Вирилизирующие опухоли яичников и надпочечников

Вирилизирующие опухоли яичника представляют собой новообразования преимущественно доброкачественного характера, которые являются гормонально-активными и обладают способностью к синтезу андрогенов. К их числу относятся гранулезоклеточная опухоль, андробластома и текома, которые могут иметь различную степень дифференцировки и вызывают у лиц женского пола развитие вирильного синдрома. Это достаточно редкая патология, которая может диагностироваться в любом возрасте.

Причины возникновения вирилизирующих опухолей до конца не изучены. Ученые считают, что субстратом для их образования являются остаточные части мужских гонад в женских гениталиях.

Морфологические особенности

Гранулезоклеточная опухоль яичников происходит из клеток гранулезы фолликулов или их эмбриональных остатков. Она имеет вид инкапсулированного узла до 10 см в диаметре, в котором нередко располагаются кистозные полости, состоящие из одной или нескольких камер. Внутри них находится серозное или кровянистое содержимое. Обычно это новообразование выявляется у женщин старше 40 лет и у части из них бывает злокачественным.

Опухоль такого типа может обладать способностью к выработке как женских, так и мужских гормонов. Вирилизирующие варианты гранулезоклеточной опухоли содержат текальный компонент различной степени выраженности, образованный особыми клетками, внутри которых находятся ферменты стероидогенеза с достаточно высокой активностью. Именно с этим связана способность опухоли к выработке андрогенов.

Текома редко бывает злокачественной. Она возникает из корковой стромы яичников. Вирилизирующая текома образована эпителиоидными клетками, которые формируют поля или тяжи. Опухоль обладает высокой функциональной активностью и может продуцировать женские или мужские гормоны. В крупных новообразованиях часто образуются гладкостенные полости с серозным или желеобразным содержимым. На фоне опухолевого процесса происходит атрофия коркового вещества пораженного органа и общая гипоплазия противоположной железы.

Андробластома чаще выявляется у женщин детородного возраста. Опухоль может располагаться в области ворот яичника или под корковым его веществом. Обычно это одностороннее образование доброкачественного характера диаметром до 10 см, а иногда и более. С морфологической точки зрения различают следующие варианты опухоли:

недифференцированный;
промежуточный;
дифференцированный.

Недифференцированная опухоль представлена пучковой стромой с большим количеством гормонально активных клеток, подобных клеткам Лейдига, и единичными эпителиальными тяжами.

Дифференцированная андробластома содержит много трубчатых структур, выстланных изнутри эпителиальными клетками сертолиевского типа. Она имеет в своем составе намного меньше клеток лейдиговского типа, поэтому оказывает относительно слабый вирилизирующий эффект.

Симптомы

Клиническая картина данной патологии определяется концентрацией в сыворотке крови секретируемых опухолью гормонов и практически не зависит от морфологической структуры новообразования. Ведь имея сходную гистологию, они могут вырабатывать в одних случаях андрогены, в других – эстрогены, что обуславливает возникновение абсолютно разных симптомов.

Для вирилизирующих опухолей яичников характерны следующие признаки:

нарушение менструального цикла (нерегулярные скудные выделения; аменорея; реже – ациклические маточные кровотечения);
постепенное исчезновение у больной вторичных половых признаков (уменьшение молочных желез в размерах, исчезновение жировых отложений в области бедер);
отложение жира по мужскому типу (в зоне живота, плеч);
чрезмерное развитие мышечной массы;
избыточный рост волос на теле и лице;
андрогенное облысение;
изменение тембра голоса (грубый, низкий);
гипертрофия клитора;
гипоплазия матки и атрофия слизистых оболочек половых путей и др.

Все эти проявления быстро прогрессируют. У части больных при этом выявляются гипоталамо-гипофизарные нарушения в виде ожирения, артериальной гипертензии, неврологической симптоматики.

Диагностика

Заподозрить наличие вирилизирующей опухоли яичника врач может по совокупности клинических симптомов. Подтвердить диагноз позволяют:

тщательное изучение истории болезни;
физикальное обследование;
результаты лабораторных и инструментальных методов диагностики.

У больных повышается уровень тестостерона в крови и выделение его с мочой. Также возрастает экскреция некоторых других фракций андрогенов (андростерона).

Важную информацию может предоставить метод раздельной катетеризации яичников с забором крови для определения уровня андрогенов (на стороне опухоли он выше).

Решающее значение для постановки диагноза имеют данные инструментальных исследований, которые позволяют визуализировать опухоль:

УЗИ;
компьютерная томография;
лапароскопия;
флебография и др.

При подозрении на злокачественный процесс выполняется биопсия с гистологическим исследованием. Обязательным является обследование всей полости малого таза с целью исключения метастазов.

Дифференциальная диагностика вирилизирующей опухоли яичника проводится с такими заболеваниями:

стромальным текоматозом яичников (у женщин имеются выраженные нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе);
андростеромами;
глюкоандростеромами;
дисфункцией коры надпочечников (характерна двухсторонняя гиперплазия коркового слоя надпочечников и гипоплазия гонад).

Тактика ведения больных

Наиболее эффективным методом лечения считается хирургическое вмешательство с удалением только опухолевого узла или всего яичника. Его объем определяется распространенностью опухолевого процесса, его гистологическим типом и наличием признаков злокачественности. У молодых женщин стараются максимально сохранить здоровую железистую ткань. Это позволяет предупредить эндокринные расстройства в будущем. У больных в климактерическом периоде при необходимости удаляют оба яичника и производят надвлагалищную ампутацию матки.

После оперативного лечения у женщин постепенно исчезают патологические симптомы и признаки маскулинизации, восстанавливается нормальный менструальный цикл. Рецидивы опухолевого процесса наблюдаются крайне редко. Однако больные длительное время должны находиться на диспансерном наблюдении с регулярным контролем функции половых желез и коррекцией возможных нарушений.

Если по результатам гистологического исследования новообразование является злокачественным, то в послеоперационный период назначается химиотерапия и лучевое воздействие.

К какому врачу обратиться

Лечением данного вида опухолей занимается эндокринолог, при необходимости назначается консультация гинеколога-эндокринолога, эндокринолога, невролога.

Заключение

В случаях с вирилизирующими опухолями заподозрить их наличие не трудно, сложнее выявить расположение источника гиперандрогении и правильно провести дифференциальную диагностику.

Прогноз при данной патологии зависит от доброкачественности опухоли и своевременности ее выявления и лечения. В большинстве случаев после удаления опухоли нормализуется менструальная и репродуктивная функция женского организма. У таких женщин возможно наступление беременности естественным путем. При злокачественной андробластоме или гранулезоклеточной опухоли яичников прогноз неблагоприятный, так как имеется склонность к рецидивам и метастазированию.

Синдром гиперандрогении представляет собой достаточно обширную группу эндокринных заболеваний, которые возникают в силу весьма разнообразных патогенетических механизмов, но объединяются по принципу сходной клинической симптоматики вследствие избыточного количества и/или качества (активности) мужских половых гормонов в женском организме. Наиболее широко распространены следующие гиперандрогенные состояния.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ):
а) первичный (синдром Штейна-Левенталя);
б) вторичный (в рамках нейроэндокринной формы так называемого гипоталамического синдрома, при синдроме гиперпролактинемии, на фоне первичного гипотиреоза).
Идиопатический гирсутизм.
Врожденная дисфункция коры надпочечников.
Стромальный текоматоз яичников.
Вирилизирующие опухоли.
Другие более редкие варианты.

В большинстве случаев причины формирования этих заболеваний достаточно подробно изучены, и имеются специфические эффективные методы их коррекции. И тем не менее интерес ученых и клиницистов самых различных специальностей к проблеме гиперандрогении не иссякает. Причем объектом непрестанного и наиболее пристального внимания, особенно на протяжении последнего десятилетия, служит СПКЯ, называемый иначе синдромом гиперандрогенной дисфункции поликистозных яичников, склерокистозом яичников, синдромом Штейна-Левенталя. Столь пристальный интерес к этой проблеме оправдан.

Во-первых, лишь в 90-х гг. ХХ века удалось получить неопровержимые доказательства того, что СПКЯ представляет собой не только самое распространенное гиперандрогенное состояние (порядка 70–80% случаев), но и одно из наиболее часто встречающихся заболеваний эндокринной сферы у девушек и женщин детородного возраста. Если судить по многочисленным публикациям последних лет, впечатляет чрезвычайно высокий уровень частоты СПКЯ, которая составляет от 4 до 7% в популяции. Таким образом, примерно каждая 20-я женщина на различных этапах своей жизни — от младенчества до старости — последовательно сталкивается с разнообразными проявлениями данной патологии, причем со стороны не только репродуктивной сферы, но и множества других функциональных систем и органов.

Во-вторых, последнее десятилетие ознаменовано рядом событий и открытий, послуживших ключом к новому пониманию многих вопросов патогенеза СПКЯ [2, 3, 7–15, 22–25]. Это, в свою очередь, стало мощным толчком к стремительной разработке весьма оригинальных, эффективных и перспективных методик не только лечения и реабилитации уже сформировавшейся патологии, но и ее отдаленных гормонально-метаболических последствий, а также явилось основой для попытки создания превентивной программы действий, направленной на предупреждение развития болезни и ее многочисленных соматических осложнений.

Поэтому в настоящей статье особый акцент сделан прежде всего на проблемах диагностики и достижениях в терапии СПКЯ.

Сравнительно недавно — в конце прошлого века — была предложена и обстоятельно аргументирована новейшая научная концепция о том, что в патогенезе СПКЯ принимают участие две взаимосвязанные составляющие:

повышенная активность цитохрома Р-450С17альфа, определяющая избыточную продукцию андрогенов в яичниках/надпочечниках;
гиперинсулинемическая инсулинорезистентность, ведущая к множественным дефектам в регуляции углеводного, жирового, пуринового и других видов обмена веществ.

Эти две составляющие сопряжены у одной и той же пациентки не случайным способом, а вполне закономер-но — через единый первичный механизм. Получено множество достаточно убедительных сведений о существовании при СПКЯ единой универсальной врожденной энзимной аномалии, которая определяет избыточное фосфорилирование серина (вместо тирозина), как в стероидогенных ферментах (17β-гидроксилазе и С17,20-лиазе), так и в субстратах β-субъединицы инсулинового рецептора (ИРС-1 и ИРС-2). Но при этом конечные эффекты такого патологического феномена различаются: активность ферментов стероидогенеза, в среднем, удваивается, что влечет за собой гиперандрогению, тогда как чувствительность к инсулину на пострецепторном уровне в периферических тканях почти вдвое снижается, что неблагоприятно отражается на состоянии метаболизма в целом. Более того, реактивный гиперинсулинизм, компенсаторно возникающий в ответ на патологическую резистентность клеток-мишеней к инсулину, способствует дополнительной чрезмерной активации андроген-синтезирующих клеток овариально-адреналового комплекса, т. е. еще больше потенцирует андрогенизацию организма женщины, начиная с детского возраста [22–25].

С точки зрения классической терминологии СПКЯ характеризуется двумя облигатными признаками: а) хронической ановуляторной дисфункцией яичников, определяющей формирование первичного бесплодия; б) симптомокомплексом гиперандрогении, имеющей отчетливые клинические (чаще всего) и/или гормональные проявления.

Клиника гиперандрогении состоит из немногочисленных симптомов (всего около десяти признаков), но, в зависимости от тяжести процесса, общий облик больных может существенно различаться. И при СПКЯ, формирующемся за счет сравнительно невысокой гиперпродукции преимущественно не самых агрессивных андрогенов, обращает на себя внимание семиотика только гиперандрогенной дермопатии — без вирилизации. Это принципиально отличает его от случаев крайне тяжелой андрогенизации при вирилизирующих опухолях яичников и надпочечников, имеющих совсем иное нозологическое происхождение.

Классические проявления патологии углеводного обмена (нарушенная толерантность к глюкозе или сахарный диабет 2 типа). При СПКЯ сочетание гиперандрогении и инсулинорезистентности, названное R. Barbieri соавт. в 1988 г. синдромом HAIR (hyperandrogenism and insulin resistance), встречается чаще всего. Даже среди подростков с формирующимся СПКЯ инсулинорезистентность выявляется путем стандартного глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы примерно в трети случаев (преимущественно по типу НТГ), а в более старшем возрасте — более чем у половины пациентов (55-65%), причем к 45 годам частота диабета может составлять 7-10% против 0,5-1,5% в популяции ровесниц. Следует отметить, что недавно по результатам шести проспективных исследований именно у пациенток с СПКЯ и НТГ, впервые выявленном в молодом возрасте, четко доказана «акселерация» диабета. Особенно часто интолерантность к углеводам прогрессирует в сторону явной патологии у тех, кто достигает крайней степени ожирения и имеет отягощенный по диабету семейный анамнез (D.A. Ehrmannet al., 1999).
Сравнительно редко (лишь в 5%) сочетание HAIR дополняется третьим элементом — наиболее типичной клинической стигмой инсулинорезистентности в виде acanthosis nigricans и обозначается как синдром HAIR-AN. Черный акантоз (acanthosis nigricans) — это папиллярно-пигментная дистрофия кожи, проявляющаяся гиперкератозом и гиперпигментацией (преимущественно на шее, в подмышечной и паховой областях). Особенно выражен этот признак на фоне крайних степеней ожирения, и, наоборот, по мере похудения и коррекции чувствительности к инсулину интенсивность акантоза ослабевает.
Массивное ожирение и/или перераспределение подкожной жировой клетчатки по андроидному типу (абдоминальному типа «яблока»): индекс массы тела более 25 кг/мІ, окружность талии более 87,5 см, а ее отношение к окружности бедер более 0,8.
Наличие в допубертатном анамнезе изолированного пубархе — первого признака дебюта андрогенизации в виде полового оволосения до начала эстрогенизации грудных желез, особенно в сочетании с дефицитом массы тела при рождении.

Как это ни парадоксально, но, несмотря на колоссальный прорыв теоретической медицины в понимании молекулярно-биологических и генетических механизмов развития СПКЯ, в мире до сих пор так и не принято согласованного решения о критериях диагностики СПКЯ, а единственным документом, хотя бы отчасти регламентирующим процесс обследования и призванным скорее предотвратить гипердиагностику заболевания, чем обеспечить его выявление на ранних стадиях, являются рекомендации Национального института здоровья США, принятые на конференции в 1990 г.

Согласно этому документу, которым и поныне руководствуется абсолютное большинство исследователей, занимающихся данной проблемой, диагноз СПКЯ — это диагноз исключения. Для его верификации кроме наличия двух клинических критериев включения, о которых шла речь выше (ановуляция+гиперандрогения), необходим еще и третий — отсутствие других эндокринных заболеваний (врожденной дисфункции коры надпочечников, вирилизирующих опухолей, болезни Иценко-Кушинга, первичной гиперпролактинемии, патологии щитовидной железы). Полностью разделяя такую точку зрения, мы на протяжении последних 15 лет у каждой пациентки считаем необходимым завершать диагностику СПКЯ тремя дополнительными обследованиями. Это чрезвычайно важно не только и не столько для подтверждения диагноза, сколько для дальнейшего использования в качестве критериев при выборе дифференцированной терапии на индивидуальной основе. Речь идет о следующих исследованиях.

2. На седьмой–десятый день менструального цикла на УЗИ выявляются характерные признаки:

двустороннее увеличение объема обоих яичников (по нашим данным, более 6 мл/мІ площади поверхности тела, т. е. с учетом индивидуальных параметров физического развития по росту и массе тела на момент проведения УЗИ малого таза);
овариальная ткань «поликистозного» типа, т. е. с обеих визуализируются по 10 и более мелких незрелых фолликулов диаметром до 8 мм, а также увеличение площади гиперэхогенной стромы мозгового вещества обоих яичников;
яичниково-маточный индекс (средний объем яичников/толщина матки) > 3,5;
утолщение (склероз) капсулы обоих яичников.

3. Лабораторные знаки инсулинорезистентности:

повышение базального уровня (натощак) уровня инсулина в сыворотке крови или увеличение расчетного глюкозо-инсулинового индекса HOMAIR.

Однако в апреле 2003 г. экспертами американской Ассоциации клинических эндокринологов разработан новый документ, согласно которому решено переименовать комплекс клинико-биохимических нарушений, известный с 1988 г. как (дис)метаболический синдром Х, в синдром инсулинорезистентности. А при его верификации предложено ориентироваться не на гормональные индикаторы, а на суррогатные биохимические параметры [26].

Триглицериды >150 мг/дл (1,74 ммоль/л).
Холестерин липопротеидов высокой плотности у женщин 130/85 мм рт. ст.
Гликемия: натощак 110-125 мг/дл (6,1-6,9 ммоль/л); через 120 мин после нагрузки глюкозой 140-200 мг/дл (7,8-11,1 ммоль/л).

Завершая разговор о технологии диагностики СПКЯ в современной клинической практике, особо подчеркнем, что каждый из названных симптомов в отрыве от других никакого самостоятельного диагностического значения не имеет. При этом чем больше у одной и той же пациентки с гиперандрогенной дисфункцией яичников параклинических признаков из приведенного перечня, тем более обоснованной, оправданной, эффективной и безопасной будет попытка эндокринолога/гинеколога применить новые технологии и современные протоколы для дифференцированного лечения.

Индивидуальная тактика ведения пациенток с СПКЯ нередко зависит не только от установленного нозологического варианта патологии, но и от ситуации в семье, где планируется беременность. С учетом этого терапию СПКЯ условно можно разделить на две группы: базовую — когда длительно выполняется комплексная реабилитационная программа и происходит планомерная подготовка молодой женщины к беременности, и ситуационную — когда по желанию пациентки неотложно решается вопрос о восстановлении фертильности.

Арсенал помощи пациенткам с СПКЯ представлен ныне большой фармакотерапевтической группой лекарственных средств, оказывающих специфические и принципиально отличные одно от другого воздействия на разные патогенетические звенья. Индивидуальный комплекс мероприятий разрабатывается с учетом наличия/отсутствия указаний на инсулинорезистентность, образа пищевого поведения и вредных привычек. Базовая терапия предусматривает два основных сценария лечения: а) для худых без гиперинсулинизма — антиандрогенные +/- эстроген-гестагенные препараты; б) для всех, имеющих избыточную массу тела, и для худых с инсулинорезистентностью — сенситайзеры инсулина в сочетании с мероприятиями по нормализации веса.

Наиболее ощутимым и значимым следствием открытия роли инсулинорезистентности в формировании СПКЯ стала новая терапевтическая технология с применением лекарственных препаратов, повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов. Следует сразу оговориться, что группа метформина и глитазонов показана хотя и абсолютному большинству пациенток, но не всем. Совершенно очевидно, что при отборе лиц, которым показана терапия инсулин-сенсибилизирующими препаратами, явное преимущество имеют женщины, удовлетворяющие критериям периферической рефрактерности к гормону.

Современные мощные системы поиска научно-медицинской литературы позволяют отслеживать появление новейших данных даже в отдаленных уголках планеты в течение нескольких недель после их появления в печати или во всемирной сети. С момента публикации в 1994 г. статьи коллектива авторов из Венесуэлы и США [29] о первом опыте применения метформина при СПКЯ прошло 10 лет. За эти годы появилось еще около 200 работ по данному вопросу. В большинстве из них представлены сведения о нерандомизированных, неконтролируемых и, как правило, малочисленных испытаниях. Такой уровень научного анализа не удовлетворяет современным жестким требованиям, предъявляемым к доказательной медицине. Поэтому исключительный интерес представляют публикации систематизированных аналитических обзоров и итоги метаанализа по сводным данным из аналогичных испытаний [24, 27, 28]. Подобные работы появились лишь в течение последнего полугодия, и их обсуждение важно как для практики, так и для развития теории. Сводку наиболее очевидных систематически воспроизводимых эффектов метформина при СПКЯ приводим ниже.

Улучшение менструальной функции, индукция спонтанной и стимулированной овуляции, повышение частоты зачатия.
Снижение частоты спонтанных выкидышей, снижение частоты гестационного диабета, улучшение исходов беременности в отсутствие тератогенного эффекта.
Уменьшение гирсутизма, угревых элементов, жирной себореи, других симптомов гиперандрогении.
Снижение аппетита, массы тела, АД.

Снижение уровня инсулина, инсулиноподобного фактора роста 1 типа (ИФР-1).
Снижение уровня холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП, повышение концентрации ЛПВП.
Снижение уровня андрогенов, ЛГ, ингибитора активатора плазминогена.
Повышение уровня тестостерон-эстрадиол-связывающего глобулина, связывающего белка для ИФР-1.

Российским врачам разных специальностей наиболее знаком препарат Сиофор 500 и 850 мг (Берлин-Хеми/Менарини Фарма ГмбХ), относящийся к группе сенситайзеров инсулина. Он стал привычным не только для эндокринологов (при терапии сахарного диабета 2 типа), но и для гинекологов-эндокринологов — именно с этого препарата началась история лечения СПКЯ сенситайзерами в нашей стране (М. Б. Анциферов соавт., 2001; Е. А. Карпова, 2002; Н. Г. Мишиева соавт., 2001; Г. Е. Чернуха соавт., 2001).

Режим дозирования: первая неделя = 1 табл. на ночь, вторая неделя = + 1 табл. перед завтраком, третья неделя = + 1 табл. перед обедом. Средняя суточная доза — 1,5-2,5 г.

Длительность приема: минимум шесть месяцев, максимум 24 месяца, средняя продолжительность — один год.

Перерыв/отмена в приеме препарата должны осуществляться в течение нескольких дней при любом остром заболевании и при проведении рентгеноконтрастных исследований по поводу других состояний (риск лактатоцидоза).

Синдром гиперандрогении широко распространен, и самая частая причина его развития в любом возрасте — синдром поликистозных яичников. Формирование СПКЯ у детей и подростков служит фактором высокого риска возникновения не только репродуктивных расстройств, но и комплекса весьма серьезных дисметаболических нарушений в детородном и перименопаузальном возрасте. Современные представления о патогенезе и естественной эволюции овариальной гиперандрогении служат основой для расширения показаний к терапии сенситайзерами инсулина, в том числе сиофором.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Д. Е. Шилин, доктор медицинских наук, профессор
Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ, Москва

Балаболкин М. И. — Эндокринология

У девочек диагностика этого нарушения затруднена, так как наружные половые органы развиты нормально и лишь в период полового созревания выявляется недостаточность функции яичников. Наличие гипертонии и гипокалиемии позволяет заподозрить это заболевание и провести соответствующее определение уровня гормонов в крови. Для недостаточности 17-a-гидроксилазы установлен аутосомно-рецессивный тип наследования.

Заместительная терапия глюкокортикоидами приводит к снижению секреции АКТГ, уменьшению образования кортикостерона и дезоксикортикостерона и нормализации артериального давления. В препубертатный период показано назначение половых гормонов.

В случае задержки яичек в брюшной полости и развития наружных половых органов у мальчиков по женскому типу некоторые ученые рекомендуют удаление таких яичек из-за возможности их злокачественного перерождения; после этого проводится заместительная терапия женскими половыми гормонами.

Недостаточность кортикостерон метилоксидазы II типа. Проявляется снижением образования альдостерона, тогда как биосинтез предшественников альдостерона и дезоксикортикостерона остается ненарушенным. Клинически недостаточность кортикостерон метилоксидазы II типа протекает в виде сольтеряющего синдрома. Биосинтез других кортикостероидов (кортизола и др.) не нарушен и секреция АКТГ у таких больных в норме, поэтому отсутствуют признаки вирилизации и пигментации, характерные для этих форм врожденной гиперплазии надпочечников. В большинстве случаев недостаточность кортикостерон метилоксидазы II типа протекает в компенсированной форме; кортикостерон и дезоксикортикостерон оказывают незначительное минералокортикоидное действие и, как правило, дополнительного приема хлорида натрия с пищей достаточно для поддержания обмена электролитов на нормальном уровне. Лишь в некоторых случаях для этого требуется назначение фторкортизона или других минералокортикоидов (ДОКСА и др.).

Липоидная гиперплазия надпочечников. Наиболее тяжелое нарушение биосинтеза кортикостероидов, при котором имеется недостаточность десмолазы (20,22-десмолазы или Р450scc), осуществляющей наиболее ранний этап биосинтеза, а именно образование прегненолона из холестерина. Ген, кодирующий десмолазу (CYP11A), локализуется на 15-й хромосоме. При недостаточности этого фермента блокируется синтез альдостерона, кортизола, андрогенов, и такая патология несовместима с жизнью. Новорожденные умирают в первые дни жизни. На вскрытии обнаруживаются увеличенные в размерах надпочечники с высоким содержанием липидов, в основном холестерина, что и послужило основанием для названия этого нарушения-липоидная гиперплазия надпочечников. Нарушение биосинтеза стероидов наблюдается не только в надпочечниках, но и в половых железах, и у плодов мужского пола в отсутствие андрогенов развитие наружных половых органов происходит по женскому типу. Правильное установление пола в этих случаях возможно лишь при определении полового кариотипа. При ранней диагностике необходима немедленная заместительная терапия, включающая кортизол, минералокортикоиды, а также дополнительный прием хлорида натрия. Прогноз неблагоприятный.

Влияние катехоламинов на клеточном уровне опосредуется через адренергические рецепторы, которые можно представить как трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных фрагментов, а также внеклеточный (аминотерминальный) и внутриклеточный (карбокситерминальный) концы. Эти области адренорецептора ответственны за комплексирование с катехоламинами и хотя имеют очень близкую последовательность аминокислот, но они обладают определенной селективной чувствительностью к различным дофаминовым агонистам, что определяется некоторыми различиями в пятом и седьмом сегменте, которые ответственны за связывание гормона с G-белками. Выше отмечалось, что G-белки состоят из a-, b- и g-субъединиц. Комплексирование гормона с соответствующим рецептором сопровождается диссоциацией a-субъединицы от b- и g-субъединицы. После этого ГТФ замещает ГДФ на a-субъединице и вызывает диссоциацию b- и g-субъединиц. Комплекс a-субъединиц-ГТФ активирует пострецепторные механизмы, приводящие к биологическому эффекту гормона. В результате такого взаимодействия инициируются внутриклеточные процессы, приводящие к физиологическому эффекту. Различают a- и b-адренергические рецепторы, каждый из которых в свою очередь подразделяется на 2 подтипа. a1-адренергические рецепторы опосредуют сосудистые эффекты и сокращения гладких мышц, что проявляется сужением периферических сосудов, расширением зрачка и увеличением потоотделения, тогда как a2-адренергические рецепторы в случае их активирования ингибируют высвобождение норадреналина. Исследованиями последних лет показано, что a1 в свою очередь подразделяются на a1А, a1В, a1С и a1D, тогда как a2-рецепторы – на a2А, a2В, a2С. Фенилэфрин, метоксамин, циразолин являются агонистом b1-рецептора, тогда как празозин – селективным антагонистом a1-рецептора. Клонидин же относится к агонистам b2-рецептора, а йогимбин и раувольсцин – к селективным антагонистам a2-рецептора. Фентоламин и феноксибензамин действуют подобным образом на оба типа рецепторов. b-Адренергические рецепторы подразделяются на b1, опосредующие прямое стимулирующее влияние на сердце, и b2, которые осуществляют релаксацию гладких мышц матки, бронхов и сосудов, опосредуют гликогенолиз в печени. Агонистом для b-рецепторов является изопротеренол, для b1-рецепторов – добутамин, для b2-рецепторов – прокатерол и тербуталин и для b3-рецепторов BRL37344. Адреналин и норадреналин являются равнозначными агонистами для b1-рецепторов, тогда как норадреналин является слабым агонистом для b2-рецепторов. Антагонистом для b-рецепторов является пропранолол, для b1-рецеторов – бетаксолол, для b2-рецепторов – бутоксамин. b3-Адренергические рецепторы локализуются в жировой ткани и опосредуют липолиз жира.

a-Адренергические рецепторы, как указывалось выше, также подразделяются на 2 вида: a1- и a2-рецепторы. В постсинаптических окончаниях локализуются преимущественно a1-рецепторы, тогда как a2-рецепторы расположены в пресинаптических окончаниях, где они контролируют высвобождение катехоламинов из окончаний симпатических нервов.

Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на различное биологическое влияние стимуляции a-, и b-рецепторов на органы и ткани, стимуляция функций желудочно-кишечного тракта и сердца безусловно является результатом активации как a-, так и b-рецепторов.

Катехоламины принимают участие в регуляции секреции гормонов: через b-рецепторный механизм стимулируют высвобождение глюкагона, ренина, гастрина, паратгормона, кальцитонина, инсулина и тироидных гормонов, однако через a-рецепторный механизм угнетают секрецию инсулина.

В последние годы обнаружено наличие третьего типа адренергических рецепторов – дофаминергических, т.е. рецепторов, отвечающих на дофамин (D1, D2, D4, D5 подтипы этих рецепторов), но не на другие катехоламины. Они выявлены в ЦНС (гипоталамус и другие области), в сосудах почек. Гипоталамус модулирует функцию передней доли гипофиза посредством не только гипоталамических гормонов, но и катехоламинов. Было обнаружено, что для стимуляции высвобождения ФСГ и ЛГ и угнетения высвобождения пролактина и СТГ требуются относительно высокие дозы норадреналина и адреналина (5-100 мкг) по сравнению с дофамином (1мкг). Производные лизергиновой кислоты бромокриптин и лерготрил угнетают секрецию пролактина в результате того, что являются агонистами дофаминовых, а правильнее D2-рецепторов,тогда как фенолдопа – агонистом D1-рецепторов. Антагонистом D5 является клозапин. D2- агонисты (бромокриптин и др.) успешно применяются в терапии акромегалии, гиперпролактинемии, болезни Иценко-Кушинга.

На основании проведенных исследований установлено, что a- и b-рецепторы – иммунологически близкие структуры. Под влиянием различных условий возможна транформация a- в b-рецепторы. Это позволило высказать предположение, что a- и b-рецепторы представляют собой аллостерические конформации одной и той же структуры.

b-Адренергическое влияние опосредуется через стимуляцию мембраносвязанного фермента аденилатциклазы, увеличение цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирование специфических белков.

Стимуляция a2-адренергического рецептора сопровождается ингибированием гуанин-нуклеотидного регуляторного белка, что в свою очередь приводит к снижению активности каталитической субъединицы аденилатциклазы и уменьшению образования цАМФ. a1-Адренергическое влияние опосредуется кальций-полифосфоинозидной системой (см. выше). Комплексирование гормона (катехоламинов) с этим рецептором приводит к активизации данной системы: образованию двух мессенджеров – диацилглицерина и инозитол-трифосфата (ИФ3). Последний способствует повышению внутриклеточного кальция, а диацилглицерин активирует специфические протеинкиназы, фосфорилирующие определенные ферменты, что и проявляется различным биологическим эффектом.

Катехоламины влияют на обмен веществ посредством увеличения скорости утилизации энергии и повышения мобилизации энергетических запасов для использования их в тканях. Стимуляция обменных процессов сопровождается повышением образования тепла (термогенез) и при этом увеличивается потребление кислорода. Наличие достаточного количества источников энергии обеспечивается стимуляцией гликогенолиза и липолиза. Дополнительно к прямому действию катехоламины оказывают большое влияние на обмен веществ и через поджелудочную железу: через a- рецепторный механизм снижается секреция инсулина и через b-рецепторный механизм стимулируется высвобождение глюкагона.

При полноценном пищевом рационе в печени человека содержится 100 г (1720 кДж, или 400 ккал) и в скелетных мышцах около 300 г (5160 кДж, или 1200 ккал) гликогена. Влияние катехоламинов на стимуляцию гликогенолиза осуществляется как через активацию аденилатциклазы и цАМФ (b-рецепторы), так и механизмом, связанным с изменением вхождения Са++ в клетку (a-рецепторы). Стимуляция как a, так и b-адренергических рецепторов приводит к увеличению выхода глюкозы из печени. Механизм гликогенолиза, индуцированного катехоламинами в других тканях, менее ясен, но отличается от того, что, описано для печени.

Жировые депо у человека в среднем составляют 15 кг, или 570 500 кДж (135 000 ккал). Катехоламины усиливают липолиз через активацию липазы триглицеридов, что опосредуется через b3-адренергические рецепторы с последующим активированием аденилатциклазы и цАМФ. Имеются сообщения, что стимуляция a-адренергических рецепторов уменьшает скорость липолиза.

Белок в организме представлен в основном в мышечной ткани, где его количество составляет 6 кг (103 200 кДж, или 24 000 ккал). Под влиянием катехоламинов наблюдается протеолиз, хотя увеличивается синтез многих специфических белков. В основном для расхода энергии мобилизуются запасы жиров и углеводов, а белки используются в том случае, если эти источники энергии израсходованы.

Под влиянием катехоламинов стимулируются процессы глюконеогенеза в печени, где для образования глюкозы используются лактат, глицерин и аланин. Эти процессы опосредуются через активацию a-адренергических рецепторов.

Таким образом, биологическое значение катехоламинов в организме велико. Наряду с непосредственным влиянием на обмен веществ катехоламины оказывают опосредованное действие через секрецию других гормонов (СТГ, инсулин, глюкагон, ренин-ангиотензинная система и др.)

Вирилизирующие опухоли коры надпочечников

Вирилизирующие опухоли коры надпочечников, или андростеромы, встречаются сравнительно редко. Эти опухоли секретируют андрогены, избытком которых обусловливается клиническая картина заболевания. Андростеромы в 2 раза чаще наблюдаются у женщин, чем у мужчин, и проявляются клинической картиной синдрома врожденной гиперплазии надпочечников. Андростеромы нередко встречаются на первом году жизни. Если при врожденной гиперплазии коры надпочечников явления вирилизации вследствие врожденного нарушения биосинтеза кортикостероидов развиваются уже в период внутриутробного развития и выявляются при рождении, то при вирилизирующих опухолях коры надпочечников – только в постнатальном периоде в зависимости от времени возникновения опухоли. Это различие необходимо иметь в виду при дифференциальной диагностике врожденной гиперплазии надпочечников.

Макроскопически андростеромы – твердые, заключенные в соединительную капсулу опухоли, и без гистологического исследования трудно определить их доброкачественность или злокачественность. Правда, злокачественные опухоли всегда по размерам больше, чем доброкачественные, и имеют более развитую сосудистую сеть. В некоторых случаях опухоль прорастает соединительнотканную капсулу и распространяется на ткань почки. Возможно метастазирование в легкие, печень или другие органы. На разрезе опухоль может быть гетерогенной с участками кальцификаций, кровоизлияний и некроза. Гистологически характерны полиморфизм клеток, наличие многоядерных гигантских клеток, инфильтрирующий рост которых выявляется и в других злокачественных опухолях.

Клиническая картина. При наличии андростеромы у девочек развиваются симптомы вирилизации: рост волос на лобке, увеличение клитора в пубертатный период, отсутствие увеличения роста молочных желез, менструации не наступают. При этом характерны ускоренный рост организма, усиление развития мускулатуры, преждевременное закрытие зон роста.

У мальчиков при наличии андростеромы наблюдаются признаки преждевременного полового созревания: оволосение на лобке, увеличение наружных половых органов, тогда как яички остаются маленькими, недоразвитыми. Мышечная система развита хорошо, отмечаются ускоренный рост и преждевременное созревание костей скелета. Несмотря на ускоренное физическое и половое созревание, психическое развитие не соответствует возрасту.

У женщин андростеромы встречаются в возрасте 30-40 лет и проявляются огрублением голоса, гирсутизмом, прекращением менструаций, уменьшением молочных желез, увеличением клитора, атрофией матки, перераспределением подкожной жировой клетчатки по мужскому типу, иногда облысением. В большинстве случаев отмечается повышение либидо.

У мужчин симптомы вирилизации протекают незаметно и андростерома может быть выявлена случайно.

Лабораторная диагностика. Экскреция 17-КС с мочой резко повышена, иногда до 200-600 мг в сутки, в основном за счет дегидроэпиандростерона. Увеличивается в несколько раз концентрация его в плазме крови. Прием дексаметазона не изменяет скорость и количество секретируемых андрогенов. Это свидетельствует о том, что опухоль коры надпочечников не находится под контролем АКТГ. Экскреция 17-ОКС и содержание кортизола в крови, как правило, в норме.

Диагноз основывается на данных клинической картины, повышении экскреции 17-КС, дегидроэпиандростерона и отрицательной пробе с дексаметазоном. Для выявления опухоли надпочечника ранее применялся ретропневмоперитонеум в сочетании с нисходящей пиелографией, а также сканирование надпочечников. В натоящее время широко используется УЗИ, КТ или МР-томография.

Дифференциальная диагностика проводится с опухолями яичника (арренобластома и др.), которые протекают с явлениями вирилизации. Выделение 17-КС в этих случаях умеренно повышено. Необходимо тщательное гинекологическое обследование.

У мальчиков опухоль яичка, развивающаяся из клеток Лейдига, будет протекать с описанной клинической картиной. Выделение 17-КС также повышено, но физикальное обследование позволяет обнаружить резкое увеличение одного яичка.

Синдром преждевременноого полового созревания у мальчиков характеризуется такой же клинической картиной и связан с ранним созреванием гипоталамо-гипофизарной системы. Секреция гонадотропинов в этих случаях соответствует уровню, наблюдаемому у юношей в пубертатном периоде, тогда как при андростероме концентрация гонадотропинов в крови снижена.

Необходимо иметь в виду, что некоторые гепатомы, как правило, злокачественные, могут секретировать гонадотропины и вследствие этого приводить к развитию признаков преждевременного полового созревания и вирилизации. Наличие увеличенной в размерах печени помогает правильной диагностике.

Лечение. Хирургическое. В случае метастазов операция сочетается с рентгено- и химиотерапией (хлодитан, амиглютамид и др.)

Феминизирующие опухоли коры надпочечников

Опухоли надпочечников, вырабатывающие эстрогены, встречаются редко, чаще у детей. Однако 40-50% общего количества феминизирующих опухолей встречаются у взрослых мужчин, тогда как у женщин такие опухоли не описаны, что, видимо, связано с трудностью диагностики повышенной феминизации организма.

Клиническая картина. Наиболее частым симптомом заболевания является гинекомастия, наблюдаемая в 98% случаев. Гинекомастия встречается как у мальчиков, так и у мужчин. Кроме того, развивается атрофия яичек, снижаются либидо и потенция, уменьшается рост бороды и усов, однако размеры полового члена и предстательной железы не изменяются. Часто наблюдается олигоспермия. У некоторых больных появляется пигментация ареол молочных желез и даже секреция из них при надавливании на область соска. Редко, но может встречаться артериальная гипертензия (А.М.Раскин, 1977).

У мальчиков единственным признаком являются гинекомастия и преждевременное созревание костной ткани. Размер полового члена и яичек соответствует возрасту.

Феминизирующая опухоль коры надпочечников у девочек сопровождается клинической картиной преждевременного полового созревания: увеличение молочных желез и наружных половых органов, оволосение на лобке, ускорение роста организма, преждевременное созревание костей скелета, влагалищные кровотечения.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Экскреция эстрогенов с мочой повышена у всех больных и соотношение эстрона, эстрадиола и эстриола такое же, как у здоровых взрослых женщин. Содержание гонадотропинов в крови и выделение их с мочой снижены. У некоторых больных может быть повышено выделение 17-КС и дегидроэпиандростерона. При пробе с дексаметазоном изменения экскреции 17-КС не наблюдается.

Дифференциальная диагностика проводится с синдромом Клайнфелтера, для которого также характерна гинекомастия. Наличие полового хроматина в большинстве клеток слизистой оболочки полости рта, патологического кариотипа (обычно 47 ХХY), высокое содержание гонадотропинов в крови и повышенная экскреция их с мочой являются главными критериями, позволяющими правильно поставить диагноз синдрома Клайнфелтера.

Гинекомастия встречается при тиротоксикозе и заболеваниях печени, в случае приема некоторых лекарственных препаратов (резерпин, наперстянка, мепробамат).

Умеренная преходящая гинекомастия встречается в пубертатном периоде, не требует лечения и проходит спонтанно.

При преждевременном идиопатическом половом созревании у девочек выделение 17-КС с мочой в норме, а содержание гонадотропинов и выделение их с мочой повышено.

Лечение. Хирургическое. В послеоперационном периоде уменьшается гинекомастия, восстанавливается либидо и сперматогенез. Для профилактики возможной острой недостаточности надпочечников удаление феминизирующих опухолей, как и андростером, проводится на фоне глюкокортикоидной терапии. У взрослых мужчин удаленные опухоли, как правило, злокачественные, что обусловливает возможность появления метастазов в различные сроки после операции.