Это обсуждение будет сосредоточено на анастрозоле, летрозоле и экземестане. Было показано, что фадрозол, нестероидный AI второго поколения, эквивалентен тамоксифену (Thurlimann et al., 1996), но уступает летрозолу (Tominaga et al, 2003) при распространенном раке молочной железы и не будет обсуждаться дальше, поскольку одобрение препарата ограничивается Японией.
Анастрозол сравнивали с тамоксифеном в качестве первой эндокринной терапии у более чем 1000 пациентов с метастатическим раком молочной железы в постменопаузе с положительным или неизвестным статусом гормонального рецептора в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях. Исследование, проведенное в Европе (Bonneterre et al., 2000), показало сходное время с прогрессированием (ТТП) и клиническими коэффициентами (в виде стабилизации CR + PR + в течение> 24 недель) в анастрозоле и тамоксифеновых группах исследования (8,2 против 8,3 месяцев и 56,2 и 55,5% соответственно). В североамериканском исследовании (Nabholtz et al., 2000) анастрозол значительно превосходил тамоксифен как для ТТП, так и для клинических выгод (11,1 против 5,6 мес, Р = 0,005 и 59,1 против 45,6%, Р = 0,0098 соответственно). Важно отметить, что наблюдалось заметное различие в распространенности известных рецептор-положительных пациентов между двумя исследованиями (соответственно 45 и 89%), что потенциально учитывало наблюдаемые различия. Комбинированный анализ данных из двух исследований показал, что анастрозол эквивалентен тамоксифену в ТТП при медианном наблюдении за 18,2 месяца (Bonneterre et al, 2001), но в ретроспективном анализе подгрупп анастрозол превосходил тамоксифен в подгруппе с известными рецептор-положительными опухолями по отношению к ТТП (10,7 против 6,4 месяца). Кроме того, хотя анастрозол имел сходные объективные показатели ответа (29,0 против 27,1%), клинические ставки были выше (57,1 против 52,0%). Поэтому разумно заключить, что анастрозол превосходит по TTP для пациентов с рецептор-положительными опухолями. Противоречие в интерпретации незапланированных ретроспективных анализов, используемых этими исследователями, подчеркивает неадекватность включения пациентов с неизвестным статусом рецептора в этих исследованиях. Чтобы избежать этой проблемы, пациенты без данных гормональных рецепторов, вероятно, будут исключены из будущих исследований эндокринной терапии.
Летрозол сравнивали с тамоксифеном в рандомизированном исследовании 907 пациентов, опухоли которых были рецепторными или неизвестными (Mouridsen et al, 2001). Повторение во время адъювантной антиэстрогенной терапии или в течение следующих 12 месяцев или ранее эндокринной терапии для расширенного заболевания исключало регистрацию, и допускался только один предшествующий курс химиотерапии для метастатического заболевания. Было установлено, что лечение летрозолом превосходит тамоксифен, при этом средний TTP составляет 41 неделю против 26 недель. Среднее время отказа от лечения, общий коэффициент ответа и клиническая эффективность были значительно лучше в пользу летрозола (40 против 25 недель, 30 против 20%, P = 0,0006 и 49 против 38%, P = 0,001). При недавнем обновлении после медианы 32-месячного периода наблюдения превосходство летрозола над тамоксифеном в ТТП (медиана, 9,4 и 6,0 месяцев соответственно, Р 10% пациентов, включали: приливы, ночные поты , сухость влагалища, потеря интереса к сексу, увеличение веса, раздувание, чувствительность к груди и перепады настроения (Fallowfield et al, 1999). Однако результаты исследования NSABP-P1 показали, что между тамоксифеном и плацебо не было различий в отношении депрессии, общего физического или психического качества жизни и увеличения веса, хотя у пациентов с тамоксифеном больше вазомоторных (приливы) и гинекологические симптомы (выделения из влагалища) и трудности в половом функционировании (Day, 2001; Day et al, 2001). Окончательный анализ влияния ИИ на качество жизни еще не завершен, но есть предварительные доказательства того, что анастрозол может вызвать снижение сексуального функционирования по сравнению с тамоксифеном (Fallowfield et al, 2002). Хотя исследование ATAC показало, что симптомы постменопаузы, такие как приливы, уменьшаются с помощью анастрозола, это, возможно, компенсируется более высокой распространенностью мышечно-скелетных жалоб, что может быть довольно заметным у некоторых пациентов (Sainsbury, 2002).
Ингибиторы ароматазы стоят в несколько раз больше, чем тамоксифен, что является критическим вопросом для пожилых людей без лекарств, отпускаемых по рецепту, или в контексте государственных систем здравоохранения. С точки зрения фармакоэкономики, используя модель принятия решения (марковский процесс), основанный на Национальной службе здравоохранения Великобритании, летрозол является рентабельной альтернативной терапией первой линии, по сравнению с тамоксифеном для женщин в постменопаузе с прогрессирующим раком молочной железы, достигая дополнительных жизненных лет в средняя прибавочная стоимость за год жизни в размере 2342 фунтов стерлингов (Karnon and Jones, 2003). В другом анализе экономической эффективности, проведенном в Канаде с использованием модели принятия решений, сопоставимые безрецидивные прогрессирования без прогрессирования между летрозолом и анастрозолом. Стоимость летрозола и анастрозола может составлять 2883 долл. США и может составлять 2847 долл. США на одного пациента, что было незначительно выше тамоксифена при 2258 долл. США на одного пациента. Это привело к увеличению затрат по тамоксифену на год без прогрессирования без изменений, составляющий 12 500 долларов США для летрозола и 19 600 долларов за анастрозол (Dranitsaris et al, 2003).
ИИ третьего поколения являются дополнительным вариантом для эндокринной терапии гормонального рецептор-положительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. В то время как нестероидные ИИ более эффективны, чем тамоксифен для лечения прогрессирующего заболевания, абсолютное снижение выживаемости без рецидива для адъювантных ИИ по сравнению с тамоксифеном является умеренным, и результаты нескольких других крупных исследований адъювантов в настоящее время находятся на рассмотрении. Поскольку в настоящее время нет доказательств того, что использование ИИ увеличивает число пациентов, излечившихся от их заболевания, мы считаем, что воздействие терапии ИИ относительно скромно, по крайней мере на данный момент. Различия в эффективности между тамоксифеном и ИИ, вероятно, останутся довольно узкими, поскольку в конечном итоге эти агенты нацелены на один и тот же путь передачи сигнала. Таким образом, критический фокус состоит в том, чтобы развить и перевести понимание молекулярной основы резистентности к эндокринной терапии. Неоадъювантные исследования являются частью ключевого, так как ткань легко доступна для геномных и протеомных подходов. В настоящее время необходимо также приложить усилия для профильных образцов из расширенной болезни, чтобы полностью понять характер проблемы, поскольку приобретенная резистентность недостаточно изучена в неоадъювантных исследованиях. Сочетание ИИ и антиэстрогенов со вторым ингибитором передачи сигналов для предотвращения или даже обратной резистентности к эндокринной терапии в настоящее время изучается. Число исследований быстро расширяется и включает в себя спектр агентов, включая ингибиторы COX2 (Harris et al, 2000), ингибиторы HER1 и HER2-киназы (Kurokawa and Arteaga, 2001), ингибиторы фарнезилтрансферазы (Johnston et al, 2003) и mTOR ингибиторы (Mita et al, 2003). Сочетание эндокринной терапии с рациональным использованием этих агентов может быть нашей лучшей надеждой на более драматические успехи в лечении этого распространенного заболевания.