувства жара при нормальной температуре тела и окружающей среды.
При приеме эстрогенов и антиандрогенов могут развиться следующие побочные эффекты:
- Патология сердца.
- Нарушение функции печени.
- Гастроинтестинальные расстройства — боль в животе, диарея, тошнота или рвота.
Наиболее высокие риски развития осложнений характерны для эстрогенов. Помимо вышеперечисленных побочных эффектов, они могут вызывать выраженные отеки и образование тромбов. Последнее в ряде случаев может привести к угрозе жизни. Поэтому эстрогены в настоящее время используются в рамках терапии второй и последующих линий, когда другие методы лечения не перестали оказывать должный эффект.
Необъяснимы международные различия в частоте рака предстательной железы (РПЖ): в богатом, с высокой продолжительностью жизни Сингапуре — 3,5/100000, в процветающей Швеции с долгоживущим населением – 48/100000.
Удивительно, что у 30% 50-летних и 50% 70-летних мужчин обнаруживаются латентные раки в простате. При наблюдении за такими пациентами в течение 8-10 лет лишь у каждого пятого развивается инвазивный рак (1).
В когорте заболевших РПЖ только одна треть смертей связана с прогрессированием опухолевого процесса, а две трети обусловлены присущими этой возрастной группе инсультами и инфарктами миокарда.
РПЖ относится к медленно прогрессирующим формам. Ежедневно пролиферируют 3% опухолевых клеток и 2% погибают через механизм апоптоза (2).
Большинство простатических раков возникают из секреторных эпителиальных клеток периферической зоны. Нет связи между раком и доброкачественной гиперплазией, клетки последней не малигнизируются (3).
PSA – наиболее эффективный сывороточный маркер в онкологии. При скрининге РПЖ обнаруживается у 27% мужчину, имеющих концентрацию PSA в пределах 3-4 ng/ml и в 50% случаев при больших показателях. Метастазы в кости выявляются при сканировании только в том случае, когда уровень PSA превышает 20 ng/ml (4).
При уровне PSA>10 ng/ml прорастание опухолью капсулы простаты выявляется почти у 100% больных; при II стадии PSA>10 ng/ml регистрируется только у 31% заболевших (5).
Уровень PSA активно используется химиотерапевтами и урологами для оценки противоопухолевого эффекта гормонов или химиопрепаратов. Значимым считается падение этого маркера на 75-80%.
В онкоурологии возникла ситуация серологического бессимптомного прогрессирования после хирургического или лучевого лечения по поводу локального РПЖ. Pound et.al. наблюдали 304 больных с рецидивным подъемом PSA без специфического лечения в течение 8 лет. У 34% развились клинические проявления метастазов. Авторы отметили, что при возникновении маркерного рецидива в сроки более 2-х лет после первичного лечения метастазы клинически не выявляются у 77% пациентов в течение 7 лет, при повышении PSA в сроки до 2 лет после операции или облучения 7-летний безрецидивный период регистрировался в 47%. Скорость появления метастазов после рецидивного повышения PSA зависела также от степени по Глисону. При низкодифференцированных опухолях (Глисон 8-10) после раннего маркерного рецидива только 21% пациентов не имели метастатических проявлений в течение 7 лет, при более позднем маркерном рецидиве в этой подгруппе больных свободны от метастазов за 7-летний срок были 44% больных (6).
Повышение PSA обнаруживается за несколько месяцев до выявления на сканограммах костей единственных признаков метастазирования (7).
Тактика ведения больных локализованным раком (II стадия) спорна: общепризнанны две альтернативы – радикальная простатэктомия или лучевая терапия. В некоторых странах отказываются от радикальных методов лечения и прибегают к активному наблюдению. Примером повышенного интереса к подобной тактике является недавно закончившееся скандинавское исследование. 347 больных РПЖ были подвергнуты радикальной простатэктомии и 348 пациентов с той же стадией болезни не оперировались и не облучались. За 6,5 лет от РПЖ хирургической группе умерли 16 больных (4,6%), а в группе с активным наблюдением — 8,9% пациентов; в то же время от сердечно-сосудистых болезней умерли в хирургической группе 10,8%, в группе наблюдения – 8,9%. После статистического анализа к 8-ому году от начала включения больных в исследование авторы пришли к выводу, что только 1 пациентa из каждых 17, которым была проведена радикальная операция, она спасла от смерти (8).
Несмотря на это и некоторые другие исследования такого же плана доминируют принципы активного излечивающего подхода к больным со II стадией РПЖ. Рецидивы болезни после радикального лечения у этой категории пациентов отмечаются в 20-25% случаев (9, 10).
Американские урологи, предлагая больным по существу два равных по эффективности метода лечения при II-ой стадии, исходят из следующих предпосылок: операция рекомендуется больным моложе 60 лет, с уровнем PSA менее 10 ng/ml, со степенью по Глисону 6 или меньше; при таких параметрах существуют шансы прожить 10 лет. Лучевая терапия рекомендуется пациентам старше 60 лет, с уровнем PSA>10 ng/ml, со степенью по Глисону 7 или больше (11).
Спорной остается вопрос о том, добавлять к радикальной простатэктомии или к радикальной лучевой терапии методы андрогенного подавления при II стадии болезни или нет.
Bolla et al. рандомизировали 400 пациентов с Т1 и Т2 на 2 группы: получавшие только лучевую терапию или лучевую терапию с гозерелином. 5 лет выжили после облучения 62% больных, в группе с облучением и гозерелином — 79% (12). Аналогичные результаты достигнуты и в других исследованиях (13).
Известны работы, отрицающие значение андрогенного подавления после радикальных простатэктомий при II стадии РПЖ. (14).
Убедительное исследование выполнено американской группой ECOG. Больным со II стадией выполнялась простатэктомия и тазовая лимфодиссекция, после чего пациенты были рандомизированы на группу наблюдения и группу, в которой производилась орхэктомия или ежемесячно назначался гозерелин. Через 7 лет в 1-ой группе умерли 18/51 (35,3%) больных, во 2-ой группе – 7/47 (14,9%) (15).
Главным методом лечения экстракапсулярного РПЖ (III стадия) является лучевая терапия. Простатэктомия не выполняется из-за высокой вероятности отдаленного метастазирования. Предпочтение отдается конформальному облучению, возможно и интерстициальное или наружное облучение на ускорителях (50 Gy на таз и 70 Gy на предстательную железу). Выживаемость в течение 5 лет достигается в диапазоне 72-78%.
Назначение в этой стадии дополнительно к облучению методов андрогенного подавления представляется более убедительным. С подачи американской группы RTOG применение методов андрогенного подавления вместе с радикальной лучевой терапией принято стандартом в США, поскольку в комбинированной группе лучше показатели безрецидивной выживаемости, меньше рецидивов (71% в контроле и 46% в комбинированной группе). Показано, что применение гормональных методов повышает радиочувствительность опухолевых клеток (этому способствует уменьшение размеров простаты, улучшение кровоснабжения, уменьшение гипоксии опухолевых клеток) (13).
Раковые клетки предстательной железы чувствительны к андрогенам так же как нормальные клетки этого органа. Дигидротестостерон соединяется с андрогенными рецепторами (которые присущи 95% клеток), и этот комплекс, взаимодействуя с ДНК, приводит к контролируемой в норме и неконтролируемой в опухолях стимуляции пролиферации и снижению дифференцировки, а значит и уровня физиологической смерти клеток.
Реально для лечения РПЖ в IV стадии применяют МАБ (максимальную или полную андрогенную блокаду) или кастрацию (хирургическую или медикаментозную производными LH-RH) или антиандрогены (бикалутамид, флутамид, анандрон, андрокур).
При МАБ подавляется выработка тестостерона клетками Лейдига в яичках и тормозится периферическое взаимодействие андрогенов, синтезируемых в надпочечниках, с рецепторами опухолевых клеток.
В 1989 г. Северной Американской Интергруппой были опубликованы материалы сравнения МАБ и одного лейпролида у 300 больных РПЖ IV стадии. Время до прогрессирования составило 16,9 мес. и 13,8 мес., медиана выживаемости 35,6 мес. и 28,3 мес. (лучшие показатели отмечены при МАБ) (16).
Последующий анализ подгрупп с хорошим статусом по Карновскому и локализацией метастазов в лимфоузлах и скелете выявил разницу во времени до прогрессирования в 29 мес. и в медиане выживаемости до 19 мес. в пользу МАБ группы (17).
Орхэктомия + Анандрон в международном исследовании сравнивались только с орхэктомией. Регрессия и стабилизация отмечены после МАБ в 78%, после кастрации — в 62%, безрецидивная выживаемость составила 37 мес. и 30 мес. (18).
Главные споры ведутся между сторонниками МАБ и теми исследователями, которые предлагают в качестве I линии лечение больных РПЖ лучевую или медикаментозную кастрацию. Позицию последней укрепили результаты исследований, проведенных в Дании (гозерелин + флутамид, орхэктомия + флутамид и монотерапия гозерелином) и Международной группой по изучению РПЖ (гозерелин + флутамид и гозерелин), в которых не было найдено преимуществ МАБ. Острая дискуссия продолжается (19, 20).
Международная группа PCTCG выполнила в 1995 г. и 2000 г. мета анализ 25 сравнительных исследований по оценке эффективности МАБ и орхэктомии (в том числе и медикаментозной), при этом у авторов получилось, что преимущества от МАБ статистически недостоверны.
Сторонники МАБ подвергли реанализу данные этих групп и нашли, что если исключить стероидные антиандрогены (андрокур), то МАБ (с флутамидом, казодексом, LH-RH препаратами и орхэктомией) превышает по эффекту влияние кастрации на 17-20%, а по медиане выживаемости — на 8-10 мес. Кроме того, сторонники МАБ провели переоценку исследований, включенных в мета анализ, и нашли, что только 4 из 25 соответствовали высоким стандартам, а 21% работ были методически неудовлетворительными. Если исключить из критического анализа эти работы, то оказывается, что выживаемость после МАБ была на 22% лучше.
Итак, МАБ — активный метод сдерживания пролиферации гормоночувствительного рака простаты. Одновременное применение кастрации и антиандрогенов диктуется еще и тем, что после кастрации надпочечники более интенсивно синтезируют андрогены. Т.о., хоронить метод преждевременно.
Некоторые урологи (например, В.Б.Матвеев), предпочитает в качестве 1-ой линии эндокринной терапии назначать больным с не очень агрессивным течением антиандрогены. Эти препараты конечно удобнее и менее ранимы для больных, чем кастрация. Особенно привлекателен из-за малой токсичности касодекс, при назначении которого сохраняются сексуальные функции и интерес в большей степени, чем при использовании других антиандрогенов. Вместе с тем, прямое сравнение касодекса с орхэктомией в очень крупных исследованиях (с участием 1200 и 243 больных) выявило преимущества лишь в симптоматическом эффекте в пользу касодекса. Но время до прогрессирования и медиана выживаемости были
статистически значимо более продолжительными в группе больных, которым была проведена орхэктомия. (21, 22).
Оригинальная концепция прерывистой эндокринной терапии диссеминированного РПЖ разработана в 1993 г. Akakura et al. Они изучили на экспериментальной модели влияние подавления андрогенов на состав и поведение стволовых клеток и заметили, что сдерживается дифференцировка андрогензависимых клеток (23). В соответствии с их концепцией для возобновления роста чувствительного клона клеток нужны андрогены. Практически тактика выглядит следующим образом: с помощью LH-RH аналогов и антиандрогенов добиваются снижения PSA до нормальных цифр в течение 6 мес., после чего терапия прерывается и осуществляется мониторинг PSA, после его подъема в течение нескольких месяцев или возобновления клинических симптомов повторяется андрогенная блокада. Таким образом, цель этого метода – подольше сохранить чувствительные к гормонам клоны клеток. Задача состоит в том, чтобы не добить их сразу, превратить болезнь в хроническую, более продолжительную и менее злокачественную, продлить период, при котором могут с успехом применяться эндокринные препараты. Качество жизни при прерывистой терапии, несомненно, лучше. Относительно выживаемости – пока не ясно. По предварительным данным она не отличается от выживаемости, обеспечиваемой классической МАБ (24).
В работе Grossfeld интерметирующая терапия была применена у 61 пациента, единственным проявлением у них был подъем PSA выше нормы. За 30 мес. наблюдения больные получили от 1 до 5 циклов эндокринотерапии. 45% времени они были свободны от применения гормонов. Лишь у 5 (8,1%) пациентов отмечено прогрессирование опухоли (25). Сравнение эффективности непрерывной и прерывистой терапии продолжается во многих международных организациях.
После развития андрогенной независимости опухолевых клеток начинается самый тяжелый заключительный этап в жизни больных РПЖ. Медиана выживаемости этой группы пациентов варьирует от 9 до 12 мес. Не один из химиопрепаратов в режиме монотерапии не обладает эффективностью выше 25%. Мало того, в обзоре Yagоda (1993) утверждается, что для препаратов того времени средняя активность составляла 8,7% (26).
Среди противоопухолевых препаратов в наши дни используют эстрамустин (раньше думали, что это гормоноцитостатик, сейчас показано, что главным в механизме действия является антимикротрубочковый эффект), доксорубицин, эпирубицин, митоксантрон, паклитаксел, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамид, митомицин, винорельбин, этопозид (27).
В течение последних лет развиваются новые подходы к терапии опухолей. Прогресс в области фундаментальных наук расширил наши представления о механизмах роста опухолей, их дифференцировки, инвазии и метастазирования. Молекулярные исследования дают возможность идентифицировать мишени для вновь создаваемых лекарств.
При РПЖ, например, обнаружена гиперэкспрессия матрикс металлопротеиназ. Эти ферменты играют важную роль в процессах инвазии, метастазировании и ангиогенеза. Энзимы способны разрушать коллагены, фибронектин, ламинин, мембранные гликопротеины (41).
Созданы несколько ингибиторов матрикс металлопротеиназ, среди них маримастат. Начаты его испытания. Этот оральный препарат малотоксичен, регистрируются лишь артралгии. Пока показано, что больные РПЖ получавшие этот препарат медленнее прогрессируют и у них меньше клинических проявлений (42).
Известно значение ангиогенеза в развитии первичной опухоли предстательной железы и ее метастазов. Подсчитана микрососудистая плотность (число сосудов на 1 мм2) в ткани простаты (43). В нормальной предстательной железе этот показатель равен 8,6; при доброкачественной простатической гиперплазии – 70,2; в раковой опухоли простаты — 81,2; в метастазах РПЖ — 154,6. Для роста опухоли размером 2 мм требуется обязательное образование капилляров.
Активно изучается роль ингибиторов и стимуляторов ангиогенеза при РПЖ. В частности показано, что ангиостатин – ингибитор ангиогенеза, регулируемый супрессорными генами, в повышенных количествах определяется в простатических клетках. Высказано предположение, что именно этим объясняется относительно замедленный рост РПЖ (44). При РПЖ разрабатываются препараты, мишенями которых являются стимуляторы ангиогенеза (васкулярный эндотелиальный фактор роста, фибробластный фактор роста, тимидин фосфорилаза), а также вещества, способные стимулировать экспрессию естественных ингибиторов ангиогенеза в опухоли и метастазах (ангиостатин, тромбоспондин, талидомид и др.).
Итак, чрезвычайно важной является разработка контроля андрогеннезависимого РПЖ, поскольку медиана выживаемости носителей этих опухолей не превышает 1 года. Интенсивный поиск в области молекулярной биологии дает основание надеяться на революционные достижения.