Назначение гонадотропина хорионического (ХГЧ) при лечении кломифена цитратом нацелено либо на замену (до эндогенного пика ЛГ), либо на поддержание эндогенного пика ЛГ. Это может оказаться особенно полезным при установлении времени для внутриматочной инсеминации (ВМИ) или вычислении оптимального периода для естественного зачатия.
Был проведен ряд клинических исследований эффективности использования экзогенного хорионического гонадотропина (ХГЧ) для выработки пика ЛГ у женщин, у которых не происходит овуляция при применении только кломифена цитрата. Клинические исследования у неовулирующих женщин, страдающих бесплодием, продемонстрировали, что в день самопроизвольного пика ЛГ в циклах с овуляцией при успешном лечении кломифена цитратом диаметр фолликула варьирует от 19 до 30 мм (средний диаметр 25 мм). С учетом того, что средняя скорость роста преовуляторного фолликула в дни, непосредственно предшествующие овуляции, составляет приблизительно 2 мм в день, пик ЛГ может произойти во временном интервале около 5 дней.
У здоровых женщин зрелый преовуляторный фолликул сам инициирует овуляцию путем создания и поддержания необходимого содержания эстрогенов, которые индуцируют пик ЛГ. Таким образом, определение времени при спонтанном пике ЛГ всегда оптимально, а выбор времени введения ХГЧ определяют в лучшем случае с помощью обоснованного предположения.
Лечение хорионического гонадотропина (ХГЧ) может быть эффективным в случае введения хорионического гонадотропина (ХГЧ), когда фолликул станет не меньше 20 мм. Иногда паре может потребоваться лечение кломифена цитратом с последующей ВМИ. Это касается тех случаев, когда отсутствие овуляции сопровождается мужским фактором бесплодия. Разумеется, точное определение времени инсеминации — ключ к успешному лечению.
Эффективность хорионического гонадотропина (ХГЧ). Анализ 2000 завершенных циклов индукции овуляции с расчетом оптимального времени для естественного зачатия или ВМИ появление пика ЛГ сравнительно чаще происходило при лечении ХГЧ в сочетании с кломифена цитратом, чем при лечении ХГЧ в сочетании с другими (экзогенными) гонадотропинами. Это позволяет предположить, что наибольшей вероятности пика ЛГ и лучших результатов лечения в целом следует ожидать при лечении кломифена цитратом.
Недостатки хорионического гонадотропина (ХГЧ). Назначение хорионического гонадотропина (ХГЧ) не имеет отчетливых потенциальных недостатков и не должно вызывать каких-либо неблагоприятных последствий. Однако для правильного выбора времени назначения препарата следует проводить мониторинг развития фолликула с помощью повторных ТВУЗИ, хотя это дорогостоящая и в целом необязательная процедура. Это усложняет лечение и контрастирует с главным достоинством кломифена цитрата, когда его назначают для индукции овуляции (метод прост и относительно дешев). Более того, даже при тщательном мониторинге нелегко определить наилучшее время для введения экзогенного ХГЧ.
Для ановуляторных кломифенрезистентных пациенток, которым в итоге необходимо вводить экзогенные гонадотропины для достижения овуляции, может оказаться благотворной попытка последовательного назначения кломифена цитрата и гонадотропинов. Последовательную терапию кломифена цитратом и гонадотропинами (менопаузальным гонадотропином человека или ФСГ) все чаще используют для индукции суперовуляции у пациенток, не поддающихся лечению кломифена цитратом.
Ценность включения в терапию кломифена цитрата во время суперовуляции состоит в уменьшении требуемой для оптимальной стимуляции дозы ФСГ. Однако необходимо тщательно проводить мониторинг, так как использование кломифена цитрата может оказаться связано с периферическим антиэстрогенным воздействием, которое нейтрализует выгоду от снижения дозы ФСГ.
Индукция овуляции – один из самых распространенных во всем мире метод лечения бесплодия. Возможность применения этого метода и его эффективность (как, впрочем, большинства методов лечения бесплодия) зависят от причин возникновения бесплодия и возраста женщины.
Индукция овуляции не требует таких сложных лабораторных методик и наличия оборудования, как, например, ЭКО. Пациентке не нужно также находиться в стационаре клиники. Поэтому если врач-гинеколог, проведя обследование женщины, приходит к выводу, что желанную беременность можно получить с помощью индукции овуляции, лечение бесплодия начинается именно с этого метода.
Показания для проведения индукции овуляции
Однако нужно помнить, что даже здоровая женщина имеет право на 1-2 ановуляторных цикла в год. Если их более 2 – это повод обратиться к врачу.
Катализаторы успеха
Имеются также многочисленные данные о том, что индукция овуляции в сочетании с внутриматочной инсеминацией повышает частоту наступления беременности. У женщин с овуляторными циклами внутриматочная инсеминация в сочетании с индукцией овуляции повышает частоту наступления беременности благодаря коррекции последствий латентных нарушений овуляции либо благодаря развитию нескольких фолликулов. В последнем случае происходит овуляция более чем одной яйцеклетки. Однако при этом повышается риск многоплодной беременности.
Независимо от вида индукции овуляции, наилучший результат бывает при нормальном состоянии фаллопиевых труб и отличных параметрах спермы. Поэтому перед проведением индукции овуляции врач почти всегда предлагает пациентке проверить проходимость маточных труб. При первой-второй попытке проведения индукции овуляции от проверки маточных труб можно отказаться, если женщина не имеет в анамнезе никаких воспалительных заболеваний – предпосылок к непроходимости труб.
Когда индукция овуляции бессильна
Индукция овуляции не показана при следующих состояниях:
- при необъяснимом бесплодии, особенно если пациентка полноценно овулирует;
- при длительности бесплодия более 2 лет;
- при наличии у женщины сложной гинекологической патологии, особенно при подозрении на нарушение анатомического равновесия в малом тазу (миомы матки, спаечного процесса, эндометриоза);
- при неоткорректированных эндокринных отклонениях (гиперпролактинемия, дисфункция щитовидной железы и др.), которые могут приводить к ановуляции;
- при проблемах с естественным коитусом со стороны мужчины;
- при тяжелых отклонениях в спермограмме.
В любом случае показания и возможность проведения индукции овуляции определит врач после всех необходимых обследований.
Какие препараты используются
Это группы антиэстрогенов, ингибиторов аромтаз и гонадотропины (ГН).
Кломифена цитрат (он же клостилбегит, антиэстрогеновая группа) и летрозол (ингибитор ароматаз) таблетки, способствующие повышению выработки гипофизарных гонадотропинов (в частности, ФСГ). В результате эти средства оказывают непрямое воздействие на рост фолликулов в яичниках.
В отличие от указанных средств, гонадотропины (инъекционные препараты) стимулируют рост фолликулов напрямую. Гонадотропины могут быть получены из мочи (человеческий менопаузальный гонадотропин, или чМГ) или произведены с использованием технологии рекомбинантной ДНК (рекомбинантный ФСГ). При индукции овуляции в программе ЭКО используются именно эти препараты. Но отличие от ЭКО состоит в том, что дозировки гонадотропинов при индукции овуляции в разы ниже, и при ЭКО необходимо совместное использование препаратов-агонистов или антагонистов ГнРГ, что сопровождается угнетением функции гипофиза. При индукции овуляции необходимости в этом нет, и цикл стимуляции протекает максимально естественно.
Кломифен индуцирует овуляцию, связываясь с рецепторами эстрогенов в гипоталамусе, что вызывает гипоэстрогенное состояние в гипоталамусе, в ответ на это гипофиз стимулируется и вырабатывает больше ФСГ и ЛГ. Кломифен обычно назначают в дозе 50–100 мг в сутки в течение пяти дней для индукции овуляции. Иногда женщинам с ановуляторными циклами назначают более высокие дозы (до 200 мг в сутки). Отсутствуют различия по частоте наступления беременности при назначении кломифена, начиная со 2, 3, 4 или 5-го дня цикла, хотя при назначении его со 2-3 дня цикла имеется тенденция к развитию нескольких фолликулов и, соответственно, возникает риск многоплодной беременности.
Летрозол — это синтетический препарат, обладающий обратимым ингибирующим действием на фермент цитохром p450, который отвечает за превращение андрогенов в эстрогены. В свою очередь, относительный недостаток эстрогенов ведет к повышению образования эндогенных гонадотропинов в гипофизе.
Как проходит индукция овуляции
Разные схемы – по разным показаниям
В какой день лучше всего начинать вводить ФСГ?
Нет данных о том, что ежедневные дозы свыше 150 МЕ в сутки увеличивают частоту наступления беременности после индукции овуляции. Скорее, высокие дозы значительно увеличивают риск многоплодной беременности тремя и более плодами.
Какова наилучшая форма мониторинга?
Абсолютно обязателен мониторинг числа и размера фолликулов, чтобы убедиться в адекватном ответе и, в частности, в том, что у женщины нет чрезмерного ответа с образованием слишком большого числа доминантных фолликулов и, следовательно, риска многоплодной беременности. Идеально, если развиваются 2-3 фолликула (не более!).
Когда необходимо изменить дозировку?
При избыточном ответе перед введением ХГ следует уменьшить дозу ГН или отменить его введение. Однако зачастую рост множества фолликулов продолжается и риск многоплодной беременности сохраняется.
Когда происходит введение триггера овуляции (ХГ)?
После проведении УЗИ и оценки количества и размеров всех фолликулов (1-2 фолликула должны достигнуть размера 17 мм и более) вводят ХГ, планируя коитус через 8-12 и 34–37 часов. Обычно наступление овуляции ожидается примерно через 36-39 часов после введения ХГЧ. Можно использовать либо мочевой ХГЧ в дозе 5000 — 10 000 МЕ, либо 250 микрограмм рекомбинантного ХГ (что соответствует 6500 МЕ). Доказательства того, что один из них эффективнее другого, и данные о необходимости введения более высокой дозы отсутствуют. Однако иногда для достижения полноценной овуляции один из этих препаратов комбинируют с препаратом – агонистом-РГ.
Если у женщины ановуляторный цикл
Через 2–3 дня после начала индуцированной прогестагенами или пероральными контрацептивами менструации начинают введение ГН в дозе не выше 50–75 МЕ в сутки или 75-150 МЕ через день. Эту дозу не меняют до первого ультразвукового контроля, который проводят примерно через 6-8 дней. При наличии растущих фолликулов текущую дозу не изменяют и проводят дальнейший контроль с проведением ультразвукового и гормонального обследования каждые 2–3 дня. Если имеется 1–2 фолликула диаметром не менее 17 мм, вводят 5 000–10 000 МЕ ХГЧ.
Если через 5-7 дней применения ГН на УЗИ не выявлено роста фолликулов, дозу можно осторожно повысить на 25–75 МЕ в сутки сверх предыдущей дозы. Через 3-5 дней можно повторить оценку, при этом дальнейшее повышение дозы ГН необходимо только при отсутствии ответа со стороны роста уровня фолликулов.
Альтернативный способ стимуляции ответа заключается в ступенчатом снижении дозы. Целью этого протокола является имитация естественной выработки ФСГ гипофизом (т. е. высокой в начале фолликулярной фазы с последующим снижением) путем введения 150 МЕ ГН в течение 2-х дней с последующим снижением до 50–75 МЕ в сутки с регулярным мониторингом. Применение этого альтернативного протокола требует опыта и особого внимания к деталям (включая низкий порог для отмены цикла), чтобы не допустить слишком высокого риска многоплодной беременности.
Поддержка лютеиновой фазы
Важность поддержки лютеиновой фазы общепризнана даже при отсутствии нарушений гипоталамо-гипофизарной системы и наличии фоновой функции гипофиза и яичников. Необходимость ее связана с искусственным запуском овуляции под действием ХГ. Применение прогестерона для поддержки лютеиновой фазы достоверно повышало частоту наступления беременности по сравнению с контрольной группой, в которой прогестерон не назначался.
Во избежание многоплодной беременности следует строго следовать правилам отмены циклов с чрезмерным ответом на гонадотропины. Следует всегда отменять циклы, в которых имеется более двух доминантных фолликулов.
В отличие от кломифена, при применении которого вначале происходит стимуляция образования ФСГ гипофизом, а затем к середине цикла его уровень в сыворотке крови постепенно снижается, инъекции ГН поддерживают постоянный уровень ФСГ в сыворотке крови в течение всей фолликулярной фазы. В результате этого нарушается нормальный процесс выделения доминантного фолликула, и даже фолликулы среднего размера (более 10 мм) могут содержать ооцит, способный привести к беременности. Между дозой ФСГ и риском многоплодной беременности существует прямая корреляция.
Чем опасна многоплодная беременность
Почему же многоплодная беременность вызывает тревогу? Неужели наши пациентки не хотят иметь двойню? Ответ на этот вопрос прост: при беременности двойней существует достоверный риск осложнений (особенно для плода). Риски, связанные с беременностью двойней, часто неизвестны нашим пациенткам. У преждевременно родившихся детей (а их, по данным разных источников, 55% от всех многоплодных беременностей) значительно повышен риск осложнений в родах и долгосрочных осложнений.
Кроме того, при многоплодных беременностях с увеличением количества плодов возрастает частота внутриутробной гибели плода. Преждевременные роды представляют собой также значительное финансовое бремя для пациенток – дети часто нуждаются в длительном выхаживании.
Другие осложнения индукции овуляции
В медицине любой метод лечения имеет свои осложнения. Кроме многоплодной беременности, во время и после проведения индукции овуляции возможны следующие осложнения и исходы:
отсутствие ответа на стимуляцию (даже при применении высоких доз стимулирующих препаратов);
чрезмерный ответ на стимуляцию (даже при применении минимальных доз стимулирующих препаратов);
преждевременная овуляция/отсутствие овуляции на фоне приема стимулирующих препаратов;
потенциирование формирования функциональных (временных) кист яичников, полипов эндометрия;
синдром гиперстимуляции яичников;
Результативность индукции овуляции
Количество индукции овуляции обычно не превышает 6 попыток. По возможности этот метод начинают применять с таблетированных препаратов, при необходимости переходя на ГН. При неэффективности следует перейти к более сложным методам ВРТ.
Несмотря на кажущуюся легкость и неинвазивность процедуры, кумулятивная частота наступления беременности после ИО составляет 30%. Эта цифра может быть выше и зависит от многих факторов (глубины эндокринного расстройства овуляции, возраста пациентки, наличия лишнего веса у пациентки, адекватности ответа на стимулирующие препараты, наличия сопутствующих эндокринных, гинекологических и соматических заболеваний, образа жизни супругов и др.).
Для увеличения вероятности наступления беременности врач дает необходимые рекомендации по моделированию образа жизни, корректирует имеющиеся заболевания, назначает необходимые вспомогательные препараты, которые улучшат качество яйцеклетки и помогут становлению овуляции.
Подпишитесь на рассылку полезной информации, новостей и специальных предложений от клиники ISIDA
Перед назначением стимуляции врач должен провести предварительное обследование, при котором устанавливаются противопоказания к стимуляции; решается вопрос о необходимости проведения предварительной терапии, а также выбирается схема проведения стимуляции и дозировка препаратов, подходящих именно Вам.
Обязательные обследования перед проведением стимуляции овуляции.
- 1. Проверка проходимости труб (Гистеросальпингография, Эхогистеросальпингоскопия, лапароскопия). При непроходимости труб стимуляция овуляции бессмысленна.
- 2. Спермограмма. Это исследование дает возможность врачу понять, подходит ли сперма для естественного зачатия, требуется ли лечение для улучшения ее качества или необходимо предложить вам проведение искусственной инсеминации или ЭКО.
- 3. Анализ на гормоны
Это обследование проводится в начале цикла.
- ФСГ. Сдается на 3-5 день цикла. В зависимости от уровня ФСГ, врач выбирает препараты, которыми проводится стимуляция. Также этот гормон является одним из показателей резерва яичников.
- ЛГ. Сдается вместе с ФСГ на 3-5 день цикла. Когда уровень ЛГ низкий, применение препаратов, содержащих только ФСГ, противопоказано.
- Пролактин. Сдается в любой день цикла.
- Эстрадиол. Сдается на 3-8 день цикла.
- Андрогены (тестостерон, 17-гидроксипрогестерона, ДЭА-С).
- Гормоны щитовидной железы. Сдаются в любой день цикла.
- 4. Ультразвуковое исследование. Оно проводится дважды за цикл. Первый раз – до 7 дня цикла, второй раз – на 20-23 день цикла (при длине цикла 28-30 дней). Данное обследование позволяет выявить имеющиеся патологии и устранить их до начала проведения стимуляции овуляции.
Дополнительные обследования перед проведением стимуляции
- 1. Оценка овариального резерва. Это обследование наиболее важно для женщин старше 35 лет или для тех, у кого при гормональных обследованиях обнаружен повышенный ФСГ. Для оценки овариального резерва проводят ультразвуковое исследование на 2-3 день цикла для подсчета антральных фолликулов, также измеряют уровень АМГ и Ингибина Б
- 2. Тест на совместимость. Если данный тест будет отрицательным, врач предложит Вам провести стимуляцию овуляции вместе с искусственной инсеминацией.
Препараты, которые применяют для стимуляции овуляции
- 1. На основе человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ). К таким препаратам можно отнести меногон, пергонал, менопур. Эти препараты содержат гормоны ЛГ и ФСГ в соотношении один к одному в дозировке 75 МЕ.
- 2. На основе рекомбинантного гормона ФСГ (пурегон, гонал-Ф). Эти препараты обладают высокой степенью очистки, по своему действию они очень близки к естественному ФСГ.
- 3. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) (прегнил, профаза, хорагон, овитрель). Эти препараты необходимы для индукции овуляции.
- 4. Кломифен цитрат (клостилбегит, серофен, кломид). Антиэстрогенный препарат. Его действие связано с уменьшением гормона эстрогена, за счет чего увеличивается синтез гонадотропных гормонов (гормонов, необходимых для роста фолликулов).
Схема стимуляции и препараты выбираются врачом для каждой женщины в зависимости от результатов проведенных исследований.
Очень часто первую стимуляцию врачи начинают с препарата Клостилбегит. Почему? Потому что это проверенный временем, достаточно неплохо зарекомендовавший себя препарат по доступной цене. Клостилбегит назначается на 5 дней со 2, 3, 4 или 5 дня цикла в зависимости от длины цикла женщины. Обычно начинают с дозировки 50 мг. Если в цикле, в котором проводилась стимуляция овуляции, беременность не наступает, то врач оценивает ответ яичников на данный препарат и принимает решение, увеличивать дозу или нет. Максимальная дневная доза – 150 мг. При стимуляции клостилбегитом важно контролировать толщину эндометрия, чтобы вовремя можно было подключить эстрогеносодержащие препараты (дивигель, прогинова, эстрожель и другие). Нецелесообразно начинать прием того же дивигеля одновременно с началом приема клостилбегита. Причина проста – клостилбегитом мы снижаем уровень циркулирующих эстрогенов, а дивигелем одновременно повышаем. Так теряется главный принцип действия клостилбегита.
Иногда стимуляцию клостилбегитом комбинируют с приемом гонадотропинов. В этом случае в определенные дни цикла (определяет врач для конкретной пациентки) при созревании фолликулов добавляют менопур (пурегон и т.д.). Считается, что это более эффективная схема. И затраты на лечение не выходят слишком огромными, так как уколов в этом случае требуется гораздо меньше, чем при классической схеме стимуляции гонадотропинами.
Стимуляция гонадотропинами – препаратами нового поколения – требует от врача определенной квалификации. Здесь важно уметь вовремя оценить реакцию яичников женщины на препараты, чтобы иметь возможность уменьшить или увеличить дозу, резко прекратить проведение стимуляции или добавить другие препараты. Обычно стимуляцию гонадотропинами начинают со 2 или 5 дня цикла и продолжают до достижения фолликулом овуляторных размеров. Если после 10 дней приема препаратов размер фолликула не превышает 15 мм, то стимуляцию заканчивают.
Когда доминантный фолликул достигает диаметра 18-24 мм, врач назначает препарат ряда хорионического гонадотропина для индукции овуляции. Доза определяется в зависимости от выбранного препарата. Обычно после введения препаратов ХГЧ овуляция наступает в течение 48 часов.
Важно помнить, что при стимуляции овуляции обязателен прием прогестероновых препаратов (дюфастон, крайнон, утрожестан, лютеина) после произошедшей овуляции независимо от уровня прогестерона в естественном цикле. Это нужно для того, чтобы гормонально уравновесить две фазы цикла.
И самое главное при проведении стимуляции овуляции это УЗ мониторинг. Первое УЗИ обязательно делают перед началом стимуляции, чтобы исключить жидкостные образования диаметром более 12 мм и кисты различной этиологии. Следующие дни проведения ультразвукового мониторинга назначает врач в зависимости от препарата, которым проводится стимуляция, и реакции яичников на проводимое лечение. Во время осмотра врач скажет вам диаметр и количество фолликулов, измерит толщину эндометрия. Постоянный контроль позволяет врачу внести коррективы в проводимое лечение и избежать главной опасности при стимуляции овуляции – гиперстимуляции яичников.
Стаж работы медицинским работником 15 лет. Планировала беременность 6 лет. Прошла две лапароскопии, множество стимуляций овуляции, начиная клостиобегитом и заканчивая инъекциями гонала и пурегона. Детально разбиралась со своим здоровьем, читая медицинскую литературу.