Актуальность проблемы
По данным ВОЗ, рак мочевого пузыря (РМП) составляет до 4% всех опухолей и до 70% опухолей мочеполового тракта, из них около 50% представляют собой инвазивные формы. Пятилетняя выживаемость не превышает 20-50%.
Материалы и методы
В послеоперационном периоде всем 85 пациентам провели 4 курса адъювантной химиотерапии M-VAC в модификации РОНЦ с интервалом 3 недели.
1-й курс — метатрексат 20 мг/мв/в в 1-й и 8-й дни.
2-й курс — винбластин 4 мг/мв/в в 1-й и 8-й дни.
3-й курс — адриамицин 30 мг/мв/в на 2-й день.
4-й курс — цисплатин 70 мг/м в/в на 2-й день.
В зависимости от проведенного лечения все больные разделены на 2 группы — основную и контрольную.
Больные основной группы (43 пациента — 50,6%) получили оперативное лечение, 4 курса адъювантной химиотерапии M-VAC в сочетании с иммунокорригирующей терапией (ИКТ), включавшей магнитотерапию, фитотерапию, циклоферон 12,5% 2,0 мл в/м ежедневно в течение 10 дней между курсами химиотерапии.
Фитотерапию использовали одновременно с магнитотерапией, начиная с момента поступления в стационар до операции: экстракт радиолы жидкий, настойка пиона, настой корня солодки, настой листа подорожника, настой травы тысячелистника (все в лекарственных формах и терапевтических дозах).
Больные контрольной группы (42 пациента — 49,4%) получали только оперативное лечение и адъювантные курсы полихимиотерапии по схеме M-VAC.
До начала специального лечения, на 7-е сутки после операции и 20-22-е сутки после операции, перед 1-м курсом химиотерапии, по окончании 3-го курса химиотерапии больным обеих групп проводили лабораторный динамический контроль: развернутый клинический анализ крови, биохимические, иммунологические, гормональные показатели и опухолевые маркеры. Общее количество Т- и В-лимфоцитов определяли розеточными методами, а их субпопуляции — с использованием теофиллинового теста, иммуноглобулины (G, А, М) — методом Манчини, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) — методом преципитации с ПЭГ-6000, функциональные показатели фагоцитов оценивали с помощью теста восстановления нитросинего теразолия (НСТ-тест). Из опухолевых маркеров определяли а-фетопротеин и опухолеассоциированный антиген СА 19-9 — иммуноферментными методами (Меньшиков В. В. и соавт., 1987), раковоэмбриональный антиген (РЭА), ферритин, лактатдегидрогеназу, (32-микроглобулин — радиологическими методами (Ткачев Г. А. и соавт., 1983).
Эндокринный гомеостаз — радиоиммунохимически по содержанию соматотропина (СТГ), кортизола, инсулина, тироксина, трийодтиронина, тиреоглобулина, эстрадиола и тестостерона (Ткачев Г. А. и соавт., 1983).
Состав обеих исследуемых групп больных был статистически однороден по полу, возрасту, наличию и характеру сопутствующих заболеваний, стадии, гистологическому строению опухоли, типу роста, локализации в мочевом пузыре, частоте метастазирования в регионарные лимфатические узлы, объему операции и адъювантной химиотерапии.
Результаты
Анализ полученных результатов показал, что проведение сочетанной ИКТ приводит к заметным, статистически достоверным сдвигам большинства показателей в лучшую сторону: у больных основной группы после операции происходило быстрое восстановление показателей иммунной системы по сравнению с контрольной группой. Так, на 5-е сутки после операции количество Т-лимфоцитов в основной группе примерно на 30% выше, чем в контрольной, а на 22-е сутки это превышение достигает примерно 50%. Активных Т-лимфоцитов было также больше, примерно на 11,7%. Содержание В-лимфоцитов в обеих группах к 5-му и 20-му дню после операции соответствовало состоянию Т-лимфоцитарной системы. Причем следует заметить, что показатели уровня активного клеточного иммунитета у больных, получавших сочетанную ИКТ, даже достоверно превышали предоперационный уровень и показатель ЦИК статистически достоверно снижался (примерно на 20%). В контрольной же группе произошло лишь незначительное снижение этого показателя (с 39,8 до 33,8 у. е.). Показатели НСТ-теста заметно снижались у больных контрольной группы, а у пациентов основной они практически не изменялись.
Заметное влияние оказала ИКТ на состояние эндокринной системы; так, у больных основной группы практически не наблюдалось отклонений в содержании СТГ, инсулина, кортизола, тироксина, трийодтиронина и тиреоглобулина. У больных же контрольной группы после операции наблюдалось существенное снижение уровня СТГ (-30%), повышение содержания инсулина (-30%), кортизола (-40%), тироксина (-30%). Содержание перечисленных показателей в послеоперационном периоде в основной группе достоверно отличалось от таковых в контрольной группе и не носило столь выраженного характера, причем сохранилось и после окончания всего периода лечения.
РЭА в основной группе после операции был на 8 нг/мл ниже, чем в группе сравнения, а к концу лечения показатели возросли до 11,2 нг/ мл. После окончания лечения уровень СА19-9 в основной группе после операции был ниже 13,8 ед/мл. Уровень ферротина в основной группе был ниже 34,0 нг/мл. Уровень (32-микроглобулина в основной группе после операции был ниже (на -10%).
Подавляющее число исследуемых показателей в основной группе полностью нормализовалось к исходу 20-22-х суток после операции, а у большей части больных контрольной группы снижение иммунологических показателей, повышение РЭА, СОЭ и дисбаланс в эндокринном статусе сохранялись позднее указанных сроков.
При оценке послеоперационных осложнений выявлено, что их частота в основной группе в 3,8 раза ниже, нежели в контрольной.
Оценивая осложнения химиотерапии у больных основной и контрольной групп, следует отметить, что они были менее выраженными и повлекли удлинение сроков лечения лишь у 5 против 11 пациентов контрольной группы.
Если оценивать частоту рецидивирования РМП в первые два года, то она была достоверно выше в контрольной группе, чем в основной, соответственно 16 (38,1%) из 42 больных и 8 (18,6%) из 43 больных. Трехлетняя выживаемость составила в основной группе 22 (70,9%) из 31 больного, в контрольной 9 (47,4%) из 19 больных.
1. Включение ИКТ в программу комплексного лечения РМП в послеоперационном периоде позволяет снизить послеоперационные осложнения в 3,8 раза и частоту побочных реакций в 1,4 раза.
2. Больным с РМП показано проведение ИКТ, поскольку у них имеется угнетение клеточного и гуморального иммунитета.
3. Использование ИКТ позволяет нормализовать показатели гомео-стаза в послеоперационном периоде.
4. Включение ИКТ в программу комплексного лечения инвазивного РМП позволяет снизить частоту 2-летнего метастазирования в 2 раза и повышает 3-летнюю выживаемость в 1,5 раза.
Последующая информация предназначена только для медицинских работников!
Выбрав ссылку «Продолжить», Вы подтверждаете, что являетесь специалистом в области здравоохранения.
Послеоперационная иммунотерапия с применением циклоферона при меланоме кожи с метастазами в лимфоузлы
В настоящее время уже доказана ведущая защитная роль иммунной системы организма при опухолевом росте. Исследованы многие клеточные и гуморальные, специфические и неспецифические механизмы, принимающие участие в противоопухолевой защите. В последние годы большое внимание обращается на средства, влияющие на систему неспецифической резистентности, т. к. от состояния этой системы зависит эффективность лечения. В иммунотерапии рака успешно используются препараты различной природы, с разным механизмом действия, различной направленности, но, несмотря на это, единой схемы лечения пока нет. В каждом конкретном случае следует разрабатывать и применять индивидуальную схему иммунотерапии. К числу иммунокорректоров могут быть отнесены ростовые факторы, цитокины, в том числе интерфероны (ИФН), индукторы ИФН или иммуномодуляторы. Терапевтическая активность иммуномодулирующих препаратов обусловлена их способностью непосредственно влиять на внутриклеточный метаболизм и активность генетических элементов клеток, а также нормализовать нарушения функций иммунной системы и активировать противоопухолевый иммунитет.
Особенно важна иммунотерапия в онкологии в период после операций, т. к. иммунокоррекция является наиболее щадящим и эффективным методом медицинской реабилитации. Известно, что при меланомах радио- и химиотерапия малоэффективны. Поэтому основным способом послеоперационного лечения является иммунотерапия. При лечении больных с меланомами отмечен эффект применения рекомбинантных препаратов ИЛ-2 и ИФН-а, а также актиномицина-D в сочетании с ФНО-а и ИФН-у.
В последнее десятилетие генноинженерные и высокоочищенные лейкоцитарные интерфероны начали успешно применяться в медицинской практике в области терапии онкологии. Однако широкое использование их ограничено объективными факторами:
- потенциальная пирогенность и аллергенность;
- опасность возникновения аутоиммунных процессов;
- необходимость многократного введения суточной дозы.
Всех этих недостатков лишены индукторы интерферона, в частности циклоферон, амиксин, ридостин, кагоцел и другие, обладающие способностью вызывать образование а-, b- и у-интерферонов в организме. Основными продуцентами эндогенного интерферона являются иммунокомпетентные клетки — лейкоциты, макрофаги, фибробласты, а также эпителиальные клетки.
В задачу наших исследований входило изучение эффекта известного иммуномодулятора циклоферона при меланоме кожи в послеоперационный период.
Циклоферон принадлежит к классу акриданонов и индуцирует синтез раннего эндогенного ИФН, в основном — ИФН-а в В-лимфоцитах. В то же время циклоферон влияет на функциональную активность естественных киллерных клеток (NK) и Т-лимфоцитов, как Т-хелперов (Т ), так и Т-супрессоров (Т.). Циклоферон практически нетоксичен, не обладает мутагенным, канцерогенным и эмбриотоксическим действиями.
Материалы и методы
У каждого больного в динамике определяли клинический и биохимический анализы крови, включающие следующие показатели: гемоглобин, цветовой показатель, содержание эритроцитов, лейкоцитов, базофилов, эозинофилов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, СОЭ, протромбиновый индекс, общий белок, ACT, АЛТ, щелочную фосфатазу, тимоловую пробу. Также у каждого пациента исследовали иммунный статус (CD3, CD4, CD8, CD4/ CD8, CD19+CD20, CD 16, HLADR, CD25, IgG, IgA, IgM, фагоцитарная активность нейтрофилов и фагоцитарный индекс) и расширенный интерфероновый статус до лечения и через 14-21 день после применения циклоферона. При этом у пациентов определяли не только способность к продукции ИФН-а/b , но и чувствительность к препаратам ИФН-а (реаферон, реальдирон, лейкинферон, роферон А, интрон А), ИФН-Р и иммуномодуляторам (циклоферону и ридостину), а также ИФН, ингибирующую или стимулирующую активность сывороток крови больных.
В таблице представлены данные, показывающие изменения в биохимическом, иммунном и ИФН статусах больных меланомой под действием определенной терапии.
Таблица. Показатели эффективности применения циклоферона при меланоме кожи в послеоперационный период
| Показатели | Терапия с циклофероном* | Терапия без циклоферона (контроль)* |
| CD4 | Повышение (3 чел.)** | Нет изменений (5 чел.) |
| CD8 | Повышение (2 чел.) | Нет изменений (5 чел.) |
| CD4/CD8 | Повышение (1 чел.) | Нет изменений (5 чел.) |
| CD19+CD20 | Снижение (3 чел.) | Нет изменений (5 чел.) |
| HLADR | Снижение (4 чел.) | Снижение (2 чел.) |
| IgA | Снижение (4 чел.) | Нет изменений (5 чел.) |
| Клинический анализ крови | Нормализация (4 чел.) | Нет изменений (5 чел.) |
| Биохимический анализ крови | Нормализация (4 чел.) | Нет изменений (5 чел.) |
| Продукция ИФН-а | Повышение (3 чел.) | Повышение (1 чел.) |
| Продукция ИФН-у | Повышение (1 чел.) | Повышение (0 чел.) |
| Чувствительность к ИФН-а | Повышение (4 чел.), снижение (1 чел.) | Повышение (1 чел.), снижение (4 чел.) |
| Чувствительность к ИФН-у | Повышение (3 чел.), снижение (2 чел.) | Повышение (1 чел.), снижение (4 чел.) |
| Чувствительность к циклоферону | Повышение (3 чел.) | Повышение (0 чел.) |
| Чувствительность к ридостину | Не изменяется (5 чел.) | Снижение (2 чел.), не изменяется (3 чел.) |
| ИФН-ингибирующая активность сыворотки | Снижение (3 чел.), не изменяется (1 чел.) | Снижение (2 чел.) |
Примечание: * наблюдения проводились в течение 1,5 месяцев у 5 пациентов; ** в таблице указано количество пациентов с клинически позитивными изменениями показателей.
Выявлено, что при базисной терапии без циклоферона пониженные показатели CD4 (Т ) и CD8 (Т) не менялись через 1,5 месяца после операции у всех 5 пациентов. Применение циклоферона в таблетках в течение 23 дней по схеме, описанной выше, у больных с меланомой приводило к повышению показателей Т (у 3 человек из 5) и Т (у 2 пациентов из 5) до нормальных значений через 1,5 месяца после начала лечения. До начала терапии у 1 больного был снижен индекс Т /Т, и после лечения циклофероном этот показатель повысился до нормы.
Показано, что при базисной терапии в течение 1,5 месяца у 5 пациентов не изменялись показатели CD19+CD20 и IgA, a HLADR снижался до нормы лишь у 2 человек. У больных меланомой после применения циклоферона количество В-лимфоцитов снижалось до нормальных значений в 3 случаях из 5, а показатель главного комплекса гистосовместимости и иммуноглобулин А снижались до нормы у 4 пациентов из 5 (см. таблицу).
Обследование больных с меланомой кожи показало нарушения в клиническом и биохимическом анализах крови пациентов: снижение гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, моноцитов и повышение палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов. Обнаружено, что клинический и биохимический анализы крови пациентов, не применявших циклоферон после операции, не улучшались за 1,5 месяца наблюдения. Применение циклоферона приводило к нормализации показателей клинического и биохимического анализов крови у 4 пациентов из 5 через 1,5 месяца после начала лечения.
Обнаружено, что способность к продукции ИФН-у после одного курса циклоферона в таблетках повышалась незначительно.
Показано, что чувствительность к препаратам ИФН-а (реаферон, реальдирон, лейкинферон, роферон А, интрон А) и ИФН-у повышалась в процессе применении циклоферона в таблетках в большинстве случаев и снижалась, в основном, при терапии без циклоферона.
Важно подчеркнуть, что после терапии с применением циклоферона не угнеталась восприимчивость организма пациентов с меланомои кожи к иммуномодуляторам (циклоферону и ридостину). Наблюдения в течение 1,5-2 месяцев за пациентами, не применявшими циклоферон, показали, что чувствительность к иммуномодуляторам либо не изменялась, либо снижалась.
В процессе лечения циклофероном в таблетках ИФН-ингибирующая активность сывороток крови пациентов с меланомои кожи снижалась до нормальных значений у 3 человек из 5, что свидетельствовало о тенденции к устойчивой нормализации иммунологических показателей.
Данные клинических наблюдений, а также показателей иммунного, интерферонового и биохимического статусов указывали на целесообразность применения таблетированной формы циклоферона в послеоперационной терапии при меланоме кожи с метастазами в лимфоузлы. Проведенное лечение обследованных пациентов приводило к нормализации определяемых показателей, что коррелировало с результатами клинического состояния обследованных пациентов.