Заболеваемость РМЖ высока практически во всех развитых странах мира, кроме Японии, и низка в странах Азии, Африки и Южной Америки. Самая высокая заболеваемость РМЖ зафиксирована среди белого населения Австралии (Квинсленд) – 101, Гавайских островов – 101, Швейцарии (Женева – 97), США – 92, среди евреев в Израиле – 87. В то же время среди неевреек, проживающих в Израиле, заболеваемость низкая (28). Низка заболеваемость в Китае (Шанхай – 27) и Японии (Осака – 28). В России заболеваемость РМЖ не очень высока (Санкт-Петербург – 46)
Самая высокая смертность от РМЖ зафиксирована в Дании (29), Нидерландах (29), Великобритании (27), Израиле (26). В России смертность относительно невелика (17). Самая низкая смертность от РМЖ отмечается в Китае (4,5) и Японии (7,7)
Заболеваемость РМЖ растет у мигрантов, переезжающих из стран с низкой заболеваемостью в страны с высокой. Так, например, заболеваемость РМЖ в США значительно выше среди переселенцев японского и китайского происхождения, чем у японцев и китайцев, проживающих в Японии и Китае
В Северной Америке, Западной Европе и Австралии РМЖ составляет 30 % всех зарегистрированных случаев рака (исключая немеланомный рак кожи). В странах Восточной Европы доля случаев РМЖ в структуре злокачественных опухолей меньше: в России – 23 %, в Словении – 23%, Венгрии – 23%, Румынии – 23%, Польше (Варшава) – 21 %, Чехии – 21 %, Словакии – 20%, Белоруссии – 17%
Заболеваемость РМЖ растет в большинстве стран мира, особенно в странах Восточной Азии. В Китае ежегодный прирост заболеваемости РМЖ составил 5%. В то же время смертность от РМЖ во многих западных странах начала снижаться. Например, в США темп снижения составляет 1,7% в год
В России отмечается рост как заболеваемости, так и смертности от РМЖ. Интерпретация трендов заболеваемости и смертности от РМЖ трудна. Очевидно, что в заболеваемости РМЖ в течение длительного времени наблюдался рост. Однако его можно объяснить и возросшим уровнем скрининга среди женщин без симптомов РМЖ, особенно в последнее время. В частности, было установлено, что маммографический скрининг позволяет диагностировать изменения в молочной железе, которые гистологически могут быть квалифицированы как рак; но по клиническому течению оказались доброкачественными. Причины роста заболеваемости РМЖ могут отличаться в разных странах. В США, Великобритании и Норвегии рост заболеваемости объясняется возросшим скринингом. В большинстве европейских и других стран рост заболеваемости и смертности от РМЖ столь значителен, что вряд ли может объясняться только скринингом или улучшением регистрации впервые заболевших и учетом умерших
Прогноз РМЖ достаточно благоприятен. Наилучший показатель 5-летней выживаемости отмечен в США (84%), Австралии (73%), Японии (74%). Показатель выживаемости в Европе составляет 63-67 %. В целом лее в мире 5-летняя выживаемость равна 50-60 %
Р.МЖ является гормонозависимой опухолью. Скорее всего, РМЖ развивается в результате повышенной гормональной стимуляции. Фактором, определяющим уровень эстрогенной стимуляции или суммарный уровень эстрогенной стимуляции в течение жизни, является возраст менархе и менопаузы и количество овуляций, последнее же, в свою очередь, определяется количеством беременностей. Беременность, как впрочем, и прием пероральных контрацептивов, содержащих прогестерон, приводят к супрессии овуляции и, соответственно, снижению эстрогенной стимуляции гормонозависимых органов. В мире отмечается значительная разница в гормональном статусе различных групп населения, которая выражается в разнице возраста менархе, менопаузы, роста и других конституциональных особенностей организма. Эта разница обусловлена как наследственными, так и приобретенными особенностями организма. Последние в значительной степени зависят от особенностей образа жизни и окружающей среды, питания. С другой стороны, факторы репродуктивного анамнеза, такие как возраст первых родов, количество родов, применение пероральных контрацептивов и других гормональных препаратов влияют на гормональный статус и, в первую очередь, на суммарный уровень эстрогенной стимуляции в течение жизни
Синтез и метаболизм стероидных половых гормонов в значительной степени определяется типом питания, в частности, потреблением жиров. Насыщенные жирные кислоты ингибируют связывание эстрадиола глобулином, связывающим стероидные половые гормоны (СПГСГ), что является причиной высокой концентрации в плазме свободного эстрадиола. Расчеты, основанные на результатах эпидемиологических исследований, показали, что снижение концентрации эстрадиола в плазме на 17% должно привести к 4-5-кратному снижению риска РМЖ
Изучение роли эндогенных стероидных половых гормонов показало, что у женщин, больных РМЖ, концентрация в крови общего и свободного эстрадиола выше, чем у здоровых женщин соответствующего возраста. Эта разница наиболее выражена для женщин в менопаузе, у которых риск РМЖ статистически достоверно связан с концентрацией этих гормонов. Кроме того, в некоторых исследованиях выявлена связь между концентрацией или снижением связывающей способности СПГСГ и риском РМЖ. При высокой концентрации и высокой способности СПГСГ связывать эстрадиол снижается доля свободной его фракции, что приводит к уменьшению риска РМЖ
Репродуктивный анамнез играет важную роль в этиологии опухолей женских половых органов. Ранний возраст начала менструации (менархе) и поздняя менопауза повышают риск развития РМЖ. В исследовании, проведенном нами в Москве, как и в ряде других исследований, показано, что у женщин с возрастом менархе 15 лет и более ОР РМЖ снижен наполовину по сравнению с женщинами, у которых менструации начались до 13 лет. У женщин с поздней менопаузой (54 года и более) ОР увеличен в 4 раза по сравнению с женщинами, у которых менопауза наступила до 47 лет. Роды снижают ОР РМЖ. По сравнению с никогда не рожавшей женщиной, у женщины, которая родила одного ребенка, ОР снижен на 50 %. Более того, с увеличением количества беременностей, завершившихся родами, риск РМЖ продолжает снижаться, и у женщины, родившей 3 и более детей, риск на 65 % (ОР = 0,35) ниже, чем у нерожавших женщин. Ранние роды также являются фактором, снижающим риск РМЖ. Так, у женщин, которые родили первого ребенка до 25 лет, ОР РМЖ на 35 % ниже, чем у женщин, у которых первые роды были после 35 лет
Влияние применения комбинированных пероральных контрацептивов на риск развития РМЖ, несмотря на большое количество работ, посвященных этой теме, остается не вполне ясным. В нескольких эпидемиологических исследованиях, в которых изучался риск РМЖ у женщин, применявших пероральные контрацептивы в возрасте более 45 лет, было выявлено статистически достоверное повышение риска. На основании детального анализа этих исследований было сделано заключение, что применение пероральных контрацептивов в период, предшествующий менопаузе, связано с риском развития РМЖ. Исследование, проведенное в Англии, показало повышение ОР РМЖ, связанного с приемом пероральных контрацептивов, у женщин в возрасте до 36. лет. Величина ОР в этой популяции также зависела от длительности применения пероральных контрацептивов, а у женщин с 8-летним анамнезом использования этих препаратов ОР был равен 1,7. В группе женщин, получавших препараты, в которых доза эстрогенов была ниже 50 мкг, ОР был ниже. Таким образом, можно заключить, что прием пероральных контрацептивов, скорее всего, повышает риск развития РМЖ
Гормонзаместительная терапия повышает ОР РМЖ на 35%. Однако после завершения приема этих препаратов риск РМЖ снижается до нормального. На основании анализа результатов нескольких эпидемиологических исследований, посвященных этой теме, подсчитано, что у женщин в возрасте 50-60 лет, получающих это лечение, кумулятивный риск РМЖ составляет 6 дополнительных случаев на 1000 населения, т.е. среди 1000 женщин, не получавших гормонзаместительную терапию, РМЖ заболевают 46, а среди 1000 женщин, которые получали это лечение, – 51
Выявлена связь употребления жиров, особенно животных жиров, мяса и молока, и количества потребляемых калорий с заболеваемостью РМЖ. Исследования показали, что уменьшение калорийности и ограничение употребления насыщенных жиров животного происхождения ингибируют процесс канцерогенеза в молочной железе. Уменьшение употребления жиров приводит к снижению уровней эстрона и эстрадиола у женщин детородного возраста. У женщин в менопаузе уменьшение доли жиров в калорийности пищи с 40 до 20% привело к выраженному (на 17%) снижению концентрации общего эстрадиола в плазме крови. Маркерами потребляемой энергии в детстве и во взрослом возрасте являются рост (темп роста), вес, а также уровень физической активности. У женщин очень важным маркером потребляемых калорий в детском возрасте является возраст начала менструации. Эпидемиологические исследования показали, что все перечисленные характеристики влияют на риск развития РМЖ
В частности, доказано, что ожирение – фактор риска для РМЖ. Показано удвоение ОР при увеличении ВРИ с 17 до 37. Повышенная физическая активность, как профессиональная, так и связанная со спортивными занятиями, снижает риск развития рака этого органа. В одном исследовании когорты американских женщин было показано, что у тех из них, кто в молодости активно занимались спортом, снижен риск практически всех гормонозависимых форм рака, а именно, РМЖ, рака яичника и эндометрия
Высокий (быстрый) рост, который, как и вес, отражает калорийность питания, но только в детстве и подростковом возрасте, и раннее начало менструаций являются доказанными факторами риска развития РМЖ. Соответственно невысокий рост и позднее начало менструации снижают ОР развития РМЖ, а возможно, других органов женской репродуктивной системы
Связь между употреблением животных жиров и риском развития РМЖ была показана во многих аналитических эпидемиологических исследованиях. В большинстве работ, опубликованных до середины 80-х гг. XX в., было выявлено, что риск развития РМЖ повышен у людей с высоким потреблением животных жиров и мяса. Однако аналитические эпидемиологические исследования последующих лет, в которых использовались более точные методы оценки потребления жиров и других нутриентов и усовершенствованные методы статистического анализа, внесли сомнения в существование причинной связи между потреблением жиров вообще и насыщенных жиров в частности и риском развития РМЖ
Когортное исследование американских медсестер, которое включало в себя 90 000 участниц, не выявило повышения риска развития РМЖ в группе женщин с высоким потреблением жиров вообще и, в частности, насыщенных жирных кислот, линолевой кислоты и холестерина. Однако метаанализ 12 исследований методом «случай-контроль» показал выраженное и статистически достоверное повышение риска развития РМЖ, связанное с высоким уровнем потребления жиров вообще (ОР=1,5) и насыщенных жиров в частности. В то же время метаанализ 13 других эпидемиологических исследований не выявил связи между потреблением жиров и РМЖ
Эпидемиология и этиология онкологических заболеваний
Таким образом, роль потребления жиров в этиологии РМЖ остается не доказанной. Высказывается предположение, что в исследованиях, где такая связь выявлена, скорее всего, не удалось отделить эффект потребления энергии от эффекта потребления жиров. Как известно, жиры являются наиболее энергоемким нутриентом, и большая часть потребляемых человеком калорий (более 40%), особенно в развитых странах, – представлены жирами. Необходимо отметить, что по крайней мере в двух исследованиях методом «случай-контроль», проведенных в Москве и Милане, показано, что у женщин с высоким потреблением полиненасыщенных жирных кислот риск развития РМЖ понижен
В некоторых исследованиях изучалась связь между риском развития РМЖ и содержанием жирных кислот в крови или жировой ткани. Не было отмечено различий в содержании жирных кислот в образцах жировой ткани больных с диагнозом РМЖ и в контрольной группе. В то же время в результате проведенного в Москве исследования, в ходе которого изучалось содержание жирных кислот в мембранах эритроцитов, было отмечено статистически значимое снижение риска развития РМЖ, связанное с повышенным содержанием линолевой кислоты среди пременопаузальных женщин и арахидоновой кислоты у женщин постменопаузального возраста
Положительная и статистически достоверная связь между потреблением спиртных напитков и риском развития РМЖ железы выявлена более чем в 20 когортных и ретроспективных эпидемиологических исследованиях. Результаты мета-анализа 38 эпидемиологических исследований, в которых изучалась связь между потреблением алкоголя и риском развития РМЖ, показали, что ОР на 30% выше у женщин, потребляющих спиртные напитки, чем у непьющих женщин. В исследовании методом «случай-контроль», проведенном нами в Москве, показано, что риск развития РМЖ статистически достоверно выше среди женщин, употребляющих спиртные напитки
Повышенный риск РМЖ передается от родителей детям. Риск развития РМЖ в 2-3 раза выше у женщин, родственницы которых болели РМЖ. В этих семьях РМЖ часто болеют и мужчины. Наследственная форма РМЖ чаще диагностируется у молодых женщин репродуктивного возраста. Молекулярные исследования показали, что наследственный РМЖ у молодых женщин этиологически связан с генами BRCA1 и BRCA2. Наследуемая мутация в этих генах предрасполагает к РМЖ и у мужчин. Гены BRCAI и BRCA2 также ответственны за семейный рак яичника
Описаны также наследственные, семейные формы первично-множественных опухолей. Синдром Линча или синдром множественных аденокарцином характеризуется семейным распространением первично-множественных аденокарцином ободочной кишки, молочной железы, эндометрия, яичника, поджелудочной железы, желудка, а также лейкоза и опухолей мозга. Наследуется синдром по аутосомальному доминантному типу
Значительно лучше изучен синдром Ли – Фраумени, причиной которого является наследуемая мутация в одном аллеле гена-супрессора р53. В семьях с этим синдромом повышен риск раннего РМЖ и детских опухолей, а именно мягкотканной саркомы, острого лейкоза, опухолей мозга, надпочечников, а возможно, и других опухолей
Эстрадиол и эстрон представляют собой только 10–15 % от всего количества эстрогеновых производных в клетке, а 85–90 % – это метаболиты эстрогенов. Окисление до гидроксипроизводных является главным направлением метаболизма эндогенных стероидов. Основными продуктами гидроксилирования являются 2-гидроксиэстрон (2–ОНЕ1), 2-гидроксиэстрадиол (2-ОНЕ2), и 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1). 2-гидроксиметаболиты оказывают слабый эффект на пролиферацию по сравнению с 16α-ОНЕ1, что было показано в исследованиях на клеточных культурах. Связываясь с эстрогеновыми рецепторами, 2–ОНЕ1 может оказывать блокирующее действие на них, что не дает более мощным производным эстрогена воздействовать на клетку. 2-гидроксиметаболиты являются сильными антиоксидантами, защищая организм от перекисного окисления липидов и повреждения ДНК. Они также индуцируют апоптоз в раковых клетках [11]. 16α-гидроксиэстрон является мощным агонистом эстрогенов. Митогенность 16α-ОНЕ1 в 2 раза выше, чем у эстрадиола, так как 16α-ОНЕ1 способен ковалентно необратимо связываться с локусами эндоплазматического ретикулума наряду со связыванием с ядерными эстрогеновыми рецепторами, что обеспечивает их стимуляцию на протяжении дней, а не часов, при этом эффект сохраняется до момента деградации связывающих белков [12]. В исследованиях in vivo было показано, что метаболизм эстрогенов по пути 16-гидроксилирования в 4,6 раз выше у пациенток с РМЖ по сравнению с образцами тканей женщин контрольной группы, перенесших редукционную маммопластику [5].
Цель исследования: учитывая прогностическую важность изменения уровня метаболитов эстрогенов при раке молочной железы, целью работы явилось изучение содержания 2-ОН и 16-ОН метаболитов эстрогенов в периферической крови, моче, а также опухолевой и перифокальной ткани у больных раком молочной железы разного возраста и менструального статуса.
Материалы и методы исследования
Результаты исследования и их обсуждение
Прежде всего было проведено исследование уровня метаболитов эстрона в крови. Результаты показали, что на направленность изменение метаболитов в крови – снижение содержания 2ОН-эстрона в 1,4–1,6 раз и повышение в 1,9–2,5 раз 16-ОН эстрона менструальный статус и возраст влияние не оказывали (табл. 1).
Вместе с тем удалось выявить некоторые различия, связанные с возрастным фактором, в интенсивности метаболизма. Так, у молодых пациенток уровень 16ОН эстрона был на 62 % выше, чем у перименопаузальных и менопаузальных. В результате изменений концентраций метаболитов в крови произошел дисбаланс их соотношения, что отразилось на коэффициенте 2ОН/16ОН – снизился в 2,5 раза у перименопаузальных и менопаузальных и максимально – в 3,8 раза ‒ у репродуктивных пациенток.
Известно, что в перименопаузальный и менопаузальный период при общем дефиците эстрогенов организм перестраивается на синтез метаболитов эстрадиола, обладающих более выраженной биологической активностью [7]. Поэтому в последние годы большое значение в определении риска возникновения опухолевого процесса уделяют метаболитам эстрадиола и эстрона. В настоящем исследовании подобное нарушение выявлено и у женщин репродуктивного возраста.
В модельной системе клеток дольково-протокового эпителия молочных желез мышей и человека установлено, что генотоксическими свойствами обладает 16-ɑ – гидроксипроизводное эстрона, он может увеличивать доступность хроматина к влиянию истинных канцерогенов, модифицировать метаболическую активацию последних и элиминацию организмом инициированных клеток, действуя по генотоксическому механизму [1].
Уровень гидрокси-метаболитов эстрона в крови и моче у больных раком молочной железы разного возраста и менструального статуса
Хуцишвили Ольга Славьевна — к. м. н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России. 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, д. 3. E-mail: slolix@yandex.ru
Иванова Оксана Юрьевна — д. м. н., заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России. 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, д. 3. E-mail: ivanovao1@mail.ru
Лунева Ирина Семеновна — к. м. н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России. 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, д. 3. E-mail: luneva.I@mail.ru
Ангалева Елена Николаевна — к. м. н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФПО ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России. 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, д. 3. E-mail: elenaagynec@gmail.com
Цель исследования: изучить факторы риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин раннего репродуктивного возраста с доброкачественной дисплазией молочных желез (ДДМЖ).
Материалы и методы. Проведен анализ медицинских карт 86 женщин в возрасте от 16 до 35 лет (средний возраст — 27,5 года) с ДДМЖ. Участницы исследования были разделены на три группы: I группа — 42 (48,8%) пациентки с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией (ДФКМ), II группа — 21 (24,4%) женщина с узловой формой мастопатии, III группа (сравнения) — 23 (26,8%) женщины с диффузными кистозными изменениями молочных желез. Всем больным проводили общее клиническое обследование, пальпацию молочных желез и зон регионального метастазирования, лабораторное исследование, УЗИ молочных желез. Рентгеномаммографию (РМГ), а также морфологическое исследование биопсийного материала выполняли в двух первых группах по показаниям.
Результаты. При диффузной форме мастопатии РМЖ имел место практически у каждой пятой пациентки (n = 10; 23,8%), а при узловой форме — примерно у трети (n = 6; 28,6%). В 16 образцах проб выявлено: люминальный тип А — 6 (37,5%), люминальный тип В — 5 (31,3%), тройной негативный (базальноподобный) — 2 (12,5%), люминальный В, Her2/new-положительный — 3 (18,7%).
В возрасте до 35 лет РМЖ несколько чаще встречается у женщин с ДДМЖ узлового характера (28,6%), нежели с ДФКМ (23,8%). Удельный вес РМЖ у женщин с ДДМЖ раннего репродуктивного возраста, по нашим данным, составил 18,6%. Особенностью распространения опухолевого процесса РМЖ явилось преобладание инфильтративного рака над инфильтративным-протоковым (10 (62,5%) против 6(37,5%) соответственно).
Заключение. У женщин I и II групп мы отметили следующие факторы риска развития РМЖ: раннее менархе, короткий период лактации, мультифолликулярные яичники на фоне дисфункции щитовидной железы и нарушений жирового обмена, а также отягощенный семейный анамнез.
Доля рака молочной железы (РМЖ) на сегодняшний день составляет 20,4% в структуре общей онкологической заболеваемости женского населения страны. Темпы роста заболеваемости РМЖ, по данным российской статистики, составляют 4−7% в год, по данным общемировой статистики — 1−2% [1, 2].
Согласно данным литературы, РМЖ имеет место у 23% пациенток в репродуктивном периоде, преимущественно у женщин с узловой формой мастопатии [3, 4]. Молочные железы как часть репродуктивной системы женщины — сложный в анатомическом и функциональном отношении орган, претерпевающий выраженные циклические изменения на протяжении десятков лет [1, 3]. В последние десятилетия отмечается неуклонный рост частоты доброкачественных дисплазий молочных желез (ДДМЖ), которые диагностируются у 60–80% женщин репродуктивного возраста [5]. Из общего количества пациенток с заболеваниями репродуктивной системы почти две трети обращаются к врачу с жалобами на заболевания молочной железы. У большинства из них уже при первом осмотре и клиническом обследовании выявляют те или иные отклонения от нормы. Наряду с этим в 10–20% случаев при диспансеризации женщин, не предъявляющих жалоб, при инструментальном исследовании обнаруживают патологические изменения, которые требуют дальнейшего наблюдения [3].
Однако в репродуктивном периоде диагностика РМЖ затруднена в силу многообразия проявлений клинических, рентгенологических и патоморфологических форм злокачественных новообразований молочной железы.
Несмотря на то что ДДМЖ не является облигатным предраком, отмечено, что у данной группы больных, частота возникновения рака в 3–5 раза выше, чем в общей популяции, а при пролиферативных формах заболевания риск развития злокачественного новообразования повышается в 25–30 раз [1, 6]. Изучение взаимосвязи фоновых заболеваний и РМЖ является частью решения огромной проблемы по эффективной профилактике и лечению последнего.
Цель исследования: изучить факторы риска развития РМЖ у женщин раннего репродуктивного возраста с ДДМЖ.
Материалы и методы
Проведен анализ медицинских карт 86 женщин в возрасте от 16 до 35 лет (средний возраст — 27,5 года) с ДДМЖ, которые в 2015–2017 гг. находились на диспансерном наблюдении в поликлиническом отделении Областного онкологического центра г. Курска или обращались туда за консультативной помощью.
Участницы исследования были разделены на три группы: I группа — 42 (48,8%) пациентки с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией (ДФКМ), II группа — 21 (24,4%) женщина с узловой формой мастопатии, III группа (сравнения) — 23 (26,8%) женщины с диффузными кистозными изменениями молочных желез. У участниц III группы в течение 2 лет ежегодного наблюдения и УЗИ молочных желез не произошла отрицательная структурная трансформация молочных желез, в связи с чем они были представлены нами как группа сравнения.
Всем больным проводили общее клиническое обследование (изучение жалоб, анамнеза болезни, семейного анамнеза), пальпацию молочных желез и зон регионального метастазирования, лабораторное исследование (определение наличия или отсутствия генов BRCA1 и BRCA2 на основании семейного анамнеза), УЗИ молочных желез. Рентгеномаммографию (РМГ), а также морфологическое исследование биопсийного материала выполняли в двух первых группах по показаниям.
Методика УЗИ молочных желез заключалась в получении последовательных срезов молочной железы в четырех квадрантах на аппарате Aloka-530 (Япония) с использованием линейного датчика с частотой 5 МГц. Оценивали локализацию патологических процессов, состояние, количество и характер распределения стромы, железистых структур, млечных протоков и жировой ткани. Учитывалась четкость дифференциации тканей молочных желез, наличие нарушений архитектоники молочных желез с отнесением их к группе диффузных или очаговых форм мастопатии.
Все изменения, найденные в одной молочной железе, сравнивались с симметричными участками в контрлатеральной молочной железе. На втором этапе датчик возвращали в зону атипичного строения тканей. При этом определялись состояние контуров, визуализация передней и задней стенок, наличие дополнительных акустических эффектов.
Согласно стандартам, маммография проводится женщинам 50 лет и старше (раз в два года), а также женщинам 35–40 лет, если в семейном анамнезе зарегистрированы случаи РМЖ или выявлена мутация генов BRCA1 и BRCA2.
При подозрении на злокачественную опухоль исследование проводится в любом возрасте. Маммография выполнялась в двух проекциях: краниокаудальной и косой. Последняя в наибольшем объеме отображает ткань органа и производится под углом 45 градусов для одновременной визуализации подмышечного отростка и лимфатических узлов. Исследование выполнялось с обеих сторон, вне зависимости от локализации подозрительного очага, с целью своевременной диагностики клинически бессимптомно протекающего рака в противоположной молочной железе.
При анализе маммограмм оценивались характеристики опухоли (локализация, размеры, плотность, контуры, наличие микрокальцинации), связь с окружающими тканями, состояние кожных покровов, подкожной клетчатки, ткани железы, наличие мультифокальности или мультицентричности, характеристики региональных лимфатических узлов.
При выявлении опухолевых образований проводилась тонкоигольная аспирационная биопсия или core-биопсия с последующим цитологическим и гистологическим исследованием полученного материала с определением рецепторного статуса.
Обработка цифровых данных и графическое отображение результатов произведены с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Exel.
Результаты
Полученные результаты обследования в трех группах показали, что среди дисгормональных заболеваний молочных желез ДФКМ преобладала над узловой формой мастопатии (48,8% и 24,4% соответственно). В ходе исследования установлено, что ДФКМ встречается у женщин раннего репродуктивного возраста с 16 лет, а после 25-летнего возраста частота ее достигает 55%.
Узловая форма мастопатии диагностирована преимущественно у женщин старше 25–27 лет, и частота этой формы ДДМЖ остается устойчивой до 35 лет в рамках данного исследования.
При осмотре и пальпации молочных желез у пациенток с диффузной и узловой ДДМЖ отличительной особенностью последних являлась болезненность (локальная или диффузная), зависящая от фазы менструального цикла при его регулярном характере. Вместе с тем количество женщин, имевших отделяемое из сосков, оказалось больше в группе с преобладанием узлового компонента — 22% против 15% больных с ДФКМ.
Так как доброкачественные заболевания и РМЖ имеют общие этиологические факторы и патогенетические механизмы, то многие факторы риска развития мастопатии и РМЖ идентичны. Анализ полученных результатов показал, что отягощенную наследственность по онкологическим заболеваниям в каждом третьем случае имели пациентки обеих групп, независимо от формы мастопатии. У их родственниц часто встречались злокачественные новообразования женской половой сферы. У женщин с узловой формой мастопатии каждая пятая родственница I степени родства имела злокачественную опухоль молочных желез.
Анализ акушерско-гинекологического анамнеза показал, что у женщин с ДФКМ менархе было раньше на 16 месяцев, чем группе с узловой формой ДДМЖ и группой сравнения, и его возраст составил в среднем 11 ± 1,2 года. Однако длительность менструального цикла широко варьировала — от 31 до 52 дней (в среднем около 36 дней).
Нарушения фертильной функции у женщин исследуемых групп не отмечены. Все пациентки имели в анамнезе беременности, которые у 60% из них закончились родами. Частота ДДМЖ была в 1,5 раза выше у женщин с двумя и более искусственными абортами в анамнезе. У пациенток с узловой формой мастопатии выявлено увеличение количества самопроизвольных выкидышей на ранних сроках беременности (до 25%).
Раннее прекращение лактации (в сроки 1–4 мес.) из-за гипогалактии и отказа ребенка от груди было характерно для каждой второй женщины независимо от формы ДДМЖ, а также для женщин группе сравнения. Лишь около 19 (22,1%) из 86 участниц кормили ребенка грудью более 1 года. По данным литературы, длительность лактации 1 год и более реже ассоциируется с патологией молочных желез, чем длительность меньше 6 месяцев [4, 7].
В литературе нет четких рекомендаций по поводу гормональной терапии у больных с ДДМЖ и оценки ее эффективности.
У женщин репродуктивного возраста неизбежно встает вопрос о применении гормональных препаратов для коррекции менструальной и репродуктивной функции, а также с целью контрацепции. Многочисленными рандомизированными исследованиями доказано, что прием гормональных контрацептивов не увеличивает риск развития РМЖ [8]. Однако влияние различных гормональных средств на течение ДДМЖ изучено недостаточно [1, 8].
Мы отметили, что до обращения к специалистам-маммологам каждая третья женщина с ДФКМ применяла гормональную контрацепцию от 6 до 22 месяцев и только 15% больных с узловой формой ДДМЖ эпизодически использовали гормональные контрацептивы. Вероятно, это связано с тем, что они имели регулярный менструальный цикл, что определяло их выбор в пользу барьерных методов контрацепции. Таким образом, невозможно сделать заключение о пользе или вреде гормональных контрацептивов.
Известно, что некоторые соматические заболевания рассматриваются как факторы риска дисгормональных заболеваний и являются патогенетическими этапами развития последних.
В структуре экстрагенитальных заболеваний у женщин I группы преобладали заболевания ЖКТ (n = 17; 40,5%), хронический бронхит курильщика был у 13 (31,0%), нарушение жирового обмена — у 9 (21,4%). У участниц II группы наблюдались обменно-нейроэндокринные нарушения, которые определенно ассоциировались с беременностью и родами. Среди них особо следует отметить нарушения жирового обмена и гестационный диабет (n = 7; 33,3%) и патологию щитовидной железы (n = 5; 23,8%). Таким образом, у больных с узловой мастопатией выявлено преимущественно гипотиреоидное состояние.
Полученные результаты согласуются с данными литературы о роли дисфункции щитовидной железы в этиопатогенезе ДДМЖ. Именно заболевания щитовидной железы, главным образом гипотиреоз, способствуют развитию или прогрессированию патологических изменений в молочных железах. Сниженная функция щитовидной железы увеличивает риск ДДМЖ более чем в 3,8 раза. Тиреоидные гормоны действуют на молочную железу непосредственно или через влияние на рецепторы других гормонов, в частности пролактина.
Так, повышение секреции тиреотропин-рилизинг-гормона стимулирует выработку не только тиреотропного гормона, но и пролактина. Пролактин способен повышать содержание рецепторов эстрадиола в ткани молочной железы, а также оказывать прямой стимулирующий эффект на пролиферативные процессы в периферических органах репродуктивной системы, реализующийся путем усиления синтеза эстрогенов в яичниках. Отклонение от физиологической нормы секреции тиреоидных гормонов, являющихся модуляторами действия эстрогенов на клеточном уровне, способствует прогрессированию и формированию гиперпластических процессов. Под их влиянием в молочной железе регулируется уровень рецепторов эпидермального ростового фактора, который стимулирует процессы пролиферации эпителиальных клеток и тормозит их функциональную дифференцировку.
Проведенное исследование показало относительно высокий процент пациенток с заболеваниями половых органов воспалительного характера в I и II группах (19 (45,2%) и 11 (52,4%) соответственно). Эндометриоз и миома матки небольших размеров чаще наблюдались у пациенток с узловой формой мастопатии: 33,3% против 26,2% в группе ДФКМ и 23,8% против 16,7% соответственно.
При эхографическом исследовании у 4 (4,6%) участниц зафикцированы дуктоэктазии. У пациенток I группы визуализировались фиброзно-кистозные изменения молочной железы, у участниц II группы — эхографические признаки очагового фиброза ткани молочной железы, III группы — диффузные изменения кистозного характера. Диагностическая ценность метода УЗИ при доброкачественной патологии такая же, как и при маммографии. К преимуществам метода можно отнести отсутствие лучевой нагрузки, возможность получить изображение рентгенонегативных образований, исключить поражение над- и подключичных лимфоузлов, обнаружить ретромаммарно расположенные образования. Вместе с тем необходимо отметить слабую разрешающую способность метода в выявлении небольших опухолей в плотных железах с небольшим количеством жировой клетчатки и при дифференциальной диагностике узловых форм мастопатий и рака.
При изучении доброкачественных заболеваний молочных желез показано, что риск развития РМЖ зависит от степени пролиферации и атипии клеток. Отмечено увеличение в 2 раза риска РМЖ у больных с атипической гиперплазией и отягощенной наследственностью по сравнению с пациентками с неотягощенным семейным анамнезом и атипией клеток. Ряд авторов считает, что мастопатия с пролиферацией эпителия повышает риск РМЖ в 2–3 раза, мастопатия с атипией клеток умеренной степени — в 20–40 раз [2].
В настоящее время пункция с цитологическим исследованием материала занимает важное место в диагностике РМЖ. С помощью этого метода удается диагностировать рак у 89,4–97,3% больных [3, 6]. Всем женщинам с узловой формой мастопатии под контролем УЗИ была произведена пункция, и у 67% из них обнаружили атипичные клетки.
В I группе аспирационная биопсия была позитивна на атипичные клетки у 12 (28,6%) больных, во II группе — у 9 (42,9%). Данным пациенткам была проведена РМГ, в результате которой установлено, что при диффузной форме мастопатии РМЖ имел место практически у каждой пятой пациентки (n = 10; 23,8%), а при узловой форме — примерно у трети (n = 6; 28,6%).
Тонкоигольная аспирационная биопсия и CORE-биопсия носят инвазивный характер, в их применении для массовой скрининговой диагностики имеется ряд трудностей. Однако только инвазивные методы под контролем эхографии позволяют определить рецепторный статус опухоли и уровень пролиферативной активности опухолевых клеток, что было подтверждено в нашем исследовании.
Иммуногистохимическое исследование позволило оценить биологические особенности опухоли: гистологический тип, степень злокачественности, уровень экспрессии эстрогенов, прогестерона, Her2/new. При этом в 16 образцах проб выявлено: люминальный тип А — 6 (37,5%), люминальный тип В — 5 (31,3%), тройной негативный (базальноподобный) — 2 (12,5%), люминальный В, Her2/new-положительный — 3 (18,7%).
По результатам анализа полученных данных мы дали оценку возрасту пациенток с РМЖ и определили преобладающие морфологические типы опухолей. Первая стадия диагностирована у 10 (62,5%) из 16 больных РМЖ. Их средний возраст составил 28 лет. Вторая (IIA, IIБ) и третья (IIIA) стадии имели место у 5 (31,3%) женщин, их средний возраст — 33 года. IV стадия была у одной (6,2%) пациентки 34 лет.
В возрасте до 35 лет РМЖ несколько чаще встречается у женщин с ДДМЖ узлового характера (28,6%), нежели с ДФКМ (23,8%). Удельный вес РМЖ у женщин с ДДМЖ раннего репродуктивного возраста, по нашим данным, составил 18,6%.
Особенностью распространения опухолевого процесса РМЖ явилось преобладание инфильтративного рака над инфильтративным-протоковым (10 (62,5%) против 6(37,5%) соответственно).
Заключение
У женщин I и II групп мы отметили следующие факторы риска развития рака молочной железы: раннее менархе, короткий период лактации, мультифолликулярные яичники на фоне дисфункции щитовидной железы и нарушений жирового обмена, а также отягощенный семейный анамнез.