Н.С.Бесова, В.А. Горбунова
ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Несмотря на постоянное расширение спектра эффективных цитостатиков, проблема лечения резистентного к химиотерапии (XT) метастатического рака молочной железы (мРМЖ) остается по-прежнему актуальной.
Выявление метастазов на различных этапах развития злокачественного процесса наблюдается у 30-80% больных раком молочной железы (РМЖ) [1]. Внедрение в клиническую практику последнего десятилетия новых противоопухолевых препаратов привело к достоверному улучшению отдаленных результатов лечения, однако медиана продолжительности жизни больных мРМЖ пока еще колеблется в пределах 2-3 лет, а 5-летняя выживаемость составляет 26,7% [2].
Основные достижения таргетной терапии связаны с трастузумабом, кардинально изменившим прогноз больных HER2-позитивным РМЖ. Амплификация гена HER2/neu при РМЖ встречается приблизительно в 25% случаев и требует отдельного рассмотрения. Вопросов лечения данной подгруппы пациенток мы не будем касаться.
Наиболее активными при РМЖ препаратами, обладающими различным механизмом противоопухолевого действия, являются антрациклины и таксаны. Антрациклины связывают ДНК топоизомеразу II, включая и аденозинтрифосфатзависимый способ расхождения нитей ДНК, в результате чего происходит формирование реактивных кислородных соединений. Таксаны обратимо связывают (β-тубулин, стабилизируя таким образом гуанозиндифосфат — связанную форму (β-тубулина, что приводит к блоку деполимеризации и стимуляции полимеризации тубулина из-за отсутствия гуанозинтрифосфата. Результатом действия препаратов является остановка клеточного роста и индукция апоптоза [1].
Комбинации, включающие антрациклины и таксаны, широко применяются в 1 -й линии терапии мРМЖ и при операбельных формах в качестве адъювантной и неоадъювантной XT. Повторное или длительное назначение этих препаратов зачастую приводит к формированию опухолевой резистентности к ним.
Клинически резистентность к антрациклинам и таксанам определяется как прогрессирование болезни (ПБ) в течение 6-12 мес после окончания нео- или адъювантной XT, а также как ПБ, зарегистрированное на фоне XT или в течение 3 мес после введения последней дозы цитостатиков по поводу мРМЖ [3,4].
Механизмы развития резистентности опухоли к антрациклинам и таксанам включают гиперэкспрессию транспортных белков, удаляющих цитостатик из опухолевой клетки, мутации генов, гиперэкспрессию β-III-тубулина или изменения, связанные с сигнальными белками [5, 6]. В основе механизма развития резистентности к антрациклинам лежит повышенная экспрессия транспортных белков, осуществляющих выведение препарата из опухолевой клетки, таких как Р-170 гликопротеин (P-gp) и белок множественной лекарственной резистентности 1 (MRP1). Следствием гиперэкспрессии этих белков является усиленный выброс цитостатиков из клетки. Этот же механизм вовлекается и в процесс формирования резистентности к таксанам. Другим механизмом развития резистентности к таксанам является повышение экспрессии белка β-III -тубулина (изотипа β -тубулина III класса), аффинитет к которому у ингибиторов микротубулина значительно снижен [7].
В случаях приобретенной резистентности опухоль может стать резистентной не только к использованным препаратам, но и к широкому спектру цитостатиков с различным механизмом действия. Вероятность достижения значительного эффекта от дальнейшей XT в подобных случаях прогрессивно снижается, а вероятность развития тяжелых, вплоть до жизнеугрожающих, побочных эффектов возрастает [8].
Целью лекарственной терапии мРМЖ является максимальный контроль опухолевых симптомов и предупреждение осложнений, связанных с опухолью, а также максимально возможное увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных путем оптимальной XT и минимальной ее токсичности [9]. При выборе оптимального режима лекарственной терапии учитываются как характеристики пациентки: возраст, сопутствующие заболевания, менопаузальный статус, общий функциональный статус, персональные предпочтения, так и характеристики заболевания: локализация и распространенность метастатического процесса; гормональный (и HER2/neu) статус опухоли; характер предшествующей терапии, ее эффективность и переносимость; длительность безрецидивного/беспрогрессивного периода [10].
Нерешенной проблемой XT резистентного мРМЖ является вопрос о целесообразности использования комбинаций противоопухолевых агентов по сравнению с их последовательным назначением в монорежиме.
В настоящее время I.Park опубликовал результаты исследования, в котором проведено сравнение эффективности комбинации гемцитабина с винорельбином (n=42) и их последовательного назначения (n=40) во 2-3-й линии лечения мРМЖ [11]. Достоверных различий в терапевтической эффективности и токсичности не получено.
При развитии резистентности к антрациклинам, как правило, назначаются таксаны, если они не использовались ранее: доцетаксел, паклитаксел, абраксан. При назначении паклитаксела предпочтение отдается еженедельному режиму введения как более эффективному и менее токсичному по сравнению со стандартным введением 1 раз в 3 нед.
При дальнейшем прогрессировании процесса после таксанов возможно применение капецитабина, гемцитабина, пегилированного липосомального доксорубицина, винорельбина, хотя их эффективность в данном случае крайне низка (табл. 1).
Оптимизм в этой ситуации вселяют результаты исследования нового класса противоопухолевых препаратов — эпотилонов, наиболее ярким представителем которого является иксабепилон.
Эпотилоны получены путем естественной ферментации миксобактерии Sorangiumcellulosum. Основными компонентами являются эпотилоны А и В. Механизм противоопухолевого действия эпотилонов аналогичен такса-новому: связывание с β -тубулином микротрубочек, блокада их деполимеризации и стимуляция полимеризации, что приводит к стабилизации микротубулярного аппарата, остановке митоза в фазе G2/M с последующим апоптозом опухолевых клеток.
Иксабепилон (BMS-247550, aza-epothilone В) является первым полусинтетическим аналогом эпотилона В. Несмотря на сходный механизм действия, иксабепилон обладает рядом преимуществ перед таксанами вследствие отличия в химической и пространственной структуре молекулы. Благодаря структурным особенностям иксабепилон сохраняет активность при мутациях β -тубулина в местах его связывания с паклитакселом, подавляет динамическую нестабильность β -III-тубулина, сохраняя активность при его экспрессии, не индуцирует гиперэкспрессию P-gp и MRP1, практически не вступает во взаимодействие с ними. Как показано на экспериментальных моделях РМЖ, иксабипелон сохраняет противоопухолевую активность в отношении клеточных линий и перевиваемых опухолей, резистентных к XT антрациклинами, таксанами, капецитабином [18, 19].
Таблица 1. Рандомизированные контролируемые исследования III фазы по изучению эффективности XT мРМЖ после лечения антрациклинами и/илитаксанами
Примечание. N — число предшествующих режимов XT по поводу мРМЖ; n — число больных; МВДП — медиана времени до прогрессирования болезни (ВДП — временной интервал от момента рандомизации пациентки до момента объективной констатации ПБ, но не смерти больной). МВБП — медиана выживаемости без ПБ (ВВП — временной интервал от момента рандомизации пациентки до момента объективной констатации прогрессирования болезни или смерти больной); MOB — медиана общей выживаемости; ПЛД — пегилированный липосомальный доксорубицин; АХТ — адъювантная XT; НеоАХТ — неоадъювантная XT; р/д — раз в день; д — дней; 95% ДИ — 95% доверительный интервал.
| Автор |
| Автор |
| Побочный эффект |