Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (), которая допускает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа была правильно указана.
Полиморфизмы витамина D-рецептора (VDR) были непоследовательно связаны с риском рака молочной железы. Независимо от того, подвержен ли риск воздействию полиморфизмов в других витаминах метаболизма витамина D и не оценивается ли потребление кальция или витамина D изменением риска по генотипу.
Мы провели вложенные исследования по контролю за ситуацией в рамках группы по профилактике рака II, в которой участвовали ассоциации между раком молочной железы и четырьмя однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) VDR, Bsm1, Apa1, Taq1 и Fok1, полисаликом (A) и связанным с ним гаплотипов (baTL и BAtS). Мы также исследовали один SNP в гене 24-гидроксилазы (CYP24A1) и два в гене белка витамина D-связывающего белка (группа-специфический компонент [GC]). В 1992 году участники заполнили вопросник о диете и истории болезни на базовом уровне. Это исследование включало 500 случаев рака молочной железы в постменопаузе и 500 контролей, соответствующих возрасту, расе / этнической принадлежности и дате сбора крови.
Инцидент рака молочной железы не был связан ни с одним исследованным генотипом. Тем не менее, женщины с SNP Bsm1 bb, которые потребляли больше медианного приема общего кальция (≥902 мг / день), имели более низкие шансы рака молочной железы по сравнению с женщинами с генотипом Bb или BB и меньше, чем медианное потребление кальция (отношение шансов 0,61, доверительный интервал 95% от 0,38 до 0,96, pinteraction = 0,01). Аналогичные взаимодействия наблюдались для Taq1 (Т-аллель) и повторения поли (A) (LL).
Мы не обнаружили никакой общей связи между выбранными генами пути витамина D и риском развития рака молочной железы в постменопаузе. Однако некоторые полиморфизмы гена VDR были связаны с меньшим риском у женщин, потребляющих высокий уровень кальция, что указывает на то, что диетические факторы могут модифицировать ассоциации по генотипу VDR.
Витамин D ассоциируется с более низким риском развития нескольких видов рака, включая рак молочной железы [1,2]. Его действие опосредуется через рецептор витамина D (VDR), фактор ядерной транскрипции, который сигнализирует о синтезе белков, участвующих в гомеостазе минеральных клеток и регуляции клеточного цикла [2]. Рецептор присутствует в большинстве типов клеток, включая нормальную и неопластическую ткань груди [3]. Клинически опухоли молочной железы с большей экспрессией VDR рецидивируют медленнее после первой диагностики [4].
Ген VDR содержит несколько полиморфизмов. Три однонуклеотидных полиморфизма (SNP), расположенных вблизи 3′-области, были исследованы в отношении рака молочной железы [2]. Эти полиморфизмы, идентифицированные их сайтами расщепления эндонуклеазой рестрикции (Taq1, Bsm1 и Apa1), включают в себя интронную замену G → A (Bsm1, rs1544410, G = b), интронную замену C → A (Apa1, rs7975232, C = a ) и замену T → C в экзоне 9 (Taq1, rs731236, C = t), что приводит к синонимому изменению в кодоне 352. Хотя они не являются функциональными, эти SNP сильно связаны с повтором микросателлирования poly (A) в 3 ‘нетранслируемая область [5,6], которая может влиять на стабильность мРНК VDR. Пять 7 из девяти 8 исследований сообщили о более высоком риске развития рака молочной железы, связанного с генотипом Bsm1 bb. Другие VDR 3 ‘SNP или гаплотипы были непоследовательно связаны с раком молочной железы [16].
Наличие аллеля Fok1 f в 5′-промоторной области VDR (rs2228570) приводит к получению белка VDR, который является тремя аминокислотами, более длинными и менее эффективными в качестве активатора транскрипции [16]. Генетический ff был связан с статистически значимым риском рака молочной железы на 34% выше в исследовании здоровья медсестер [15]. Предыдущие меньшие исследования риска Fok1 и рака молочной железы были нулевыми [7,13,17].
Взаимодействия с генной средой могут частично объяснять несоответствия в связи между SNP VDR и раком молочной железы во всех исследованиях. Известно, что диетические факторы влияют на эндокринную систему витамина D [18], а недавние исследования показывают, что диета может также влиять на метаболизм в области аутокринной / паракринной витамина D [19]. В немногих исследованиях изучалось взаимодействие между диетическими факторами и полиморфизмами VDR в отношении риска рака молочной железы. Кроме того, полиморфизмы в других генах в метаболическом пути витамина D не были изучены в связи с риском рака молочной железы.
Мы исследовали несколько полиморфизмов в гене VDR, связанных с ними гаплотипов и полиморфизмах в белке витамина D-связывающего (группа-специфический компонент [GC]) и 1,25 (OH) 2D гена деградации (CYP24A1) в отношении рака молочной железы риск во вложенном исследовании случай-контроль женщин в постменопаузе, зарегистрированных в большой потенциальной когорте. Особый априорный интерес заключался в том, влияет ли кальций и витамин D на модифицированные ассоциации по генотипу.
Женщины в этом анализе были участниками Исследовательской группы по профилактике рака (CPS) II, проспективного исследования заболеваемости раком среди мужчин и женщин из 21 штата в США, учрежденного Американским онкологическим обществом в 1992 году [20]. При поступлении на учебу 86 404 мужчины и 97 788 женщин заполнили 10-страничный вопросник с самостоятельным управлением по медицинским, диетическим, репродуктивным и образным переменным. Начиная с 1997 года последующие опросные листы направлялись членам когорты каждые 2 года для обновления информации об экспозиции и для выяснения недавно выявленных опухолей.
С июня 1998 года по июнь 2001 года образцы крови были собраны у 21 965 женщин, страдающих постменопаузой. Используя образцы крови, мы выявили 502 случая рака молочной железы, которые были без рака в 1992 году. Для каждого случая мы случайно выбрали одного женщины в возрасте после менопаузы, который предоставил образец крови и был без рака (кроме рака кожи немеланомы) на время диагноза случая [21]. Контроль был индивидуально сопоставлен с случаями рождения (± 6 месяцев), расы / этнической принадлежности (кавказский, афро-американский, испаноязычный, азиатский, другой / неизвестный) и даты сбора крови (± 6 месяцев) с использованием выборки с учетом риска. После исключения двух случаев без соответствия, для анализа были доступны 500 случаев и 500 контролей. Все аспекты когорты CPS II были одобрены Советом по институциональному обзору Университета Эмори (Атланта, Джорджия, США).
Генотипирование проводилось в Applied Biosystems (ABI, Foster City, CA, USA) сотрудниками лаборатории, ослепленными до состояния контроля над ситуацией; слепые контрольные образцы качества для 10% участников были вставлены для проверки процедур генотипирования. TaqMan (ABI, Foster City, CA, USA) использовали для выделения аллелей гена VDR в сайтах рестрикционных ферментов Fok1, Bsm1, Apa1 и Taq1. Последовательность поли (А) переменной длины в 3′-нетранслируемой области оценивалась с использованием ранее описанных методов [6] и классифицировалась как короткая (S, A14-A17) или длинная (L, A18-A22).
Мы также генотипировали отобранные SNP в генах пути витамина D, которые были относительно распространены и были подтверждены в начале исследования. Используя TaqMan, мы генотипировали аспартат T432G в глутамат SNP (rs7041) и трехонин A436C с лизином SNP (rs4588), как в экзоне 11 гена GC, который кодирует витамин D-связывающий белок (DBP). Мы также измерили синоним A → G SNP в экзоне 4 гена CYP24A1 (rs2296241), который кодирует 24 (OH) ase, что инициирует деградацию 1,25 (OH) 2D.
Согласование образцов контроля качества составляло 100%. Общий коэффициент успешности генотипирования составил не менее 95%, за исключением Bsm1 (93%). Все SNP находились в равновесии Харди-Вайнберга (p> 0,05).
FFQ был подтвержден с использованием четырех случайных 24-часовых напоминаний, собранных в течение 1 года в качестве меры сравнения среди 441 участников когорты питания [26]. Средние коррелированные корреляционные корреляции Пирсона с корреляцией по корреляциям с Pearson и 95% доверительные интервалы (CI) у женщин были высокими для диетического кальция (r = 0,66, 95% ДИ от 0,51 до 0,76) и для молочных продуктов (r = 0,63, 95% ДИ 0,45-0,77).
Мы использовали тест χ2 для оценки распределения генотипов VDR, GC и CYP24A1 в равновесии Харди-Вайнберга. Гаплотипы VDR SNPs Bsm1, Apa1 и Taq1 и повторение poly (A) оценивались с использованием алгоритма максимизации ожиданий, реализованного в программе TAGSNPS [27]. Для учета соответствия условная логистическая регрессия использовалась для изучения связи между всеми SNP и гаплотипами VDR и рисками рака молочной железы в постменопаузе. Мы скорректировали дополнительные факторы риска и факторы, как указано ниже. Основной анализ сочетал инвазивные (n = 393) и in situ (n = 107) опухоли молочной железы; анализ чувствительности, исключая случаи in situ, показал сходные результаты; таким образом, все случаи представлены.
Ковариаты включали образование, возраст менопаузы и менархе, паритет, возраст при рождении первого возраста, личную историю доброкачественной болезни молочной железы, семейный анамнез рака молочной железы у матери или сестры, использование заместительной терапии гормонами в постменопаузе и индекс массы тела. Корректировка потребления алкоголя не меняла оценки эффекта и не включалась.
Мы исследовали, являются ли диетические или общие модифицированные ассоциации кальция или витамина D генотипом; термины взаимодействия между генотипами и каждой диетической переменной в непрерывной форме были включены в модели условной логистической регрессии. Общее потребление энергии было включено в модели изучения диетических взаимодействий. Были изучены двухсторонние взаимодействия гаплотипов VDR, Fok1, GC SNP и SNP CYP24A1. Статистическое взаимодействие оценивали с использованием теста Вальда; значение p менее 0,05 считалось статистически значимым.
Описательные характеристики участников этого исследования представлены в таблице 1. Случаи и контрольные показатели имели средний возраст 62 года (от 43 до 75 лет) при зачислении в 1992 году, а 99% были кавказскими. Ни один из генотипов VDR или полиморфизмов в гене витамина D-связывания (GC) или CYP24A1 не был связан с общим риском рака молочной железы в постменопаузе (таблица 2). Варианты гетерозиготы и гомозиготы для SNP вблизи 3′-конца гена VDR были объединены из-за сходных соотношений шансов (ORs). Было идентифицировано три гаплотипа VDR, которые объяснили более 96% дисперсии среди этих SNP: baTL (45,2%), BAtS (38,7%) и bATL (12,3%). Соотношения гаплотипов были одинаково нулевыми: baTL OR = 0,89 (95% ДИ от 0,66 до 1,20), BAtS OR = 1,24 (95% ДИ от 0,92 до 1,66) и bATL OR = 0,96 (95% ДИ от 0,69 до 1,32) для одного или двух копий против нет.
- Главная
- Пациентам
- Статьи
- Статьи
- Определение генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском развития рака молочной железы
1. В Вашем прейскуранте есть исследование: Определение генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском развития рака молочной железы. Что это такое?
Исследование позволяет обнаружить 7 мутаций в гене BRCA 1 и мутацию в гене BRCA 2 , наличие которых свидетельствует о наследственной предрасположенности к раку молочных желез.
2. Что такое BRCA 1 и BRCA 2 ?
BRCA 1 и BRCA 2 – гены, т.е. участки ДНК-молекулы, несущей наследственную информацию.
3. Для чего они нам нужны?
В организме эти гены выполняют опухоль-супрессирующие функции, то есть подавляют развитие опухолей, регулируя клеточный цикл и поддерживая стабильность генома человека.
4. Как мутация гена связана с раком?
В норме участки ДНК, в которых произошли мутации, восстанавливаются при участии BRCA. Если произошла мутация самого гена BRCA, поломки ДНК будут накапливаться, и в 2 — 5% случаев это приведет к неконтролируемой пролиферации в органах-мишенях, то есть к развитию злокачественной опухоли.
5. Рак каких локализаций может возникать при мутациях в генах BRCA 1 и BRCA 2?
Патологические генотипы BRCA 1 и BRCA 2 могут приводить к развитию рака яичников, молочных желез и эндометрия у женщин, рака грудных и предстательной желез у мужчин, а также колоректальному раку и меланоме.
6. Мутации генов BRCA приобретаются в течение жизни или наследуются?
Не все носители мутаций болеют раком. Но такая вероятность высока. Приведу статистические данные: для обычной женщины, имеющей 1-2 близких родственниц с раком груди риск заболеть составляет 17-30%, для носительницы мутации гена BRCA1 – 60 — 90%, BRCA2 – 45 — 85%.
8. Что делать, если у меня обнаружили мутации генов BRCA 1 и BRCA 2?
Постараться отнестись к этому известию с холодной и ясной головой.
А далее перестроить свою жизнь. Более часто посещать гинеколога, проходить медицинские осмотры, регулярно проводить самообследование молочных желез, после 40 лет 1 раз в год делать маммографию и МРТ. Есть и сторонники более радикальных мер. Анджелина Джоли, например, — носительница мутированного гена BRCA 1, предпочла сделать тотальную мастэктомию.
9. Где можно пройти обследование на носительство онкогенов?
Анализ выполняется в Центре лабораторных технологий АБВ по адресу: г.Красноярск, просп. Красноярский Рабочий, 160, пом.20
10. Как к нему подготовиться?
Для исследования будет произведен забор цельной крови. Кровь сдается натощак. Специальной подготовки к исследованию не требуется.
11. К кому обращаться в случае положительного анализа?
В случае обнаружения мутации необходима будет консультация гинеколога для женщин или уролога для мужчин, онколога и генетика для оценки степени риска для ближайших родственников.
Предрасположенность к развитию заболевания может быть обусловлена генетическими факторами, в том числе индивидуальными различиями в активации проканцерогенов и выведении канцерогенных веществ из организма.
Изучение взаимосвязи между определенным генотипом и формой заболевания может приблизить к пониманию молекулярно-биологических механизмов развития различных форм рака, а с учетом предрасполагающих факторов (курение, загрязнители окружающей среды) позволит выявить группы риска, обладающие повышенной чувствительностью к данным заболеваниям.
Связь между нулевым генотипом GST и риском возникновения новообразования была описана для рака легкого, мочевого пузыря и колоректального рака.
В Республике Беларусь проводились исследования, направленные на изучение роли GST в развитии и течении онкологических заболеваний, в частности легких, яичников. По данным Н. Н. Чаковой, носители делеции гена GSTT1 в белорусской популяции более подвержены риску немелкоклеточного рака легкого, чем носители нормального генотипа (GSTT1-позитивного). С. Е. Шелкович и соавт. в исследовании, проведенном на 108 пациентках с карциномами яичников, были определены комбинации генотипов GSTP1 и GSTT1, носительницы которых нечувствительны к стандартным режимам химиотерапии.
Основные факторы риска развития рака молочной железы (РМЖ) связаны с пребыванием в состоянии длительного стресса, действием ионизирующего излучения, химических канцерогенов и, преимущественно, с репродуктивным событиями (аборты, поздние первые роды, раннее менархе, поздняя менопауза).
При этом канцерогенность эстрогенов связана не только с их митотической активностью, но и с ролью катехолэстрогенов как активных метаболитов. Хиноны и семихиноны, дальнейшие окисленные метаболиты, если не инактивируются путем связывания с глутатионом, становятся реактивными электрофилами, способными оказывать непосредственное ДНК-повреждающее действие.
При связывании хинонов с гуанином образуются конъюгаты, которые вычленяются из дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), а оставшийся после этих преобразований фрагмент ДНК может подвергаться точечным мутациям в процессе репликации. Дополнительно хиноны способны вновь восстанавливаться с образованием генотоксичного 4-гидроксиэстрадиола. Последний, в сочетании с 3,4-эстрадиол-хиноном, участвует в окислительно-восстановительном цикле, в ходе которого образуются свободные радикалы и, как следствие, наблюдается повреждение ДНК.
Существует два основных пути инактивации катехолэстрогенов: конъюгирование их хинонов с глутатионом и метилирование катехолэстрогенов при помощи фермента катехол-О-метилтрансферазы. Таким образом, GST предотвращает генотоксические и канцерогенные эффекты хинонов и катехолэстрогенов.
Однако большая часть случаев РМЖ не может быть объяснена перечисленными категориями риска. Определение причин, способствующих возникновению рака молочной железы при воздействии внешних факторов, может дать более полное представление об этиопатогенезе опухолевого процесса.
Было высказано предположение, что до 80% опухолей человека возникают вследствие воздействия факторов окружающей среды. Первая линия защиты обеспечивается способностью к метаболизму и детоксикации экзогенных токсинов. Субстратами GST считаются и ксенобиотики, и продукты окислительного стресса, в том числе канцерогены из окружающей среды.
В частности, ферменты инактивируют канцерогенные полициклические ароматические углеводороды, присутствующие в пищевом рационе и в табачном дыме. Полициклические ароматические углеводороды индуцируют опухоли молочной железы у животных, а ДНК-аддукты полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) были выявлены в эпителиальных клетках молочной железы человека. По данным F. D. Vogl et al., повышенный риск развития РМЖ в отношении ДНК-аддуктов ПАУ можно считать доказанным научным фактом.
В семи исследованиях изучалось наличие связи между курением и риском возникновения РМЖ в соответствии с GST генотипами, на основании этих данных был проведен метаанализ, показавший положительную сопряженность риска развития рака молочной железы с курением среди женщин с GSTM1-нуль генотипом.
Однако полученный вывод противоречит информации, собранной F. D. Vogl et al., согласно которой показано отсутствие ассоциации между генотипами GST, курением и риском развития РМЖ. При этом отношение шансов (ОШ) для рака молочной железы составило 0,98 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) = 0,86-1,12) у пациенток с нулевым GSTM1, 1,11 (95%-ный ДИ = 0,87-1,41) с нулевым GSTT1, 1,01 (95%-ный ДИ = 0,79-1,28) с GSTP1 гетерозиготными мутациями и 0,93 (95%-ный ДИ = 0,62-1,38) с GSTP1 гомозиготными мутациями.
Аналогичные данные были получены R. Millikan et al. в отношении GSTP1 генотипа, а K. M. McCarty et al. не выявили доказательств взаимосвязи между количеством аллелей GST и различными способами воздействия ПАУ (в том числе курящие/некурящие, длительность курения или уровнем ПАУ-ДНК-аддуктов).
Следует полагать, что курение табака — не основной фактор возникновения РМЖ, однако возможность повышенного риска этого заболевания у генетически предрасположенных групп остается. В связи с возросшим в последние годы интересом к этой проблеме в 2010-2011 гг. были выполнены метаанализы, объединившие исследования взаимосвязи риска развития рака молочной железы с полиморфизмом генов GSTT, GSTM, GSTP.
Полиморфизм глутатион-S-трансферазы T1
В одной из таких работ X. X. Chen et al. изучили взаимосвязь полиморфизма глутатион-S-трансферазы T1 (GSTT1) с риском развития РМЖ в 48 научных исследованиях, охватывающих 17 254 случаев заболевания и 21 163 наблюдений лиц, составляющих контрольную группу (контроль). При анализе данных значительно повышенный риск развития РМЖ был ассоциирован с нулевым генотипом GSTT1 (ОШ = 1,138, 95%-ный ДИ = 1,051-1,232).
Стратификация по этнической принадлежности указывала на повышение риска для кавказцев (ОШ = 1,185, 95%-ный ДИ = 1,075-1,306) и незначительное повышение рисков в азиатской (ОШ = 1,017, 95%-ный ДИ = 0,846-1,223) и африканской популяциях (ОШ = 1,160, 95%-ный ДИ = 0,815-1,650). Таким образом, этот метаанализ показал, что нулевой генотип GSTT1 — аллель риска развития рака молочной железы.
В другом исследовании S. Lu et al. провели метаанализ для определения наличия связи между полиморфизмом GSTP1 Ile105Val и риском развития РМЖ, в ходе которого были проанализированы 30 опубликованных работ случай-контроль, объединяющих 15 901 случай заболевания и 18 757 контролей.
Результаты показали, что полиморфизм GSTP1 Ile105Val не ассоциирован с риском развития рака молочной железы в общей популяции, но при анализе подгрупп по этническому признаку обнаружена достоверная связь для азиатского населения (Val/Val против Ile/Ile: ОШ = 1,27, 95%-ный ДИ = 1,02-1,83; для рецессивной модели Val/Val против Ile/Ile + Ile/Val: ОШ = 1,42, 95%-ный ДИ = 1,20-1,69). Таким образом, полиморфизм GSTP1 Ile105Val в азиатской популяции может считаться фактором повышенной восприимчивости к РМЖ.
Полиморфизм глутатион-S-трансферазы М1
Еще в одной работе исследована сопряженность полиморфизма глутатион-S-трансферазы М1 (GSTM1) с риском развития рака молочной железы. Анализ объединял 59 исследований, включавших 20 993 случая заболевания и 25 288 контролей. Установлено, что повышенный риск развития рака молочной железы был связан с нулевым генотипом (ОШ = 1,10, 95%-ный ДИ = 1,04-1,16).
В отдельных подгруппах по этнической принадлежности установлены повышенные риски для кавказцев (ОШ = 1,05, 95%-ный ДИ = 1,00-1,10) и азиатов (ОШ = 1,21, 95%-ный ДИ = 1,08-1,35). В подгруппах при анализе менопаузального статуса статистически значимо повышенный риск был обнаружен для женщин в постменопаузе (ОШ = 1,15, 95%-ный ДИ = 1,04-1,28). Данная работа показала, что нулевой генотип GSTM1 представляет собой один из факторов риска развития рака молочной железы.
В заключение данной главы следует отметить, что гены суперсемейства GST могут модифицировать индивидуальный риск развития рака молочной железы, особенно в определенных комбинациях.