5 альфа ингибитор простата

Фермент человека, принимающий участие в образовании стероидов из холестерина — 5-альфа-редуктаза. Главной функцией фермента является преобразование мужского полового гормона тестостерона в дигидротестостерон, являющимся сильнейшим андрогеном; участие в образовании аллопрегнанолона (метаболит прогестерона) и тетрагидродеоксикортикостерона.

Так как 5-альфа-редуктаза — это фермент, который располагается в ядре стромальных клеток простаты мужчины, он является катализатором при трансформации тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). Именно дигидротестостерон посредством связи с ядерным андрогенным рецептором, который располагается в стромальных клетках простаты, вызывает рост и распределение клеток.

Организм человека содержит два типа 5-альфа-редуктаз:

Содержащийся в волосяных луковицах, а также в дерме — кожный. Данный тип регулирует развитие акне и является причиной потери волосков.
Генитальный, который собирается в предстательной железе мужчины и выступает регулировщиком половых функций.

Применение ингибиторов 5-альфа-редуктазы

В медицине ингибиторы очень часто применяются для борьбы с облысением у мужчин. Именно благодаря блокаторам происходит создание своеобразного барьера, который сдерживает дигидротестостерон и позволяет волосу расти. Связано это с уменьшением чувствительности андрогенного рецептора у волосяного фолликула к ДГТ.

Однако самым распространенной областью применение считается лечение аденомы предстательной железы у мужчин. Благодаря способности понижать воздействие андрогенов на простату ингибиторы замедляют ее рост, а при своевременном лечении могут уменьшить ее в размере, что приводит к значительному облечению симптомов.

Эффективность препарата отмечена не во всех случаях (только при увеличении простаты в размере), а при отмене происходит возвращение всех симптомов. При применении ингибиторов наблюдается понижение индекса ААУ (вопросник симптомов Американской Ассоциации урологии) на три пункта. Помимо этого они способствуют снижению развития осложнений, например, рецессии мочи, а также уменьшает необходимость в проведении хирургической операции.

Очень важно знать, что применение ингибиторов снижает концентрацию ПСА, имеющий определяющую роль в обнаружении рака предстательной железы еще на ранних стадиях заболевания. Именно поэтому важно понимать, что проводить тест на ПСА лучше всего перед началом приема препаратов; если спустя шесть месяцев лечения блокаторами не произойдет снижение ПСА хотя бы на 50% — необходимо возобновить диагностику рака простаты; концентрация ПСА более чем 2нг/мл может быть признаком развития онкологии.

Препараты

На данный момент существуют два ингибитора 5-альфа-редуктазы — дутастерид и финастерид.

Дутастерид является селективным ингибитором, который применяется в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Не рекомендуется применение совместно с ингибиторами CYP3A4, ведь они способствуют повышению блокатора в крови человека.

С особой осторожностью необходимо относиться женщинам и детям к поврежденным капсулам, потому что препарат способен абсорбировать через дерму.

Финастерид — лекарственный препарат, который способствует снижению 5-альфа-дигидротестостерона не только в крови, но и в тканях предстательной железы спустя 24 часа после приема. Способствует угнетению стимуляции тестостерона, который может вызвать развитие опухоли.

Экспериментально применяется для лечения рака простаты и согласно статистическим данным на 25% более эффективен, чем плацебо.

Препараты, которые используются для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы:

Содержащие активное вещество дутастерид:

Содержащие активное вещество финастерид:

Альфинал;
Зерлон;
Пенестер;
Проскар;
Простерид;
Урофин;
Финаст;
Финастерид ТЕВА.

Особенности терапии ингибиторами 5-альфа-редуктазы при аденоме простаты

С помощью блокаторов существует возможность уменьшить размер достаточно большой аденомы на 20%. При длительном приеме препаратов может наступить выраженная ремиссия, а также полностью восстановиться процесс мочеиспускания.

Но, несмотря на то, что препараты считаются достаточно эффективными лучше всего использовать комплексное лечение, которое способствует не только развитию стойкой ремиссии, но и вернет мужчине здоровье и уверенность. Применение препарата строго запрещено мужчинам, которые собираются завести ребенка, ведь он может спровоцировать развитие пороков плода.

Побочные эффекты

В большинстве случаев ингибиторы 5-альфа-редуктазы хорошо усваиваются организмом и редко вызывают побочные эффекты. Основной удар возникает в первый год приема, когда организм еще не знаком с препаратом.

Также может развиться гиперчувствительность и ангионевротический отек, что считается признаком ответа иммунной системы организма. Может появиться сильное сердцебиение, а также повысится уровень активности печеночных трансаминаз. Кожные покровы могут покрыться небольшой сыпью, крапивницей или кожным зудом.

Наиболее часто страдает половая система, ведь в качестве побочных эффектов выступают: нарушение эякуляции, появление болезненных ощущений в грудных железах, боль в яичках, наступление мужского бесплодия или снижение качества спермы.

Аденома простаты – это доброкачественное новообразование, которое раньше лечилось исключительно хирургическим путем. Сейчас врачи используют множество препаратов, которые помогают остановить рост образования и восстановить нормальную работу предстательной железы. Среди всех действующих компонентов наиболее популярны альфа-блокаторы и ингибиторы 5-альфа-редуктазы.

Принцип действия альфа-блокаторов

Действие альфа-блокаторов направлено на гладкие мышцы органов малого таза. Они расслабляют мышечную стенку шейки мочевого пузыря и гладкие мышечные волокна простаты. Такое действие способствует усилению оттока урины из пузыря, что препятствует развитию застойных явлений.

Применение альфа-блокаторов позволяет устранить неприятные симптомы, связанные с проблемами мочевыводящих функций.

По сути, данная группа препаратов оказывает только симптоматическое лечение.

Курс лечения достаточно долог, а потому у пациентов может сформироваться ошибочное мнение об отсутствии терапевтического эффекта.

Когда действующее вещество расслабляет стенку мочевого пузыря, улучшается отток мочи. Это помогает избежать застойных явлений, препятствует нарушению кровообращения в области предстательной железы. В результате рост опухоли замедляется, а функция простаты восстанавливается.

Среди наиболее частых побочных эффектов можно выделить следующие:

головокружение;
мигрени;
насморк;
раздражение пищевода и желудка;
снижение работоспособности.

Обратите внимание! Самостоятельно начинать лечение, без предварительного обследования у врача, опасно для здоровья и жизни!

Самые популярные препараты

Выделяют две группы альфа-блокаторов, которые используются для лечения аденомы простаты: селективные и неселективные.

Способствуют более эффективному оттоку мочи за счёт их воздействия только на мочевой пузырь. Их использование позволяет избавиться от уретропростатического рефлюкса урины, который нередко возникает при аденоме простаты. К популярным селективным препаратам относят такие:

Воздействую не только на мочевой пузырь, но и ЦНС в целом. Поэтому проявление побочных эффектов от их использования может быть более выраженным. Они регулируют обмен веществ и кровоснабжение в области простаты, а потому их эффективность считается более высокой.

К наиболее популярным препаратам этой группы можно отнести следующие:

Лекарственные средства на основе альфа-блокаторов показывают высокую эффективность на начальных стадиях опухоли.

Важно! Подбор лекарственного препарата проводится только лечащим врачом.

Принцип действия ингибиторов 5-альфа-редуктазы

Лекарственные препараты этой группы воздействуют на саму опухоль, ингибируя (останавливая) ее рост. Действующее вещество препятствует синтезу дигидротестерона, который стимулирует рост новообразования.

Фото 2: Приём этих средств проводится в течение продолжительного срока (до 6 месяцев), а эффект от использования может проявиться только через несколько недель после начала лечения. Источник: flickr (Kirill Gritsenko).

К наиболее распространенным побочным эффектам можно отнести следующие:

снижение полового влечения;
ухудшение эрекции;
снижение количества семенной жидкости.

Проявление побочных эффектов достаточно слабое и быстро проходит с окончанием курса лечения.

Прием препаратов с содержанием ингибиторов 5-альфа-редуктазы имеет ряд своих противопоказаний:

послеоперационные рубцы;
воспалительные процессы в стадии обострения;
злокачественные опухоли простаты;
тяжелая почечная недостаточность.

Обратите внимание! Несмотря на более низкую выраженность терапевтического эффекта на протяжении курса лечения, ингибиторы 5-альфа-редуктазы позволяют предотвратить оперативное вмешательство, а не просто снимают симптомы.

Резюме

Ключевые слова

Обзор

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее часто встречающихся урологических заболеваний, особенно среди мужчин старшей возрастной группы. Признаки заболевания встречаются у 10-20% мужчин в возрасте 40 лет, а его удельный вес у мужчин старше 80 лет составляет 80–90% [1].

В настоящее время существует несколько вариантов ведения пациентов с ДГПЖ и обусловленными ей симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП): тактика наблюдения, медикаментозная терапия и различные оперативные методы лечения, среди которых сохраняют своё значение открытые и малоинвазивные, в том числе высокоэнергетические и эндоваскулярные [2]. В мировом урологическом сообществе постоянно обсуждаются и ежегодно корректируются показания к тому или иному методу, в том числе и к фармакотерапии. При планировании медикаментозной терапии необходимо определить срок проводимого лечения: пожизненный прием препаратов в качестве основного метода лечения заболевания или краткий курс с целью подготовки пациента к оперативному вмешательству.

Основные задачи фармакотерапии ДГПЖ:

· предотвратить прогрессирование заболевания — остановить рост предстательной железы;

· снизить выраженность клинической симптоматики и повысить качество жизни пациента — снизить гипертонус гладкомышечных волокон простаты и задней уретры, улучшить кровоснабжение мочевого пузыря, восстановить сократительную способность детрузора и качество мочеиспускания.

При выборе препарата для медикаментозной терапии ДГПЖ необходимо учитывать следующие факторы: соматическое состояние пациента, наличие показаний к оперативному лечению, отсутствие подозрения на рак предстательной железы, выраженность обструктивных и ирритативных симптомов, степень инфравезикальной обструкции и уродинамических нарушений, наличие осложнений ДГПЖ, выраженность сопутствующего воспалительного процесса в предстательной железе, уровень половой активности пациента. Также следует помнить о том, что выраженность морфологических признаков ДГПЖ (увеличение размеров простаты) далеко не всегда коррелирует с клиническими проявлениями.

Исходя из всего указанного выше, в настоящее время сформулированы следующие показания к проведению медикаментозной терапии ДГПЖ: суммарный балл IPSS > 8, но 40 мл) и повышенным уровне ПСА (> 1.4 – 1.6 нг/мл) [6]. Данные препараты могут использоваться в виде комбинации с другими группами. Влияние на уровень сывороточного ПСА должно учитываться при скрининговых исследованиях рака предстательной железы. Ингибиторы 5-α-редуктазы могут быть использованы как при длительной терапии ДГПЖ, так и при подготовке пациента к оперативному вмешательству.

Препараты из группы блокаторов α₁-адренорецепторов – важный элемент медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Накопленный опыт клинических и фундаментальных исследований красноречиво свидетельствует о роли нарушений симпатической регуляции в патогенезе этого заболевания.

α₁-адренорецепторы локализуются в области шейки мочевого пузыря, простатическом отделе уретры, капсуле и строме предстательной железы. Их избыточная экспрессия и стимуляция закономерно приводит к гипертонусу гладкомышечных элементов нижних мочевыводящих путей и, следовательно, формированию функционального (динамического) компонента инфравезикальной обструкции. Расслабление мышечного аппарата в результате блокады α₁-адренорецепторов приводит к уменьшению интенсивности обструктивных симптомов аденомы простаты.

Длительная инфравезикальная обструкция приводит к гипоксии мышечного слоя мочевого пузыря и постепенному развитию ремоделирования детрузора. Существует мнение, что вазодилатация пузырных артерий под воздействием α₁-адреноблокаторов, уменьшая степень ишемии, способна замедлить или даже остановить этот патологический процесс. Помимо этого, их непосредственное угнетающее влияние на адренорецепторы мочевого пузыря приводит к смягчению ирритативных симптомов ДГПЖ. В этом отношении патогенетически обоснована комбинированная терапия с одновременным назначением M-холиноблокаторов (толтеродин, солифенацин и др.) [10].

Основной контингент пациентов с аденомой предстательной железы – пожилые мужчины, испытывающие проблемы с эректильной функцией. В связи с этим определённый интерес представляет тот факт, что блокада активности α₁-адренорецепторов, благодаря их экспрессии в стенке пенильных артерий, имеет проэректильный эффект [11]. В ряде ситуаций при ДГПЖ с сопутствующей эректильной дисфункцией признана многообещающей терапевтическая схема с применением α₁-адреноблокаторов и ингибиторов 5 изомера фосфодиэстеразы (ФДЭ-5). α₁-адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ-5 в комбинации оказывают взаимный синергистический эффект в отношении как симптомов нижних мочевыводящих путей (lower urinary tract symptoms, LUTS), так и половой дисфункции [12, 13].

α₁-адренорецепторы контролируют гладкомышечные элементы основных артерий человека, из-за чего применение α₁-адреноблокаторов чревато развитием кардиоваскулярных осложнений, классическим примером которых является ортостатическая гипотензия. Эффективность α-адреноблокаторов и частота развития нежелательных эффектов при их приёме напрямую зависит от их селективности в отношении А-подтипа α₁-адренергических рецепторов. Именно этот признак является основополагающим во внутренней классификации данной группы препаратов.

1. Селективные α₁-адреноблокаторы: празозин, альфузозин, доксазозин, теразозин.

Препараты данной группы имеют одинаковую аффинность ко всем подтипам α₁-адренергических рецепторов, из-за чего при их приёме относительно часты постуральная гипотензия и рефлекторная тахикардия. Теразозин и доксазозин положительно отличаются от аналогов в своей группе фармакокинетическими параметрами, а именно временем полувыведения – он составляет 12 ч и 19-22 ч соответственно. Это позволяет назначать препарат однократно на ночь, что преследует две цели: уменьшить выраженность ночной поллакиурии и одновременно снизить риск коллаптоидного состояния.

2. Сверхселективный α_1A-адреноблокатор: тамсулозин.

3. Ультраселективный α_1A-адреноблокатор: силодозин.

Подводя итог, следует подчеркнуть положительные и отрицательные моменты в использовании α-адреноблокаторов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти препараты характеризуются быстрым наступлением эффекта с регрессом симптоматики, в основном – ирритативной, и тормозят процесс ремоделирования детрузора. Быстрое достижение эффекта позволяет применять адреноблокаторы при острой задержке мочеиспускания. Они синергистически взаимодействуют и хорошо работают в комбинации с М-холиноблокаторами и ингибиторами ФДЭ-5. Селективные α-адреноблокаторы не оказывают негативного влияния на либидо, эректильную функцию и способность к получению оргазма, а ряд исследований даже демонстрирует их проэректильные свойства. Гипотензивный эффект α-адреноблокаторов иногда может быть полезен у пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией.

Эффект от применения α-адреноблокаторов является нестойким и сохраняется лишь при постоянном приёме. Они влияют только на динамический компонент инфравезикальной обструкции, не затрагивая органический, так как не приводят к уменьшению размеров простаты. Расслабление мускулатуры семенных пузырьков приводит к расстройствам эякуляции при сохранности оргазма. Имеются побочные эффекты в виде ортостатической гипотензии и назальной конгестии, хотя эта проблема частично решена у уроселективных препаратов.

Заключение. Каждая из рассмотренных групп препаратов для лечения ДГПЖ имеет свои достоинства и недостатки. Ингибиторы 5-α-редуктазы действуют медленно, но оказывают стойкий эффект, уменьшая органический компонент инфравезикальной обструкции. α-адреноблокаторы, напротив, оказывают быстрый эффект и воздействуют на динамический компонент обструкции. Таким образом, эти препараты отлично дополняют друг друга и, что немаловажно, являются фармакологически совместимыми. При хорошей комплаентности долгосрочная терапия комбинацией ингибиторов 5-α-редуктазы и α-адреноблокаторов позволяет избежать необходимости оперативного вмешательства, а значит ассоциированной с ним потери трудоспособности на определённый срок и риска развития осложнений.

Marc R. Theoret, M.D., Yang-Min Ning, M.D., Ph.D., Jenny J. Zhang, Ph.D., Robert Justice, M.D., Patricia Keegan, M.D., and Richard Pazdur, M.D.

Использование ингибиторов 5-альфа-редуктазы для предупреждения рака предстательной железы продолжает широко обсуждаться внутри научного и медицинского сообществ. (1) Значительную роль в активизации этого обсуждения сыграли результаты двух исследований со случайной, плацебо-контролируемой моделью – Исследование предупреждения рака предстательной железы (ИПРП) с финастеридом и Исследование снижения числа случаев рака предстательной железы с помощью дутастерида (ClinicalTrials.gov, номер NCT00056407). (2,3) Совместно данные эксперименты показали относительное снижение частоты случаев установления диагноза рака предстательной железы на 23-25%, — на вид значительный успех от лекарств, нацеленных на предупреждение одного из наиболее распространенных типов рака у мужчин. Однако наблюдаемое понижение было результатом сниженной доли только низкой степени рака предстательной железы (по шкале Глисона меньше 6 баллов). В действительности в обоих исследованиях в группе предупредительной химиотерапии обнаружилось абсолютное увеличение случаев появления рака простаты в тяжелой форме.

Оценка потенциальных привентивных свойств ингибиторов 5-альфа-редуктазы и определение потенциального увеличения риска возникновения рака предстательной железы высокой степени были центральными вопросами для Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Существует надежда на появление одобренного FDA химиопревентивного вещества для рака простаты, и также имеет место продолжающееся недокументированное использование ингибиторов 5-альфа-редуктазы при данных показаниях. (4) FDA активно оценило исследования касательно данного вопроса и провело заседание Консультативного Комитета Онкологических Препаратов в декабре 2010 года. (5)

Оба эксперимента профилактической химиотерапии проводились на мужчинах, подверженных риску развитая рака предстательной железы, но в начале исследования данного диагноза у них не обнаруживалось. Анализ результатов экспериментов подтвердил, что наблюдалось относительное снижение общих случаев возникновения рака примерно на 25%, и значительно увеличивалась частота случаев развития рака предстательной железы высокой степени. Когда FDA изучало исследование снижения случаев рака, ученые попросили, чтобы образцы биопсий были пересмотрены, согласно модифицированной шкале Глисона, независимым экспертом, который не знал бы о ранних результатах. Таким образом, данный пересмотр выполнил главный эксперт ИПРП. (5) Использование модифицированной шкалы Глисона соответствует настоящим рекомендациям для классификации рака предстательной железы и системе оценок, использованной в ИПРП; данная шкала первоначально не применялась в исследовании снижения случаев рака. (3)

В ходе пересмотра не обнаружилось снижения случаев возникновения опухоли, а баллы по модифицированной шкале Глисона оказались 7 и 10 – результат соответствующий опубликованным данным. Однако при применении дутастерида наблюдалось абсолютное полупроцентное увеличение частоты случаев развития опухоли с баллами по данной шкале 8-10 (относительный риск 2,06; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,13-3,75). Данное увеличение подобно абсолютному увеличению случаев возникновения опухоли на 0,7%, наблюдаемому при использовании финастерида (относительный риск 1,70; 95% ДИ 1,23-2,34). Данные результаты предполагают, что из 150-200 мужчин, длительно применяющих ингибитор 5-альфа-редуктазы, один получит диагноз рак предстательной железы высокой степени (по модифицированной шкале Глисона – 8-10 баллов).

Читайте также: Тиоктацид при простатите

Было предположено, что систематическая ошибка выявления, приписываемая тому факту, что ингибиторы 5-альфа-редуктазы снижают уровень простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови и объем предстательной железы, привела к увеличению выявления рака простаты высокой стадии в группе финастерида ИПРП. (5) Действительно, чувствительность повышенного уровня ПСА (уровень ПСА выше 4-х нанограмм на миллилитр в плацебо группе, или в группе финастерида выше скорректированного значения, предназначенного для корректировки на вызванное финастеридом снижение уровня ПСА примерно на 50%) в выявлении рака предстательной железы, включая его высокую степень, была увеличена в группе финастерида ИПРП.

Повышенный риск развития опухоли высокой степени (по модифицированной шкале Глисона – 8-10 баллов) при применении финастерида или дутастерида продолжал наблюдаться в анализах биопсии независимо от результатов уровня ПСА. Приблизительно 56% всех случаев рака предстательной железы в ИПРП и 90% — во втором исследовании были установлены с помощью запланированной биопсии. (5)

Что касается систематической ошибки выявления вследствие снижения объемов предстательной железы приблизительно на 20% благодаря ингибиторам 5-альфа-редуктазы, возможно, что игловая биопсия могла обнаружить больше случаев рака, включая опухоли высокой степени, в более малых по размерам предстательных желез из-за увеличенной плотности выборки. Сторонники данной гипотезы объясняют межгрупповое различие объемов простаты либо статистической корректировкой на объем предстательной железы во время биопсии (используя анализ логистической регрессии или метод Питерса-Белсона), либо исключением любой потенциальной систематической ошибки выборки путем экстраполирования оценок Глисона для подгруппы пациентов, которым была проведена простатэктомия, и для пациентов без простатэктомии.

Результаты данных анализов не поддерживают предположение, что увеличенная плотность выборки ответственна за увеличенную частоту случаев развития опухоли высокой степени в группе финастерида (для противоположных оценок рисков относительно опухолей на 7-10 баллов по модифицированной шкале Глисона и опухолей на 8-10 баллов смотрите таблицу). Несмотря на то, что вопросы относительно систематической ошибки выявления остаются, ни один из последующих исследовательских анализов не обеспечил убедительных доказательств того, что увеличенную частоту случаев возникновения высокой степени данной болезни, наблюдаемую в обоих экспериментах, можно списать со счетов.

Анализ биопсий, выполненный в ответ на повышенный уровень ПСА или пальпационное исследование прямой кишки, применяемое в клинической практике, показал меньшее снижение относительного риска возникновения рака предстательной железы, чем тот, который проводился для всех типов рака у мужчин, получающих финатерид. По этой причине присутствует компромисс в использовании ингибиторов 5-альфа-редуктазы для предупреждения рака предстательной железы, заключающийся в принятии того факта, что существует возможность появления одного случая рака высокой степени, чтобы предотвратить 3-4 потенциально клинически значимых случаев рака низкой степени.

В итоге консультативный комитет в декабре 2010 года пришел к заключению, что финастерид и дутастерид не имеют благоприятного относительно рисков профиля для предложенного использования привентивной химиотерапии рака предстательной железы у здоровых мужчин. FDA согласилось с данным заявлением. Эффекты финастерида или дутастерида на частоту случаев развития метастатического рака простаты и процент заболеваемости и смертности от данного рака не были оценены.

Стратегия снижения случаев рака ставит под удар людей, у которых нет, и возможно никогда не разовьется это заболевание, в результате применения некоторых препаратов и их потенциальных негативных эффектов. В данных обстоятельствах высокий уровень определенности относительно полезных эффектов и рисков вмешательства гарантирован. Одобренные ингибиторы 5-альфа-редуктазы, которые в настоящий момент применяются для лечения симптоматически доброкачественной гиперплазии предстательной железы и облысения по мужскому типу, были модифицированы, чтобы включить наблюдение за раком простаты на высокой стадии в релевантных исследованиях.

Кроме того, врачам, прописывающим ингибиторы 5-альфа-редуктазы мужчинам, которым проводится исследование уровня ПСА, должно быть известно, что данные вещества снижают уровень ПСА, и что любое увеличение уровня ПСА выше нижнего значения может оказаться сигналом присутствия рака предстательной железы, даже если значение остается в нормальных пределах для мужчин, не принимающих такие препараты.

Первоисточники:
Walsh PC. Chemoprevention of prostate cancer. N Engl J Med 2010;362:1237-1238Full Text | Web of Science | Medline

Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349:215-224Full Text | Web of Science | Medline

Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW, et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med 2010;362:1192-1202Full Text | Web of Science | Medline

Kramer BS, Hagerty KL, Justman S, et al. Use of 5-?-reductase inhibitors for prostate cancer chemoprevention: American Society of Clinical Oncology/American Urological Association 2008 clinical practice guideline. J Clin Oncol 2009;27:1502-1516CrossRef | Web of Science | Medline

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Рак предстательной железы, 5-альфа-редуктаза

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей, занимающей 2-е место среди причин мужской смертности от онкологических заболеваний в нашей стране [1] и 3-е место среди индустриально развитых стран [2]. Современные методы скрининга и диагностики позволяют выявить РПЖ на стадии локализованного процесса, что обусловливает возможность раннего радикального лечения. Однако в то же время число больных, которым радикальные методы не могут быть проведены или не показаны, по-прежнему велико: пациенты с отягощенным соматическим статусом, местнораспространенным и диссеминированным РПЖ, а также с рецидивом заболевания после радикальной простатэктомии, дистанционной лучевой терапии или HIFU-терапии. Именно поэтому чрезвычайно актуальным остается вопрос совершенствования существующих и разработки новых методов консервативного лечения РПЖ, а также профилактики заболевания.

Тестостерон, составляющий в норме основную фракцию (95%) циркулирующих андрогенов, является стероидным гормоном, синтезируемым в яичках клетками Лейдига под действием лютеинизирующего гормона гипофиза. 4–5% циркулирующих андрогенов составляют дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион, вырабатываемые сетчатым слоем коры надпочечников [4]. Секреция ДГЭА не подавляется при выключении гонадотропной функции гипофиза. Как сам тестостерон, так и промежуточные метаболиты андрогенеза (прогестерон, 17-оксипрогестерон, андростерон, андростендион, ДГЭА) способны выступать в роли лигандов к андрогенным рецепторам (АР), однако аффинность тестостерона к ним значительно превосходит таковую по сравнению с другими половыми стероидами. В ядре АР и эти гормоны взаимодействуют с определенными нуклеотидными последовательностями таргетных генов, которые известны как сайты (участки) андрогенного ответа, что модулирует механизмы транскрипции генов, ответственных за пролиферацию, рост и жизнедеятельность клеток и генов секреторных белков, таких как простатспецифический антиген (ПСА). Именно это обусловливает ценность ПСА как одного из индикаторов активности АР и позволяет косвенно оценить ответ на супрессивную гормональную терапию.

В некоторых органах-мишенях, к которым относятся кожа и ее придатки, печень, простата, яички, бóльшая часть тестостерона под действием изоформ 5-альфа-редуктазы внутриклеточно превращается в дигидротестостерон (ДГТ), обладающий в несколько раз большим аффинитетом к АР по сравнению с тестостероном. Более высокое сродство обусловлено тем, что, несмотря на одинаковую скорость связывания тестостерона и ДГТ с АР, диссоциация последних с ДГТ происходит гораздо медленнее по сравнению с его предшественником, вследствие чего ДГТ является более мощным активатором АР [5]. Согласно последним данным, существует три изоформы 5-альфа-редуктазы, независимо друг от друга существующие на генном и ферментативном уровне. Первый тип фермента кодируется геном на 5-й хромосоме и экспрессируется в основном в клетках кожи и печени [6, 7]. Ген, кодирующий вторую изоформу 5-альфа-редуктазы, расположен на 2-й хромосоме, его экспрессия происходит в клетках стромы и базального эпителия предстательной железы [6–8]. Третья форма фермента, обнаруженная недавно, экспрессируется во всех андрогензависимых и андрогеннезависимых тканях, ее функция заключается в посттрансляционной модификации определенных мембранных белков [9, 10].

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы первоначально использовались в терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) с целью уменьшения объема последней и нивелирования обструктивной симптоматики. Первый препарат данной группы – финастерид – обладает ингибирующей активностью в отношении второй формы 5-альфа-редуктазы, в то время как более современный дутастерид подавляет все изоформы фермента. Механизм действия обоих препаратов основан на образовании неспособного к диссоциации комплекса 5-альфа-редуктазы и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ*Н), что обеспечивает необратимую супрессию активности ферментативного комплекса и ведет к снижению внутриклеточной продукции ДГТ. Гормонально зависимый характер роста ДГПЖ обусловливает возникающее на этом фоне уменьшение объема гиперплазированной ткани.

Последние данные о механизмах развития кастрационно-резистентного РПЖ открывают новые перспективы применения 5-альфа-редуктазы для профилактики и лечения рака простаты. Исследования показывают, что стимуляция АР необходима для поддержания жизнедеятельности клеток РПЖ даже в стадии кастрационной резистентности [11]. Выявлено, что в клетках кастрационно-резистентного РПЖ концентрация АР существенно превышает нормальный уровень, что связано с повышением экспрессии их генов [12]. Более высокая плотность рецепторов обеспечивает максимальный эффект андрогенов даже при их низких внутриклеточных концентрациях. Кроме того, были описаны мутации АР с изменением конформации сайта связывания с лигандом. Это позволяет мутантным рецепторам взаимодействовать с другими стероидами так же сильно, как и с естественными лигандами. АР в клетках опухоли используют этот субстрат для поддержания андрогенной стимуляции, что подтверждается данными об эффективности кетоконазола, блокирующего надпочечниковый андрогенез, у ряда больных с кастрационно-резистентным РПЖ во второй линии гормональной терапии [13]. Самым важным механизмом ускользания клеток опухоли от гормоносупрессивной терапии является внутриопухолевый синтез андрогенов. В двух независимых исследованиях было показано, что, несмотря на 95–97%-ное снижение уровня циркулирующего тестостерона на фоне медикаментозной кастрации, концентрации андрогенов в ткани простаты снизились лишь на 50% и 61% соответственно [14, 15]. Это может быть связано с тем, что клетки кастрационно-резистентного РПЖ приобретают способность синтезировать тестостерон и затем ДГТ из ДГЭА [16], обеспечивая достаточное количество андрогенов для своего существования in situ в условиях системной андрогенной депривации.

Важно, что конверсия 5-альфа-редуктазой тестостерона в ДГТ является конечным этапом всех путей андрогенеза, обеспечивающим клеткам максимальную андрогенную стимуляцию. В различных исследованиях было показано, что в клетках рака простаты экспрессия всех изоформ фермента значительно повышена [17–18]. В клетках простатической интраэпителиальной неоплазии и рака простаты также определяется дисбаланс естественного соотношения изоформ – преобладание первой (нейтральной) формы над второй (кислой, в норме экспрессирующейся в простате) [20]. Воздействие ингибиторов 5-альфа-редуктазы на клетки РПЖ приводит к андрогензависимому ингибированию клеточных механизмов роста и пролиферации и усилению механизмов апоптоза, что связано с индукцией генов CASP7, CASP8, BNIP3, CDK8 и Skp2; в одном из исследований на фоне терапии дутастеридом отмечено снижение объема очагов простатической интраэпителиальной неоплазии [19, 20]. Даже на стадии кастрационной резистентности внутриклеточный синтез андрогенов, конечным этапом которого является конверсия тестостерона в ДГТ, катализируемая 5-альфа-редуктазой, необходим для поддержания жизнедеятельности клеток РПЖ. Именно поэтому ингибирование 5-альфа-редуктазы, обеспечивающее депривацию наиболее биологически активного андрогена – ДГТ, является перспективной мишенью для терапии и, возможно, профилактики РПЖ.

Первым крупномасштабным исследованием влияния финастерида на развитие РПЖ было исследование PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) [21]. В исследование вошли более 18 тыс. мужчин в возрасте 55 лет и старше с уровнем ПСА менее 3 нг/мл и отсутствием патологических изменений при ректальном исследовании простаты. Пациенты были рандомизированы на две группы, в основной группе проводилась терапия финастеридом в дозе 5 мг ежедневно, в контрольной группе мужчины получали плацебо. При сроках наблюдения до 3 лет было выявлено снижение частоты вновь выявляемого РПЖ в основной группе по сравнению с контрольной (18,4% и 24,4% соответственно). Хотя разница на первый взгляд кажется небольшой, фактическое различие может быть больше в связи с тем, что вероятность выявления РПЖ при биопсии предстательной железы и ректальном исследовании обратно коррелирует с объемом простаты, достоверно меньшим у больных, получавших терапию финастеридом. Кроме того, было выявлено увеличение числа низкодифференцированных опухолей у больных основной группы: опухоли с суммой Глисона от 7 до 10 встречались у 6,4% больных, получавших препарат, и у 5,1% пациентов из группы плацебо. Этот факт не находит точного объяснения на сегодняшний день, хотя и не противоречит гипотезе о том, что чем ниже степень дифференцировки опухоли, тем меньшее влияние на ее рост оказывают системные уровни андрогенов. Несмотря на повышенную экспрессию опухолевыми клетками всех трех изоформ 5-альфа-редуктазы, финастерид необратимо блокировал лишь одну из них, что могло открывать обходные пути внутриопухолевого синтеза ДГТ и снижать эффективность терапии. В исследовании REDUCE (The Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) [22] изучались эффекты дутастерида, блокирующего все изоформы 5-альфа-редуктазы, на развитие РПЖ у пациентов группы повышенного риска. В протокол были включены больные с уровнем ПСА от 2,5 до 10 нг/мл и отрицательными результатами биопсии, проведенной не ранее чем за 6 месяцев до исследования. В рандомизированных группах больных сравнивалась эффективность терапии дутастеридом 0,5 мг ежедневно с плацебо. Результаты оценивались через 2 и 4 года наблюдения. По прошествии первых двух лет частота выявления опухолей с суммой Глисона от 5 до 7 была достоверно ниже в группе дутастерида (12,9% против 16,7%), в то время как низкодифференцированные опухоли с суммой от 8 до 10 встречались в обеих группах с одинаковой частотой. Однако при обследовании больных в третий и четвертый годы было отмечено значительное увеличение числа низкодифференцированных форм РПЖ в основной группе (12 случаев на 1 случай группы контроля). Остается неясным, явилось ли столь разительное отличие результатом терапии или связано с тем, что гораздо большее количество пациентов группы плацебо было исключено из исследования на втором году в связи с верификацией диагноза, и это могло привести к гиперкомпенсации исходных данных. За весь срок наблюдения было показано уменьшение частоты умеренно дифференцированных опухолей (с суммой Глисона от 5 до 7) в группе дутастерида до 19,9% по сравнению с 25,1% в группе плацебо.

Гипотеза об увеличении плотности биопсийных столбиков при выполнении манипуляции у больных с меньшим объемом железы в основных группах теоретически объясняет повышение вероятности выявления опухолей у больных, получавших химиопрофилактику. Использование различных методов регрессионного анализа с экстраполяцией показало, что при одинаковых объемах простаты относительный риск низкодифференцированного РПЖ в группе финастерида составлял значение от равного до меньшего на 27% по сравнению с контролем. Тем не менее пересмотр данных FDA не подтвердил, что полученная разница во встречаемости низкодифференцированных опухолей может быть количественно сопоставлена с увеличением плотности взятых образцов ткани простаты. Хотя многие вопросы относительно факторов, которые могли исказить инцидентность РПЖ в группах, остаются открытыми, в ходе всех проведенных позже эксплоративных анализов не удалось доказать, что повышение частоты низкодифференцированных опухолей в обеих группах может быть статистически недостоверным.

Результаты исследований показывают, что снижение риска РПЖ при применении ингибиторов 5-альфа-редуктазы ограничено только опухолями с суммой Глисона до 6 баллов. Проспективно собранные данные исследования REDUCE демонстрируют, что 80% этих опухолей соответствовали критериям Эпштейна как опухоли крайне низкого риска, поэтому клиническая значимость снижения их частоты представляется сомнительной. Анализ результатов биопсий, произведенных по биохимическим (увеличение ПСА) или клиническим (данные ректального исследования) показаниям, которые доминируют в современной клинической практике, констатировал снижение относительного риска РПЖ в меньшей степени по сравнению с протоколами, применявшимися в исследованиях PCPT и REDUCE (14% против 25%). Назначение препаратов приводит к возникновению одного нового случая низкодифференцированного рака и предотвращению 3–4 случаев клинически незначимых высокодифференцированных опухолей.

Несмотря на неоднозначные результаты исследований по использованию ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве химиопрофилактики РПЖ, продолжаются работы по изучению их возможностей в качестве терапевтических агентов при данном заболевании.

В протоколе REDEEM (Reduction with Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management) [25] рассматривалось влияние дутастерида на временные характеристики прогрессии гистологически верифицированного РПЖ у пациентов группы низкого риска. В исследование были включены 302 мужчины с положительными результатами биопсии, находившиеся под контролем по программе активного наблюдения. Критерии опухоли низкого риска были определены как стадия T1c–T2a, сумма Глисона не более 6 и уровень ПСА не более 10 нг/мл. Пациенты были рандомизированы на две группы, в основной проводилось лечение дутастеридом в дозе 0,5 мг ежедневно, больные контрольной группы получали плацебо. Через 18 и 36 месяцев производились плановые биопсии предстательной железы, а также клиническое обследование, включавшее определение ПСА, трансректальное ультразвуковое исследование и пальцевое ректальное исследование. Первичной конечной точкой исследования было время до начала прогрессирования, то есть появления клинических, лабораторных и радиологических симптомов агрессивной опухоли, что требовало прекращения наблюдения и перехода к какому-либо терапевтическому режиму, после чего больные исключались из протокола. 23% пациентов основной группы и 35% пациентов группы плацебо имели признаки прогрессии по окончании первого периода наблюдения (18 месяцев). Таким образом, относительное снижение риска прогрессии рака на фоне терапии составило 38,9%. Однако по прошествии трех лет доля больных с признаками прогрессирования в группах дутастерида и плацебо стала практически одинаковой (24% и 21% соответственно), что заставило многих специалистов интерпретировать результаты исследования как отрицательные. По данным исходных (до включения в исследования) и конечных (через 3 года) биопсий не было обнаружено увеличения доли низкодифференцированных опухолей в группе дутастерида по сравнению с плацебо – в обеих группах приблизительно у 15% констатирована прогрессия суммы Глисона от