Заместительная гормональная терапия при раке молочной железы

В сложном патогенетическом меха-низме возникновения климактерического и постменопаузального синдромов основная роль отводится дефициту эстрогенных влияний, для восполнения которого выработана стратегия заместительной гормональной терапии (ЗГТ). В большинстве гормональных препаратов, предназначенных для проведения ЗГТ, помимо эстрогенов, с целью предупреждения пролиферативного воздействия на гормонально зависимые органы, в том числе и на молочные железы, используются, как правило, прогестины в циклическом или непрерывном режиме. В литературе постоянно обсуждается возможная связь между проведением ЗГТ и увеличением риска возникновения рака молочных желез, особенно при использовании только эстрогенов.

С другой стороны, ряд авторов указывали на снижение риска рака молочных желез при использовании комбинированных препаратов. Обсуждается также возможность и условия проведения ЗГТ после оперативного лечения рака молочной железы у пациентов с тяжелой формой климактерического и постменопаузального синдромов.

Материалы и методы

В соответствии с поставленной задачей были обследованы молочные железы у 163 женщин с климактерическим и постменопаузальным синдромом (19 из них с хирургической менопаузой). У 138 пациенток обследование проводилось на фоне применения различных по составу, дозе и методике введения гормональных препаратов, 25 женщин получали симптоматическую терапию гомеопатическими средствами (климоктоплан, климадинон) и составили условно контрольную группу.

С целью проведения ЗГТ применялись следующие препараты: эстрогеосодержащие (Прогинова, Эстрофем) — 14 пациенток; комбинированные циклические эстрогенгестагенные препараты (Климен, Циклопрогинова, Трисеквенс) — 88; комбинированные монофазные препараты -36 пациенток; эстрогенгестагенный препарат (Клиогест) — 12, эстрогенгестагенные соединения с андрогенной активностью в виде таблеток (Ливиал) -14 и в инъекциях (Гинодиан-депо) — 10 женщин.

Возраст обследованных 163 женщин колебался от 39 до 61 года. Из них 84 (51,5 %) пациенток находились в возрасте от 39 до 50 лет, а 79 (48,5%) — с 50 до 61. Средний возраст обследованных составил 49,04 года.

У 32 (20 %) из 163 обследованных женщин до применения ЗГТ, помимо жалоб, обусловленных климактерическим и постменопаузальным синдромом, отмечались периодическое напряжение и болезненность молочных желез, у 6 (3,7 %) — наличие серозно-зеленоватых выделений из сосков. В результате комплексного обследования у 111 (68,1 %) женщин патологии молочных желез не установлено, у 50 (30,7 %) выявлена диффузная форма фиброзно-кистозной болезни (ФКБ), у 2 (1,2 %) — кисты молочных желез.

Клиническое наблюдение за состоянием молочных желез в процессе проведения ЗГТ показали, что влияние гормональных препаратов на неизмененные молочные железы (100 наблюдений) было разнообразно: так у большинства (93 %) женщин этой группы мы не наблюдали каких-либо изменений в структуре молочных желез, у 7 женщин в возрасте до 50 лет с сохраненными участками железистых структур на фоне приема чистых эстрогенов и циклических комбинированных препаратов наряду с появлением симптомов мастодинии отмечено незначительное усиление эхогенности железистой ткани в течение первых 2-3-х месяцев. У 6 из 7 пациенток данной группы состояние молочных желез нормализовалось, болевой синдром исчез через 2-3 месяца. Лишь у одной пациентки, 49-ти лет с посткастрацепным синдромом, с сохраненными участками железистой ткани, на фоне 3-месячного приема климена процесс локализовался в виде очаговой мастопатии. При рентгенологической маммографии плотных структур и микрокальцинатов обнаружено не было, признаков пролиферации и атипии клеток при цитологическом исследовании пунктата также не было выявлено. Тем не менее, ЗГТ этой пациентке была отменена и назначена симптоматическая терапия климактерического синдрома (климактоплант>. Состояние молочной железы в течение последующего года нормализовалось.

Прослежена динамика изменений в молочных железах у 38 пациенток с диффузной формой фиброзно-кистозной мастопатии в процессе ЗГТ. У каждой третьей из них (у 13 из 38) отмечено появление или усиление мастодинии в первые 2-3 месяца ЗГТ.

Обсуждение результатов и выводы

Полученные в ходе настоящего исследования результаты показали, что ЗГТ, проводимая с целью лечения климактерического и посткастрацепного синдромов у большинства пациенток не оказывает отрицательного влияния на состояние неизмененных молочных желез. У большинства (98,6 %) пациенток, получавших ЗГТ различными гормональными средствами от 0,5 года до 1,5 лет, не возникло каких-либо осложнений со стороны молочных желез. Лишь у одной из 100 пациенток отмечался пролиферативный эффект. Аналогичное, по данным литературы, по частоте и характеру воздействие на эн-дометрии отмечено рядом авторов при поведении ЗГТ.

В то же время, следует отметить, что сложность подбора ЗГТ во многом определяется имеющимися противопоказаниями, в том числе и со стороны молочных желез. Поэтому еще до оперативного лечения гинекологических заболеваний, желательно исчерпать все возможности консервативной терапии гиперпластических процессов молочных желез. Как известно, кистозная болезнь молочных желез успешно лечится антагонистами половых гормонов (даназол, неместран, золадекс, тамоксифен). Применение вышеуказанных препаратов с целью лечения патологии молочных желез на этапе предоперационной подготовки, даже при отсутствии такой необходимости со стороны половых органов, возможно, улучшило бы условия для хирургического вмешательства при проведении гинекологической операции и минимизировало бы возможные осложнения со стороны молочных желез в процессе ЗГТ в послеоперационном периоде.

При проведении сравнительного анализа результатов наблюдения за состоянием молочных желез в процессе ЗГТ у женщин с естественной менопаузой (119 наблюдений) и у пациенток после проведенной кастрации (19 наблюдений) мы получили определенную закономерность: все 4 пациентки, у которых в процессе ЗГТ возникли наиболее значительные проблемы со стороны молочных желез, страдали посткастрационным синдромом.

Таким образом, мы пришли к выводу, что ЗГТ, применяемая с целью лечения климактерического синдрома существенно не влияет на неизменные молочные железы и не вызывает отрицательной динамики при диффузных формах ФКБ у большинства пациенток с естественной менопаузой. Следует наиболее осторожно относиться к ЗГТ, особенно к монотерапии эстрогенами, у пациенток с хирургической менопаузой и гиперпластическими заболеваниями молочных желез. Подбор гормональных препаратов для проведения ЗГТ вышеуказанным пациенткам должен производиться тщательно, сопоставляя ожидаемую пользу и возможный риск осложнений со стороны молочных желез. С целью предупреждения пролиферативного влияния на молочные железы при ЗГТ предпочтение следует отдавать комбинированным эстрогенгестагенным препаратам и синтетическому стероидному препарату — ливиал. Динамическое наблюдение за состоянием молочных желез в процессе ЗГТ должно проводиться регулярно каждые 6 месяцев, с применением всех основных методов диагностики. Рентгенологическую маммографию следует проводить 1 раз в год при ФКБ 1 раз в 2 года при неизмененных молочных железах как, в процессе ЗГТ, так и после ее отмены.

М.С. Габуния, Т.А. Лобова, Л.Г. Егорова, О.И. Жартовская, Н.М. Капанадзе, Кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета Российского государственного Медицинского университета (зав. Кафедрой академик РАМН Г.М. Савельева), Московский Центр планирования семьи и репродукции (гл. врач к.м.н. М.А. Курцер).

Д.м.н., проф. В.Е. Балан 1 , д.м.н., проф. Е.Н. Андреева 2 , к.м.н. Л.М. Ильина 3

Проблемы репродукции 2013.-№ 4.-С.94-102

В обзоре освящаются вопросы возможной взаимосвязи между раком молочной железы и различными режимами заместительной гормональной терапии

Ключевые слова: рак молочной железы, постменопауза, заместительная гормональная терапия

Введение.

Рак молочной железы (РМЖ), является достаточно распространенным онкологическим заболеванием у женщин в Европе и Северной Америке. Ежегодно заболевание выявляется более чем у 800 тыс. женщин, из них в России – приблизительно у 38 тыс. женщин [1]. В США в 2009 г. РМЖ был диагностирован у 211 731 женщины, из них в 40 676 случаях заболевание закончилось смертельным исходом [2]. За последние 10 лет смертность от РМЖ стабильно снижается, по-видимому, благодаря внедрению во многих странах мира скрининговых программ и выявлению заболевания на ранней стадии. Тем не менее, РМЖ остается 2-й по частоте причиной онкологической смертности у женщин после меланомы кожи, что объясняет пристальное внимание к этому вопросу отечественных и зарубежных ученых, в том числе в контексте потенциального влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на его риск [1,3-5].

Установлены множественные факторы риска РМЖ (возраст, избыточный вес/ожирение в постменопаузе, высокое потребление насыщенных жиров, злоупотребление алкоголем, курение и др.), тем не менее, в общественном сознании прочно закрепилась мысль, что ключевым стимулом возникновения, роста и прогрессирования заболевания являются эстрогены. Многие эпидемиологические исследования косвенно указывают на роль гормонов яичников в развитии РМЖ, который чаще развивается у не беременевших, не рожавших или поздно рожавших (после 30 лет) женщин, а также в случае раннего менархе (до 12 лет) и поздней менопаузы (после 55 лет). Эти факты говорят об определенном значении продолжительности воздействия эндогенных половых гормонов в течение всей жизни женщины [6], однако в последние годы роль кумулятивного влияния эстрогенов оспаривается.

В настоящее время негативное воздействие публикаций начала 2000-ых годов постепенно смягчается под влиянием новых результатов и более углубленного освещения этих вопросов в научной литературе. Поскольку результаты WHI все реже упоминаются в СМИ, женщины, начавшие гормональную терапию спустя годы после этого нашумевшего исследования, менее склонны к отказу от нее. Это особенно важно, поскольку именно пациентки в переходный период и в ранней постменопаузе должны получать ЗГТ, по крайней мере, до среднего возраста менопаузы, чтобы сохранить качество жизни и предотвратить возможные долгосрочные последствия (остеопороз, кардиометаболические нарушения и снижение познавательной функции). Положительные изменения в вопросах назначения ЗГТ в течение этого периода связаны с максимальной индивидуализацией лечения и преимущественным назначением пероральных низкодозированных средств, вагинальных и трансдермальных форм препаратов. Надо отдать должное гинекологам в Европейских странах и в США, которые в отличие от семейных врачей и врачей общей практики, продолжали назначать эти препараты [16] возможно, потому что внимательно следили за появлением новых доказательств в пользу ЗГТ.

Влияние экзогенных половых гормонов на риск рака молочных желез

Результаты наблюдательных исследований

В 1995 г. в Исследовании Здоровья медсестер (Nurses‘ Health Study (NHS), наблюдавшихся с 1976 по 1992 гг. (n = 121 700), не было отмечено увеличения риска РМЖ среди когда либо получавших монотерапию эстрогенами или комбинированную ЗГТ женщин (даже > 10 лет) по сравнению с никогда не принимавшими ее участницами [17]. В 1997 г. эксперты Объединенной группы по изучению гормональных факторов РМЖ (Collaborative Group of Hormonal Factors in Breast Cancer) провели ре-анализ достаточно противоречивых результатов 51 эпидемиологического исследования (n= 52 705, случаи РМЖ и n= 108 411, женщины контрольных групп) [18] и обнаружили, что использование ЗГТ в течение > 5 лет увеличивает относительный риск (ОР) заболевания до 1,3 (в большинстве случаев, выявляемого на ранних стадиях), а лечение в течение > 15 лет − до 1,6. После 5 лет от момента прекращения гормональной терапии риск снижался, при этом не было отмечено его корреляции с определенным типом ЗГТ или дозой гормонов. Результаты последующего наблюдения за участницами NHS после гистерэктомии (n = 11 508), получавшими монотерапию эстрогенами, выявили некоторое повышение ОР только в случае длительного лечения, а именно, свыше 15 лет (ОР = 1,18 (95% ДИ 0,95–1,48) и свыше 20 лет (ОР =1,42 (95% ДИ 1,13–1,77) [19]. Авторы исследования NHS сделали заключение, что у женщин, получающих монотерапию эстрогенами менее 20 лет, не наблюдается значимого повышения риска рака РМЖ, однако более длительный прием этих препаратов повышает риск заболевания, особенно, в случае эстроген- или прогестерон-рецептор-положительных опухолей.

В экспертной среде в последние годы все реже упоминается выполненное в Великобритании когортное исследование MWS [10] с участием проходивших скрининговую маммографию женщин. Данное исследование не выявило повышения риска РМЖ у бывших пользователей ЗГТ, однако у текущих пользователей этот показатель был повышен, как на фоне комбинированной ЗГТ (ОР = 2,00, 95% ДИ 1,91–2,09), так и монотерапии эстрогенами (ОР = 1,30, 95% ДИ 1,22–1,38). Большинство ведущих международных экспертов выступило с острой критикой этих результатов ввиду значительных методологических погрешностей, главной из которых было то, что обращающиеся для проведения скрининговой маммографии женщины не могут быть признаны репрезентативными для общей популяции [20], а также ненадежности полученных данных, вследствие возможных систематических ошибок в ходе их анализа, несмотря на большое число участниц.

Результаты клинических исследований

Результаты достаточно крупного рандомизированного исследования HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Studу) с участием 1 380 женщин, получавших комбинированный режим ЗГТ (конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ) в дозе 0,625мг и медроксипрогестерона ацетат (МПА) в дозе 2,5мг) и 1383 женщин, получавших плацебо, не выявили статистически значимых различий в рисках развития РМЖ между этими группами в течение почти 7 лет наблюдения [21]. Однако до настоящего времени WHI остается самым крупномасштабным рандомизированным клиническим исследованием (РКИ), в ходе которого оценивалось влияние комбинированной ЗГТ и монотерапии эстрогенами по сравнению с плацебо [22]. WHI было начато в 1991 г. с целью разработки стратегии профилактики и контролирования наиболее частых причин заболеваемости и смертности женщин в постменопаузе. Участницы WHI были рандомизированы на три группы: для получения монотерапии эстрогенами (КЭЭ), комбинированного режима терапии (КЭЭ+ МПА) или плацебо. Основные результаты исследования включали заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) и остеопорозом, а РМЖ изучался только в качестве потенциального неблагоприятного влияния гормональной терапии.

Монотерапия эстрогенами.

В той части WHI, где участницы после гистерэктомии получали монотерапию эстрогенами (n = 10 739 результаты были весьма благоприятными: терапия КЭЭ в дозе 0,625 мг не только не повышала, но даже снижала риск РМЖ в течение почти 7 лет лечения (ОР = 0,77 (95% ДИ 0,59-1,01) [23]. У этих женщин было обнаружено на 6 случаев на 10 000 женщин/лет меньше, однако эта цифра не была статистически значимой (P = 0,06). Позднее, при рассмотрении отдельных форм рака Stefanick и соавт. обнаружили снижение риска протокового рака на фоне монотерапии КЭЭ (ОР = 0,71 (95% ДИ 0,52-0,99) [24] по сравнению с получавшими плацебо женщинами.

Результаты окончательного анализа полученных данных показали устойчивое снижение риска РМЖ при применении монотерапии эстрогенами на 0,27% в год по сравнению с 0,35% в год у получавших плацебо женщин и достигли статистически значимого отличия (ОР = 0.77; 95% ДИ 0,62-0,95) в ходе последующего наблюдения в среднем, в течение 11,8 лет [25]. Смертность от РМЖ оказалась ниже в группе женщин, получавших монотерапию КЭЭ (6 смертей, 0.009% в год) по сравнению с женщинами контрольной группы (16 смертей, 0.024% в год; ОР = 0.37; 95% ДИ 0,13-0,91; P = 0.03). Смертность от любых причин также была ниже в группе женщин, получавших гормональную терапию, чем среди участниц в группе плацебо (P = 0,04) [25].

Комбинированный режим ЗГТ.

По мнению известных экспертов Shapiro и соавт., написавших серию аналитических статей по вопросу взаимосвязи РМЖ и ЗГТ, потенциальные систематические ошибки оценки данных WHI могли оказать влияние на полученные результаты, что уменьшает их надежность [31]. В любом случае, возможное повышение риска РМЖ при применении комбинированной ЗГТ невелико и составляет 100 000 женщин-лет наблюдения), что делает результаты данного исследования по мощности сопоставимыми с таковыми WHI, несмотря на разный дизайн [56]. На фоне комбинации дроспиренон/эстрадиол выявлена отчетливая тенденция к снижению частоты РМЖ железы (скорректированный ОР = 0,7; 95% ДИ 0,5-1,2). Биологическим объяснением этих результатов может служить не только возможная роль МР, но также благоприятное влияние ДРСП на метаболические процессы в организме женщины. Нельзя забывать, что среди модифицируемых факторов риска ожирение у женщин в постменопаузе, особенно висцеральное, и инсулинорезистентность являются наиболее важными. При этом если в пременопаузе избыточный вес (гиноидное ожирение) относится к числу нейтральных факторов, то в постменопаузе выявлена четкая корреляция РМЖ с абдоминальным / висцеральным ожирением [4,57]. Необходимы дальнейшие клинические исследования для подтверждения уникальных благоприятных эффектов ДРСП на молочную железу

Дискуссионные вопросы

Отношение к проблеме международных обществ по менопаузе

Предваряя публикацию Глобального Консенсусного заявления по менопаузальной гормональной терапии главные редакторы журнала CLIMACTERIC N. Panay и A. Fenton [60] коснулись проблемы РМЖ. Они считают, что этот документ должен способствовать возобновлению диалога между научным сообществом, практическими врачами, пациентками и СМИ. Обязательно следует донести до журналистов и общественности, что мнение экспертов относительно результатов WHI меняется в свете новых доказательных данных.

Заключение.

Риск рака молочной железы увеличивается с возрастом – особенно в постменопаузе, когда уровень эндогенных эстрогенов снижается и в большинстве случаев наблюдается среди женщин, никогда не получавших экзогенные гормоны. В настоящий момент мы не знаем точно, существует ли незначительное повышение риска рака молочной железы при длительном применении ЗГТ в постменопаузе или это обусловлено влиянием гормонов на уже имеющуюся опухоль. Однако имеется достаточное число доказательных данных для серьезного и убедительного обсуждения этого вопроса с пациенткой: гормональная терапия может оказать влияние на уже существующую опухоль, назначение эстрогенов-прогестагенов усиливает процессы клеточной дифференциации и способствует более раннему ее выявлению. Рост гормон-рецептор-позитивных опухолей молочных желез может стимулироваться под влиянием ЗГТ, но при этом они диагностируются быстрее, являются более дифференцированными, что улучшает прогноз в целом.

При доброкачественных заболеваниях молочных желез заместительная гормонотерапия не приводит к увеличе­нию риска рака. Но при внутрипротоковой гиперплазии эпителия МЖ (особенно атипической) показано опера­тивное лечение, так как частота рака при таком анализе увеличивается в 9 раз. При получении гистологического анализа после операции необходимо решить вопрос о ЗГТ вместе с онкологом при тяжело протекающем климаксе в зависимости от соотношения польза/риск. При доброка­чественном анализе заместительная гормональная терапия не противопоказана.

Известно, что у здоровой женщины в печени происходит ферментативная инактивация и конъюгация стероидов. Эти процессы снижены при заболевании печени, ожирении, сахарном диабете, инсулинорезистентности, вследствие чего развивается хроническая гиперэстрогения, которая изменяет соотношение тканей в МЖ и приводит к развитию фиброзно-кистозной мастопатии и раку.

Заболевания Печени и желчного пузыря констатирова­ны у 25,4 и 48,9% соответственно, а наличие ФКМ у этих больных увеличивает риск рака МЖ с возрастом.

Частота инсулинорезистентности в постменопаузе достигает 80%, часто возникает метаболический синдром. ИР при ожирении и без него сопровождается увеличением ИПФР, соматотропина, инсулина. Повышение уровня этих показателей стимулирует митотическую активность, пролиферацию клеток молочных желез, а также число воз ­никновения рака в постменопаузе.

Отмечено, что рак практически не возникает у долгожи­телей Но если старение происходит на фоне заболеваний, ослабления иммунитета, то все равно появляется возможность его развития.

Скорее всего к раку приводят использование слишком калорийной пищи, сладостей, неподвижный образ жизни, а также курение, употребление алкоголя, наличие стрессов. Заболевание раком в США на 200% выше, чем в Японии. Известно, что вегетарианцы реже заболевают раком.

Во Франции отмечают три степени ожирения:

• 1 -я степень — тебе завидуют;
• 2-я степень — над тобой смеются;
• 3-я степень — тебя жалеют.

Избыточная жировая масса свидетельствует не просто об ожирении. Сама по себе она очень вредна, особенно в области передней брюшной стенки, так как способна син­тезировать метаболиты эстрогенов, биологически активные вещества и обычно сопровождается жировым гепатозом с повышением ИПФР-1, инсулина, активными факторами митоза для молочных желез.

Недооценка потребления витаминов (фрукты, овощи) при ожирении и инсулинорезистентности утяжеляет фак­торы риска рака.

Изменение продукции гормонов при некоторых хрони­ческих заболеваниях со временем может привести к раку МЖ (миома матки, эндометриоз, заболевания печени и желчного пузыря, нарушение функции щитовидной железы, коры надпочечников, гиперпролактинемия).

В 1995 г. В. G. Wren (Германия) опубликовал статью, в которой сообщалось, что у женщин в пременопаузе, умер­ших от других заболеваний, проводилась аутопсия, и в ткани МЖ выявлялись в большом количестве предраковые клетки. Это подтверждает, что природа нарушений, приводящих к инвазивному раку, заложена еще в более молодом возрасте. У 50% женщин, достигших периода менопаузы, по данным того же автора, уже имеется предраковая атипия клеток, при этом в 5-20% выявлен латентно протекающий рак молочных желез.

Автор связывает это с нарушением системы гомеостаза в условиях изменения уровня половых гормонов.

Можно предположить, что рак МЖ является следствием эволюционных ошибок. Это подтверждает и более поздняя работа I. Wiegratz (2008).

Эстрогены не являются канцерогенами. Но если рак начал свое развитие, они могут стимулировать его рост, хотя изначально на развитие рака повлияли другие факторы. Эстрогены при этом сыграли положительную роль в образо­вании более доброкачественной формы рака, не способной к распространению.

Анализ диагностики рака МЖ у женщин в странах Евро­пы, применявших заместительную гормональную терапию в течение 5,10 и более лет, не выявил никакой зависимости между ЗГТ и раком молочных желез (Международное об­щество по менопаузе, 2007 г.).

Согласно консенсусу Европейской ассоциации по менопаузе (1995 г.) после операции по поводу гормональ-нозависимого рака молочных желез может быть назна­чена заместительная гормональная терапия. В Германии отмечено снижение смертности от рака молочных желез у применявших ЗГТ на 20%.

Большинство современных специалистов уверены, что риск рака молочных желез на фоне заместительной гормо­нальной терапии преувеличен.

Ежегодно в России выявляется более 34 тысяч новых случаев рака молочных желез и снижается возраст заболе­вания.

Возраст более 65 лет имеет наибольший процент выяв­ления рака (250 случаев на 100 тыс. женщин). В то же время частота непальпируемых опухолей составляет более 30%.

Частота дисгормональных заболеваний МЖ особенно высока в 45 лет. В этом же возрасте высок риск развития рака молочных желез, а пациентки начинают понимать, что такое климакс.

В возрасте 50—60 лет регистрируют 75% рака молочных желез по сравнению с детородным возрастом, но именно в этом возрасте уровень половых гормонов снижен или отсутствует.

Развитие рака связано с истинными факторами риска, которые могут быть выявлены уже при сборе анамнеза и обследовании пациенток. Сбору анамнеза и обследованию придается самое большое значение.

Такие факторы, как наличие маммографической плот­ности, отсутствие родов, ожирение, заболевание печени, сахарный диабет, инсулинорезистентность, повышенный уровень андрогенов, стрессы, злоупотребление алкоголем, курением, являются доказанными истинными факторами риска развития рака молочных желез. Совокупность этих факторов ведет к мутации генов и раку. Избыточный вес и ожирение относятся к числу наиболее важных факторов риска рака МЖ во всем мире. Их можно выявить уже в возрасте 45-49 лет у 46,2% женщин.

Развитие рака молочных желез зависит от окружающей экологии (токсины, ионизирующее излучение), курения, употребления алкоголя, некоторых косметических средств, в частности красителей для волос.

В последнее время в специальной литературе появились сообщения о роли промышленных выбросов, которые содержат гонан, структурно включенный в различные со­единения — стероидные гормоны, холестерин, желчные кислоты , сердечные гликозиды, глицирризиновую кислоту, корень солодки. Это вещество имеет сродство с рецепторами гормонов, в том числе с эстрогеновым.

Всего лишь микродозы гонана принимаются с пищей, но учет количества и структуры этого вещества и его влияния на организм не установлены, однако известно, что влияние гонана на процессы роста клеток аналогично эстрогенам. Пока не ясно, что происходит с дифференцировкой клеток МЖ при воздействии гонана на организм.

Таким образом, существует множество рисков рака мо­лочных желез, но заместительная гормональная терапия к ним не относится. Никто не мог найти взаимосвязь между ЗГТ и раком молочных желез.

Напомним, что современные знания позволяют отме­тить три основные причины гормональных нарушений, вызывающих заболевания молочных желез:

• — абсолютная гиперэстрогения;
• — относительная гиперэстрогения (дефицит прогестерона во 2-й фазе цикла);
• — повышение содержания пролактина + гиперэстрогения.

Вред МЖ можно нанести еще в периоде внутриутробной жизни за счет полипрагмазии беременных. Необоснованное назначение большого количества медикаментов нарушает развитие МЖ, лактацию, закладывает фон для болезни молочных желез. Но все же одним из основных факторов риска является возраст: в 45 лет рак молочных желез опре­деляется в 200 раз чаще, чем в 25 лет. В 45 лет при ожирении риск увеличен на 150%, а при нормальной массе тела — в 2,5 раза. Чем старше женщина, тем больше риск. Возможно, с возрастом факторы риска накапливаются и потенцируют друг друга. Однако в последнее время раком молочных желез заболевают не только в 55—60 лет, но и женщины детородного возраста. Причины: бесплодие , стимуляция и суперстимуляция овуляции (в программах ЭКО), малодет-ность, аборты, одиночество, стрессы, гинекологические заболевания.

У женщин в перименопаузе с нормальным уровнем соб­ственного эстрадиола риск рака МЖ выше, чем у женщин с гипоэстрогенией. В то же время при нормальном уровне эстрадиола риск остеопороза меньше.

Риск возникновения рака молочных желез повышен, если в их тканях высокие уровни сульфотазы, ароматазы и 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Это косвенно объясняет, почему у некоторых женщин есть риск развития рака МЖ на фоне заместительной гормональной терапии, в то время как У других (и они представлены большинством) риска нет.

Надо обратить внимание и на другие данные (анам­нестические и клинические): повышенную плотность ткани МЖ у женщины старше 50 лет, наличие рака МЖ у родственников. В таких случаях стоит не назначать ЗГТ а использовать негормональные препараты (клималанин сагенит, беллатаминал и др.). Вагинальное использование эстриола в виде крема, свечей или капсул не приводит к повышению риска рака МЖ.

Скорее всего повышение риска рака МЖ у женщин, принимающих ЗГТ, больше связано с потенцированием роста уже существующей опухоли, чем ее образование de novo (данные Великобритании, Швейцарии, Австралии, США, 2008 г.). Никто из исследователей не продемонс­трировал повышения смертности от рака молочных желез у женщин, применявших заместительную гормональную терапию (Французское общество по менопаузе, 2008).

В то же время рак молочных желез у пациенток, длитель­но применявших заместительную гормональную терапию, более благоприятно протекает за счет высокой дифферен-цировки клеток опухоли, меньших ее размеров и низкой склонности к метастазированию по сравнению с больными, не получавшими ЗГТ.

При беседе пациентке стоит объяснить, что ЗГТ может оказать влияние на уже существующую, но еще не диагно­стированную опухоль. Усиливая процессы клеточной дифференцировки, рак протекает доброкачественно, выяв­ляется на ранней стадии, не склонен к метастазированию, таким образом, прогноз улучшается.

От заместительной гормональной терапии подавляю­щее число женщин отказывается именно у нас в России. У некоторых гинекологов, к которым все же приходится обращаться в связи с плохим самочувствием, также имеется скрытый (или явный) отрицательный настрой на ЗГТ, и пациентка это хорошо улавливает.

Риск развития рака молочных желез у носителя мута­ции равен 95—100%, а у носителей мутации рака яични­ков — 65%.

Известны случаи заболевания раком молочных желез среди родственников первого поколения, особенно у од­нояйцовых близнецов. Кроме рака МЖ у них наблюдались раки яичников, матки. Заражение раком, в том числе МЖ, не доказано.

Профилактика рака у потомков — носителей мутации проводится с 18 до 25 лет. С 30 лет показана маммография ежегодно. Пальпацию МЖ и исследование органов малого таза проводят параллельно с маммографией. Скрининговые программы для носителей мутации генов несомненно важ­ны, но особенно надежно профилактическое хирургическое вмешательство (двустороннее удаление МЖ и яичников). Этот вопрос решают индивидуально.

Прооперированным женщинам необходимо находиться под диспансерным наблюдением. При появлении климак­терических симптомов у них вопрос о контрацептивах или ЗГТ решается индивидуально. Наследственные раки МЖ не имеют рецепторов к эстрогенам. Развитие рака идет по другой, генетически обусловленной программе. Именно по этой причине тамоксифен не назначают, а заместительная гормональная терапия вполне оправдана после удаления яичников и молочных желез для улучшения качества жизни и предупреждения поздних климактерических осложнений.

Если женщина имеет мутацию генов BRCA1 и BRCA2 ей нельзя выбирать профессию, связанную с облучением’ Необходимы подвижный образ жизни, отсутствие избы­точного веса.

Самым эффективным методом диагностики наличия мутации генов является предимплантационное генетичес­кое исследование. Это помогает предупредить рождение детей с мутацией генов. Московский генетический центр занимается выявлением мутаций и выдает направление на процедуру предимплантационной диагностики.

Локализация онкологических заболеваний, при которых установлены мутации: