Смешанные герминогенные опухоли
В эту группу входят новообразования, состоящие из нескольких элементов герминогенных опухолей, один или более из которых не представляют собой семиному.
В таком случае диагноз семиномы неправомерен, даже если опухоль преимущественно представлена этим компонентом.
Смешанные опухоли встречаются в 69% случаев.
Самые распространенные комбинации: тератома и эмбриональный рак; семинома и эмбриональный рак; тератома, эмбриональный рак, опухоль желтого мешка; эмбриональный рак, тератома, хориокарцинома; эмбриональный рак, тератома, семинома; тератома и семинома. Несмотря на то что семинома с клетками синцитиотрофобласта смешанная опухоль, она классифицируется как вариант семиномы из-за сходного течения и терапии.
Поверхность смешанных герминогенных опухолей часто пестрая с очагами некроза и кровоизлияния. Микроскопически опухоль представлена различными участками. Часто опухоль желточного мешка граничит с очагами эмбрионального рака.
Полиэмбриома — одна из форм смешанных опухолей, которая содержит мелкие эмбриональные тельца. Тельца состоят из кубических или призматических эмбриональных стромальных клеток, иногда располагающихся в несколько рядов, клеток эмбрионального рака, вентрального и дорсального компонентов желточного мешка, формирующих желточный пузырек и амниотическое пространство.
Эмбриональные тельца окружены миксоматозной хорошо васкуляризованной тканью, что также характерно для опухолей желточного мешка. В некоторых случаях амниотический эпителий имеет признаки плоскоклеточной или кишечной дифференцировки, а в зоне мешка — гепатоидной.
В смешанных герминогенных опухолях можно обнаружить не полностью сформировавшиеся эмбриональные тельца. Диффузная эмбриома представлена полями эмбрионального рака и опухоли желточного мешка.
Опухоли стромы полового тяжа
Опухоль из клеток Лейдига составляет 1-3% тестикулярных опухолей. Клинически данная опухоль может сопровождаться гинекомастией у 30% пациентов, может быть повышен уровень эстрогенов и эстрадиола в сыворотке. Около 10% лейдигом представлены злокачественными формами.
Критериями злокачественности считаются размер более 5 см, клеточная атипия, митозы (более 3 в 10 полях зрения), некроз и сосудистая инвазия. Злокачественные лейдигомы нечувствительны к лучевой и химиотерапии, и многие пациенты умирают от метастазов.
Большинство опухолей имеет вид желтых, коричневых или желто-бурых узлов солидного строения, часто с очагами некроза и кровоизлияния. Диаметр опухоли варьирует от 2 до 5 см, но может быть более 10 см. Распространение за пределы яичка наблюдается приблизительно в 10% случаев.
Описано несколько микроскопических вариантов роста опухоли: солидный, трабекулярный, псевдожелезистый, компактными гнездами. Часто разные варианты сочетаются в одной опухоли. Изредка выявляются микрокистозные участки, что придает сходство с опухолями желточного мешка. Также могут встречаться участки веретеновидного строения.
Гнезда опухолевых клеток обычно отделены от окружающей ткани яичка отечной или фиброзированной стромой. Опухолевые клетки имеют полигональную форму, обильную эозинофильную цитоплазму, круглые ядра разного размера, заметное центрально расположенное ядрышко (рис. 4.31).
Рис. 4.31. Доброкачественная опухоль из клеток Лейдига. Опухолевые клетки полигональной формы с обильной эозинофильной цитоплазмой, круглым ядром и заметным центрально расположенным ядрышком. Окраска гематоксилином и эозином. х400
В цитоплазме опухолевых клеток у пациентов постпубертатного возраста можно обнаружить липофусцин, придающий буро-коричневую окраску. Примерно в 40% случаев выявляются мелкие красные кристаллы Reinke. Скопления клеток с обилием липидов в цитоплазме формируют участки, напоминающие сетчатую зону коры надпочечника, в некоторых случаях в опухолях могут быть клетки с оптически пустой цитоплазмой (рис. 4 32).
Рис. 4.32. Доброкачественная опухоль из клеток Лейдига. Клетки с обильным содержанием липидов в цитоплазме, напоминающие сетчатую зону коры надпочечников. Окраска гематоксилином и эозином. х400
Часто в качестве компонента опухоли из клеток Лейдига присутствуют жировые клетки, могут выявляться кальцинаты и оссификаты. Митозы нехарактерны, наличие более 3 в 10 полях зрения — признак злокачественности.
При иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании в подавляющем большинстве опухолей выявляется ингибин-а, кальретинин, Melan-A. В 67% лейдигом экспрессируется CD99, р53 выявляется редко и может быть признаком злокачественности процесса. Редко опухоли из клеток Лейдига окрашиваются плацентарной щелочной фосфатазой (PLAP). Большинство клеток опухоли экспрессирует виментин, но возможна и экспрессия цитокератинов
Опухоль необходимо дифференцировать с очаговой гиперплазией клеток Лейдига, наблюдающейся у пациентов с повышенным уровнем гонадотропинов. в т. ч. и человеческий хорионический гонадотропин (hCG). Часто гиперплазия клеток Лейдига наблюдается на фоне атрофии яичка: нормальное количество клеток при снижении объема яичка.
Нередко гиперплазия клеток Лейдига сопровождает адреногенитальный синдром и синдром Нельсона. От опухоли из клеток Лейдига гиперпластические состояния отличает преимущественно двустороннее поражение, отсутствие кристаллов Reinke, выраженный фиброз. Гиперпластические состояния хорошо отвечают на лечение.
Опухоль из клеток Сертоли отличается от лейдигомы отсутствием кристаллов Reinke, более выраженной кальцификацией, более выраженным отеком стромы, нейтрофильной инфильтрацией. При ИГХ-исследовании в опухоли из клеток Сертоли отмечается фокальная экспрессия Melan-A и CD10.
Составляет менее 1 % всех тестикулярных новообразований, большинство опухолей спорадические, но бывают и связанные с генетическими синдромами. Макроскопически опухоль представлена солидным желтовато белым или бурым узлом обычно более 4 см в диаметре, иногда с кистозными изменениями.
При микроскопическом исследовании выявляются сформированные протоковые структуры. Могут быть солидные, трабекулярные структуры и гнезда или отдельные клетки, строма обычно фиброзированная или отечная (рис. 4.33 и 4.34).
Рис. 4.33. Опухоль из клеток Сертоли. Клетки формируют трубочки, расположенные в отечной строме. Окраска гематоксилином и эозином. х200
Рис. 4.34. Опухоль из клеток Сертоли. Гнезда светлых клеток в фиброзированной строме. Окраска гематоксилином и эозином. х200
Цитоплазма опухолевых клеток, как правило, скудная и светлая. Прозрачность цитоплазмы обусловлена скоплением липидов. Выраженная ее вакуолизация может создавать впечатление микрокистозного строения.
Ядра круглой или овальной формы, преимущественно мономорфные. Злокачественный вариант составляет около 10% всех опухолей из клеток Сертоли, на сегодня в литературе описано менее 50 случаев. Морфологические признаки злокачественности включают размер опухоли более 5 см, выраженную клеточную атипию, плеоморфизм клеток, инвазивный рост, некрозы, более 5 митозов на 10 полей зрения, уровень пролиферативной активности по MIB-1 более 30%.
При 14ГХ-исследовании 30-90% опухолей из клеток Сертоли экспрессируют ингибин-а. 60-80% — цитокератин. 90-100% — виментин, 30-64% — S-100, 70-82% — хромогранин. 45% — синаптофизин; большинство опухолей не содержат эпителиальный мембранный антиген (ЕМА). Отмечена фокальная экспрессия Melan-A и CD10.
Опухоль из клеток Сертоли необходимо дифференцировать с семиномой с тубулярным компонентом. При нечувствительности к андрогенам могут развиваться гамартомные узлы в яичке, представленные компактно расположенными протоками, выстланными клетками Сертоли.
Отличить их от истинной опухоли помогают клетки Лейдига, всегда присутствующие в таких узлах. При дифференциальном диагнозе с лейдигомой стоит ориентироваться на отсутствие кристаллов Reinke и наличие протоковых структур.
Макроскопически опухоль представлена узлами солидного строения от желтого до бурого цвета, микроскопически — тяжами или полями пустых протоков и скоплением клеток Сертоли в плотной коллагенизированной строме. Ядра варьируют от крупных с хорошо выраженными ядрышками до мелких с конденсированным хроматином. Цитоплазма бледная, иногда вакуолизированная.
Протоковый компонент может быть оценен как трабекулярный рак, но большинство первичных карцином яичка сочетается с тератомой. Присутствие вакуолизированных клеток может навести на мысль об аденоматоидной опухоли, но в отличие от опухолей из клеток Сертоли они не экспрессируют ингибин и дают выраженную реакцию с ЕМА.
Микроскопически выявляются гнезда и тяжи клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой в отечной или коллагенизированной строме с выра женной нейтрофильной инфильтрацией; кальцификация или оссификация стромы наблюдаются в 50% случаев. Ядра опухолевых клеток округлой формы с хорошо выраженными ядрышками, митозы редки (рис. 4.35).
Рис. 4.35. Крупноклеточная опухоль из клеток Сертоли. Кальцинаты в опухоли. Окраска гематоксилином и эозином. х200
Опухоль может озлокачествляться. К признакам злокачественности относят диаметр поражения более 4 см, внеяичковую локализацию опухоли, очаги некроза, высокую степень атипии, инвазию сосудов, более 3 митозов на 10 полей зрения.
При ИГХ-исследовании крупноклеточная сертолиома экспрессирует виментин, S-100, нейронспецифическую енолазу (NSE), десмин, ЕМА, фокально — цитокератин. Дифференциальная диагностика проводится с опухолью из клеток Лейдига.
Редкая опухоль яичка. Возраст больных от 16 до 76 лет. Характерно повышение уровня ингибинов в сыворотке. У 25% пациентов выявляется гинекомастия Метастазы обнаруживаются более чем у 20% больных.
Макроскопически опухоль представлена участками солидного строения или кистами, возможно сочетание этих компонентов. Нередки обширные поля некроза и кровоизлияния.
Микроскопически выявляются компоненты, аналогичные гранулезоклеточной опухоли яичника, в т. ч. микрофолликулярный, макрофолликулярный, трабекулярный, мозговидный, диффузный. Тельца Кала-Экснера характерны для микрофолликулярного варианта. Опухолевые клетки имеют скудную бледно окрашиваемую цитоплазму, округлые ядра (рис. 4.38).
Рис. 4.38. Гранулезоклеточная опухоль яичка. Опухолевые клетки со скудной цитоплазмой и округлыми ядрами. Окраска гематоксилином и эозином. х400
Число митозов обычно не превышает 6 на 10 полей зрения. Гранулезоклеточная опухоль экспрессирует ингибин, виментин, кальретинин, СК8, СК18, CD99.
Развивается преимущественно у младенцев. Макроскопически опухоль представлена узлами солидного или кистозного строения, кисты заполнены прозрачной жидкой слизью Микроскопически можно выделить солидную целлюлярную зону, окруженную фолликулоподобными кистозными структурами, которые содержат жидкость, окрашивающуюся муцикармином. Фолликулы выстланы несколькими слоями опухолевых клеток и окружены веретеновидными клетками стромы, иногда гиалинизированной.
Цитоплазма опухолевых клеток обильная, бледная; ядра круглые, гиперхромные с заметным ядрышком. Могут присутствовать митозы и апоптотические тельца, но злокачественное течение опухоли не описано. Иммуногистохимически выявляется ингибин, виментин, CD99, цитокератин (фокально), гладкомышечный актин, десмин, AFP не экспрессируется.
Опухоли, напоминающие фиброму яичника или текому, в яичке встречаются не часто. Описано 3 подобных случая. Все они имели доброкачественное течение.
Микроскопически опухоль представлена участками разной клеточности, построена из веретеновидных элементов (рис. 4.39). Митозов менее 5 на 10 полей зрения. Иммуногистохимически выявляется виментин, актин, десмин; S-100, CD34 и цитокератин не экспрессируются.
Рис. 4.39. Фиброма яичка. Опухоль построена из веретеновидных элементов. Окраска гематоксилином и эозином. х200
Достаточно большая группа опухолей из клеток стромы полового тяжа представлена компонентами разной степени дифференцировки или сочетанием различных форм. Такие опухоли относят к смешанноклеточным или неклассифицируемым. Например, опухоль из гранулезных клеток с трубочками, выстланными клетками Сертоли.
При развитии в детском возрасте опухоли имеют преимущественно доброкачественное течение, у взрослых могут быть злокачественными и метастазироватъ. Появление клеточной атипии, полиморфизма, некроза, инвазивный характер роста, высокая митотическая активность, большой размер опухоли — признаки, встречающиеся редко, но позволяющие отнести пациента к группе риска по развитию метастазов.
Неклассифицируемые варианты опухолей представлены пролиферацией низкодифференцированных клеток стромы полового тяжа или стромальными элементами, которые невозможно определить при световой микроскопии.
Большинство опухолей поражает строму яичка Макроскопически представлены серыми или желтыми узлами солидного строения. При микроскопическом исследовании в таких опухолях определи ются как эпителиальные, так и стромальные компоненты. Иммуногистохимически может выявляется экспрессия S-100, гладкомышечного актина, CD99, ингибина.
Встречается у пациентов в возрасте от 27 до 69 лет. Макроскопически опухоль формирует узлы солидного строения желтого или бурого цвета. Микроскопически представлена хорошо ограниченными округлыми гнездами крупных бледных семиномоподобных клеток, окруженных мелкими темными вытянутыми клетками стромы полового тяжа, клетки могут формировать палисадообразные структуры по периферии гнезд светлых клеток; обнаруживаются кальцинаты.
В клетках Лейдига, расположенных рядом, могут присутствовать кристаллы Re-inke. Дифференциальная диагностика проводится с узлами клеток Сертоли. Различить эти состояния помогает клиническая картина, макроскопическая характеристика и FISH.
Заболеваемость
Заболеваемость опухолями яичка в Европе удваивается каждые 20 лет. В среднем заболеваемость раком яичка в Европе составляет 6,3 на 100 тыс. чел. мужского населения, достигая наивысших показателей в странах севера Европы – 6,8 на 100 тыс. чел. При этом смертность остается крайне низкой ― 0,38/100 тыс. мужчин.
Около 60% герминогенных опухолей являются несеминомными или смешанной гистологии, 40% ― семиномы. Инвазивный рак яичка развивается из внутриканальцевой неоплазии (TIN), которая часто обнаруживается в окружающей опухоль здоровой паренхиме яичка. При выполнении биопсии контралатерального яичка у 2―5% пациентов в нем также обнаруживается TIN, что согласуется с развитием билатеральных опухолей у 2-3% больных.
Диагностика
Диагноз устанавливается на основании гистологического исследования яичка после выполнения орхофуникулэктомии или резекции яичка [IV,В].
У пациентов с клинической картиной внегонадной герминогенной опухоли диагноз устанавливается на основании биопсии или высокого уровня альфа-фетопротеина (АФП) или бета-хорионического гонадотропина (бета-ХГ).
Пациентам с обширным метастатическим поражением легких или других органов по жизненным показаниям показано немедленное начало химиотерапии. Диагноз в этих случаях может быть установлен без выполнения биопсии на основании сочетания типичной клинической картины и повышенных уровнях АФП или бета-ХГ [IV,B].
Стадирование и оценка прогноза
У всех пациентов исследуются опухолевые маркеры (АФП, бета-ХГ, ЛДГ) перед и через 7-10 дней после орхофуникулэктомии, КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза. Ультразвуковое исследование обоих яичек выполняется с использованием датчика 7,5 МГц [III,В].
Необходимо выполнение МРТ головного мозга у больных с плохим прогнозом по IGCCCG или при клинических симптомах [IV,B].
Сцинтиграфия костей скелета выполняется при наличии клинических симптомов [IV,B].
ПЭТ не дает дополнительной информации, и рутинное применение не рекомендуется [I,B].
Если пациент планирует в дальнейшем отцовство, то рекомендуется до начала химиотерапии определить уровни тестостерона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), выполнить спермограмму и заморозку спермы.
Если по данным КТ выявляются подозрительные на метастазы забрюшинные лимфоузлы (до 1см), то КТ следует повторить через 6 недель для принятия решения о дальнейшей тактике лечения.
В случае если у пациента по данным обследования нет метастазов, но имеются повышенные уровни опухолевых маркеров, то необходимо мониторировать их уровень до нормализации. Прекращение снижения уровня маркеров свидетельствует о диссеминации процесса.
Обязательна уже на раннем этапе консультация химиотерапевта.
Возможно выполнение биопсии здорового контралатерального яичка, особенно при его атрофии (объем 10000 нг/мл или b-ХГ >50000 МЕ/л или
*ВГН ― верхняя граница нормы
Лечение первичной опухоли
Стандартом лечения первичной опухоли является орхофуникулэктомия. Органосохранное лечение возможно только в особых случаях (единственное яичко) и в опытных центрах [II, B]. Орхофуникулэктомию необходимо выполнить до начала другой терапии. Лишь при тяжелом состоянии больного, обусловленном распространенностью заболевания, показано немедленное начало химиотерапии. Орхофуникулэктомия выполняется позже при улучшении общего состояния больного.
В случае если маркеры повышены после орхофуникулэктомии необходимо повторно определить их уровень через 7 дней для расчета их скорости снижения. Необходим последующий мониторинг их уровней каждые 7-14 дней до нормализации или прекращения падения.
Орхофуникулэктомия
Орхофуникулэктомия выполняется через паховый доступ [II,A]. Крайне важно избегать повреждения кожи мошонки (при выполнении биопсии или удалении яичка). Пораженное опухолью яичко удаляется с семенным канатиком на уровне внутреннего кольца пахового канала. В сомнительных случаях (маленькая опухоль) рекомендовано интраоперационное срочное гистологическое исследование, особенно при решении вопроса об органосохранном лечении.
Органсохранное лечение/резекция яичка
В некоторых случаях вместо орхофуникулэктомии возможно выполнение резекции яичка. Такие вмешательства должны выполняться только в опытных учреждениях. Показанием к резекции яичка могут являться: синхронные билатеральные опухоли яичка, метахронная контралатеральная опухоль яичка, опухоль единственного яичка (при условии его достаточной гормональной активности), атрофии контралатерального яичка. Следует помнить, что после резекции яичка в оставшейся ткани яичка всегда имеется внутрипротоковая карцинома, требующая проведения лучевой терапии. Если больной планирует отцовство, ее можно отложить, но на максимально короткий срок.
Диагностика и лечение внутрипротоковой карциномы (ВПК)
У больных с внегонадной герминогенной забрюшинной опухолью ВПК обнаруживается в 34%, но после проведенной химиотерапии ― лишь в 10%. При отсутствии специфического лечения у 70% больных с ВПК в течение 7 лет разовьется инвазивная опухоль яичка. Поэтому больные должны быть информированы о потенциальном риске обнаружения ВПК и им необходимо предложить биопсию контралатерального яичка. Учитывая, что длительная выживаемость этих больных близка к 100% вне зависимости от выбранного лечения, пациенту необходимо самому дать возможность принять решение, выполнять ли биопсию здорового яичка или ограничиться клиническим наблюдением. В случае если больной уже получил химиотерапию, биопсию не имеет смысла выполнять в течение первых 2 лет после ее окончания.
Существуют три основные лечебные опции ― орхофуникулэктомия, лучевая терапия и наблюдение ― которые должны быть обсуждены с каждым пациентом. Орхофуникулэктомия и лучевая терапия позволяют окончательно вылечить ВПК, но ценой потери фертильности. Так как интервал между обнаружением ВПК и развитием опухоли яичка обычно долгий, для больных, желающих авести детей, можно предложить наблюдение. При этом необходимо регулярно выполнять УЗИ яичка.
Лучевая терапия в дозе 20Гр (по 2Гр, 5 фракций в неделю) способна уничтожить все фокусы ВПК. С целью сохранения продукции тестостерона исследовалась возможность снижения суммарной дозы до 98% рецидивов будут относиться к хорошему прогнозу и будут вылечены химиотерапией. Роль нервосберегающей забрюшинной лимфаденэктомии (НЗ ЗЛАЭ) • Для тех немногих больных, нежелающих подвергаться адъювантной химиотерапии или наблюдению, можно предложить НС-ЗЛАЭ. Данный подход является наименее эффективным и наиболее травматичным. Следует помнить, что около 50% пациентов напрасно подвергнутся операции и связанным с нею побочным эффектам, в частности, с 6-8%-ным риском развития ретроградной эякуляции. Прогрессирование заболевания после НС-ЗЛАЭ наблюдается у
10% больных, в основном, за счет развития метастазов в легких.
Лечение больных с распространенными стадиями несеминомной опухоли яичка (IS, IIB/C, III стадии)
Очередной курс химиотерапии должен начинаться на 22-й день без редукций доз не зависимо от уровня нейтрофилов. Отложить его начало можно при сохраняющейся инфекции, или тромбоцитопении 10% злокачественных клеток возможно проведение консолидирующей химиотерапии (2 курса индукционной или альтернативной химиотерапии ― 2 ЕР или 2 VIP соответственно).
Мониторинг эффективности
Необходимо определять опухолевые маркеры перед каждым курсом химиотерапии. Через 4 недели после завершения последнего курса химиотерапии определяются опухолевые маркеры и КТ пораженных ранее областей для решения вопроса о необходимости хирургического лечения. ПЭТ остается экспериментальным подходом и не должны применяться вне клинических исследований.
Лечение рецидивов заболевания
Рецидивы заболевания, развившиеся в сроки свыше 3 месяцев после завершения химиотерапии, в большинстве случаев остаются платино-чувствительными, поэтому цисплатин остается основой режимов второй и третьей линий химиотерапии.
При рецидиве заболевания после первой линии химиотерапии показано проведение 4 курсов по программе PEI (VIP), VeIP (винбластин, цисплатин, ифосфамид) или TIP. Режим TIP представляется перспективным, так как паклитаксел показал активность как в монотерапии, так и в комбинации с ифосфамидом и цисплатином. Химиотерапия рецидива в стандартных дозах излечивает 15-40% пациентов в зависимости от факторов риска. Ни один из режимов не показал своего явного преимущества над другим.
Высокодозная химиотерапия не улучшает результаты лечения пациентов во II и III линиях терапии. Поэтому все пациенты с рецидивами должны включаться в текущие многоцентровые исследования и получать терапию в специализированных центрах. В качестве третьей линии химиотерапии возможно применение следующих режимов химиотерапии: паклитаксел-гемцитабин, гемцитабин- оксалиплатин или паклитаксел-гемцитабин-цисплатин, желательно в рамках клинических исследований.
В случае нормализации или значительного снижения опухолевых маркеров после химиотерапии показано хирургическое удаление резидуальной опухоли.
Поздние рецидивы (не менее 2 лет после окончания первой линии терапии)
При технической возможности пациенты с поздним рецидивом и отрицательными опухолевыми маркерами должны подвергаться оперативному лечению с целью радикального удаления зрелой тератомы или вторичной негерминогенной опухоли. Так как чувствительность поздних рецидивов к химиотерапии мала, при небольших и резектабельных очагах даже в случае повышенных маркеров показано выполнение операции.
Если же выполнение радикального вмешательства невозможно, выполняется биопсия, по результатам которой начинается химиотерапии рецидива. При ответе опухоли на химиотерапию всегда должен быть рассмотрен вопрос о повторной циторедуктивной операции.
Отсроченная токсичность
У больных имеется 3% риск развития опухоли контралатерального яичка в течение ближайших 15 лет (если больной не получал лучевую терапию на яичко или химиотерапию). У больных имеет место повышение риска развития ряда вторичных опухолей, включающих острый лейкоз, рак желудка, легкого и саркомы, особенно в ранее облученных областях. Отсроченная токсичность химиотерапии также включает в себя болезни сердечнососудистой системы, метаболический синдром (гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и сахарный диабет), гипогонадизм, нейротоксичность, синдром Рейно и ототоксичность.
Наблюдение за больными
Рецидивы заболевания чаще всего диагностируются на основании повышения уровня опухолевых маркеров. Поэтому оправданно уменьшение частоты выполнения КТ с 5 до 3-х в течение первых двух лет [I,B] (определенно изучено лишь при I стадии).
Все остальные рекомендации в отсутствие проспективных данных, основаны на клиническом опыте. Наблюдение в сроки свыше 5 лет важно для выявления поздней токсичности или вторичной опухоли.