Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Zola P., Tripodi E., Zanfagnin V., Baima Poma C., Perotto S.
Представлены современные данные о методах комбинированного лечения больных раком шейки матки , сравнительной эффективности различных режимов неои адъювантной химиотерапии, а также дана оценка их экономической целесообразности.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Zola P., Tripodi E., Zanfagnin V., Baima Poma C., Perotto S.
лечение раннего рака шейки матки: выживаемость, осложнения и экономические аспекты
p. Zola, E. Tripodi, v. Zanfagnin, c. baima poma, S. perotto, p. modaffari,
F. martra, і. Fuso
Gynaecological Oncology Units, Dept. Discipline Ginaecologiche Ostetriche Universita Studi Torino, Italy,
Представлены современные данные о методах комбинированного лечения больных раком шейки матки, сравнительной эффективности различных режимов нео- и адъювантной химиотерапии, а также дана оценка их экономической целесообразности. Ключевые слова: рак шейки матки, комбинированное лечение, клинико-экономическая эффективность.
В структуре онкологической заболеваемости женского населения мира рак шейки матки (РШМ) занимает второе место, уступая лишь раку молочной железы. Среди основных причин женской смертности от злокачественных новообразований рак шейки матки также занимает второе место, вызывая около 234000 смертей в год в развивающихся странах (Южная Африка, Центральная Америка и юг Центральной Азии) и только 40000 в развитых странах [34]. Различия в показателе смертности от рака шейки матки между развивающимися и развитыми странами являются прямым результатом неэффективного скрининга (Пап-теста) в странах с низким уровнем экономики, и есть надежда, что широкомасштабная вакцинация против ВПЧ, ассоциируемого с раком шейки матки, значительно уменьшит показатель заболеваемости и смертности от этого заболевания [26].
Клиническое и хирургическое стадирование
Стадирование злокачественного заболевания основано на размере первичной опухоли, ее локализации и распространенности. Злокачественные опухоли в гинекологии традиционно стадируются согласно классификации FIGO, основанной на клиническом исследовании. В настоящее время очевидно, что компьютерная томография (КТ) с внутривенным введением контраста и биопсия опухоли достаточны для определения стадии заболевания, тогда как проведение цистоскопии и ретроскопии показаны тем пациенткам, у которых клинические признаки и данные лучевой диагностики предполагают более высокий риск поражения [15]. Для оценки степени распространения заболевания в области малого таза магнитно-резонансная томография (МРТ) является более информатив-
За последнее десятилетие с появлением более точных методов визуализации, таких как МРТ и ПЭТ, стали все меньше применять хирургическое стадирование. Следует отметить, что выявление скрытых метастазов в аортальных лимфоузлах при хирургическом стадировании предполагает облучение тазовой области с захватом периаортальной зоны, что позволяет улучшить результаты лечения по сравнению с теми больными, которым прово-
дилось облучение только таза, так как у них не было выявлено поражение лимфоузлов по данным лучевых методов диагностики. Это предположение сделано по результатам исследований GOG до и после перехода от хирургического к томографическому (КТ и МРТ) стадированию. Больные с
III стадией заболевания, у которых был высокий риск метастатического поражения аортальных узлов, были пролечены по протоколу GOG-120, где требовалось хирургическое стадирование, имели существенно лучший исход, чем пациенты, которые получали аналогичное лечение (цисплатин 1 раз в неделю во время облучения тазовой области) по протоколу GOG-165, где хирургическое стадирование было не обязательным [9]. Важно заметить, что эти исследования проводились до широкого использования ПЭТ, которое повышает точность хирургического стадирования по сравнению с КТ или МРТ. Однако перекрестные протоколы по оценке метода стадирования трудно интерпретировать, при этом необходимо учитывать затраты на хирургические вмешательства и послеоперационные осложнения [29].
Самым мощным предиктором выживаемости больных, получивших лечение по поводу местнораспространенного рака шейки матки, является стадия заболевания. При отсутствии распространения опухолевого процесса за пределы малого таза и при выполнении хирургического стадирования показатели 4-летней безрецидивной выживаемости и общей выживаемости при проведении химиолуче-вого лечения с введением цисплатина раз в неделю составляют при II стадии РШМ — 64,2 % и 68,1 %, а при III стадии — 51,4 % и 55,4 % соответственно. Показатели выживаемости намного меньше у больных РШМ III стадии, если для оценки поражения параортальных лимфоузлов используются методы томографии, а не операция. В этом случае безреци-дивная и общая выживаемости равняются 37,7 % и 42,7 % соответственно [29]. F.B Stehman et al. (1991) [48] опубликовали данные изучения
прогностических факторов, проведенного в 3 исследованиях (GOG) в период с 1977 по 1985 г. Многофакторный анализ показал, что возраст, общее состояние больных, состояние параортальных и тазовых лимфоузлов, размер опухоли значительно коррелируют со временем начала прогрессирования заболевания. При моделировании выживаемо-
сти, кроме этих факторов, также имели значение клиническая стадия и двустороннее поражение в пределах малого таза. Эти данные подтвердились при оценке результатов последних проведенных исследований (GOG), где использовался цисплатин (один раз в неделю) вместе с лучевой терапией на область малого таза [48]. Следует отметить, что при независимом многофакторном анализе стадия, дифференцировка опухоли, национальность и возраст являлись прогностическими факторами прогрессирования опухолевого процесса и общей выживаемости (p 4 см в диаметре) при 1В2 и 11А стадии ассоциируются с высоким риском возникновения рецидива и часто требуют проведения ХТ с ЛТ после неоадъювантной ХТ или после радикальной операции [31, 38, 43, 47].
Стандартным первичным лечением РШМ ГВ2, ИА (4 см), ШВ стадии и ГУА без выявленного распространения опухоли за пределы малого таза являются химиотерапия, дистанционная лучевая терапия и внутриполостная брахитерапия. Больные с метастазами в общие подвздошные и/или парааортальные лимфоузлы лечатся с помощью крупнопольной лучевой терапии. Однако лучевая терапия в монорежиме при местнораспространенном цервикальном рака не обеспечивает контроля за прогрессированием в 35-90 % случаев. Химио-лучевое лечение используется в попытке снизить частоту возникновения как местных рецидивов, так и отдаленных метастазов [29].
Стандартом для лечения больших новообразований при ГВ2 стадии или местнораспространенном раке шейки матки (ГГА-ГУА стадии) является ЛТ [6, 7, 21, 33]. Эффективность комбинации химиотерапии и ЛТ изучалась в ряде рандомизированных проспективных протоколов. В 1999 г., после публикации результатов 5 исследований, Национальный онкологический институт рекомендовал для лечения больных РШМ применять ЛТ в сочетании с цисплатинсодержащими схемами ХТ вместо лучевой терапии в монорежиме [3]. Гистологически после химиотерапии, проводимой до или после лучевой терапии цервикального рака, не выявлено никакого улучшения [41]. Вышеуказанные рандомизированные исследования в III фазе [16, 32, 38,
40, 49, 52] выявили повышение показателя общей выживаемости после химиолучевой терапии у больных РШМ ГВ2-ГУА стадий по FГGO, леченных с помощью первичной лучевой терапии, а также больных с Г-ГГА стадиями по FГGO, у которых во время первичной операции были выявлены неблагоприятные прогностические факторы: метастазы в тазовые лимфоузлы, параметриальное распространение опухоли, позитивные хирургические края. Хотя исследования различаются в отношении стадии заболевания, схемы введения цисплатина, дозы и режима облучения, все они демонстрируют существенное увеличение показателей выживаемости при комбинированном лечении. Применение
химиолучевой терапии уменьшило риск смертности от РШМ на 30-50 % [3, 16, 32, 35, 38, 40,
В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном W.A. Peters et al. [38] с 1991 по 1996 г., лечение проводилось 268 больным РШМ IA(2) с IB и IIA стадиями, у которых были опухолевые клетки в тазовых лимфоузлах и/или по границам среза, и/или микроскопическое поражение параметрия. На первом этапе выполнялась радикальная гистерэктомия и тазовая лимфаденэк-томия, затем больные были рандомизированы на две группы: ЛТ и ЛТ + ХТ. Показатели выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости значительно лучше были у больных, получивших ХТ. При этом 4-летний показатель без прогрессирования заболевания составил 63 % у больных, получавших ЛТ, и 80 % у больных, леченных ЛТ + ХТ. Общая 4-летняя выживаемость равнялась 71 % и 81 % соответственно. Гематологическая и гастроинтестинальная токсичность III-IV степени чаще наблюдалась при сочетании ЛТ с ХТ .
Другие два исследования III фазы подтвердили преимущество сочетания лучевой терапии с химиотерапией на основании препаратов платины в лечении местнораспространенного рака шейки матки. C.W. Whitney et al. [52] опубликовали результаты лечения 368 больных РШМ IIB-IVA стадии по FIGO. В основной группе проводилась ЛТ на область малого таза в сочетании с ХТ по схеме цисплатин + фторурацил, в контрольной — лучевая терапия + ХТ препаратами гидроксимочевины. В исследование включали больных, у которых при хирургическом стадировании не выявлены метастазы в общих подвздошных и аортокавальных лимфатических узлах (GOG protocol 85). Продолжительность наблюдения в среднем составила 8,7 года. Прогрессирование заболевания отмечалось у 43 % больных, которые получали цисплатин + фторурацил, и у 53 % больных, получивших ги-дроксимочевину. Показатели выживаемости без прогрессирования были значимо лучше у больных, получивших комбинированный режим химиотерапии, 3-летняя выживаемость составила 67 % и 57 % соответственно (p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
M. Morris et al. [32] сообщили о результатах RTOG исследования (протокол 90-01), в котором сравнивались результаты 2 режимов лечения: 1) лучевая терапия на область таза + цисплатин с фторурацилом; 2) лучевая терапия на область таза + облучение расширенным полем (крупнопольное облучение). Это была апробация для того. чтобы включить химиотерапию во время проведения LDR брахитерапии. Отличие от предыдущих GOG исследований заключалось в том, что лечение получали больные РШМ IB2-IIA стадий по FIGO. Показатели 5-летней выживаемости у больных, подвергавшихся химиолучевой терапии (ХЛТ), составили 73 %, у пациентов, получивших ЛТ, -58 %. Аналогичные результаты были получены и при анализе уровня безрецидивной выживаемости. Последнее наблюдение опровергает утверждение о том, что преимущества радиосенсибилизирующей химиотерапии заключается только в увеличения интенсивности дозы облучения, подводимой на область таза. Эти результаты подтверждены в моди-
фицированном RTOG протоколе 90-01 с 8-летним периодом наблюдения [8].
R.Pearcey et al. [35] сообщили о результатах шестого рандомизированного исследования, проведенного под эгидой Национального онкологического института Канады, в которое были включены 253 пациентки, получавшие лечение в разных лечебных учреждениях по поводу плоскоклеточного рака шейки матки IB (размер опухоли 5 см) — IVA стадии. Больные получали либо ЛТ с еженедельным введением цисплатина в дозе 40 мг/м2, либо только лучевую терапию. Значительной разницы в показателях выживаемости между этими группами не наблюдалось. Через 3 года после лечения они составили 69 % и 66 %, через 5 лет — 62 % и 58 % соответственно. P.G. Rose et al. Проанализировали, согласуются ли результаты этого исследования с более положительными данными 5 предыдущих протоколов. Достоинство канадского исследования было в том, что оно носило мультицентровый, проспективный, рандомизированный характер с использованием соответствующей дозы ХТ (ци-сплатин 40 мг/м2, еженедельно), кроме того, распределение дозы лучевой терапии было одинаковым между двумя режимами. Авторы собрали данные всех 6 исследований по сокращению риска смертности при использовании химиотерапии на основе цисплатина и лучевой терапии, по сравнению с соответствующими контрольными группами. По сравнению с контрольной группой, при ХЛТ показатель смертности был на 12 % ниже. Объединяя результаты всех этих исследований, следует отметить, что риск смертности сокращается на 36 %, уменьшается частота рецидивов в области таза [41].
В 2008 г. был опубликован мета-анализ результатов 18 исследований, проведенных в 11 странах мира [3], который позволял заключить, что добавление химиотерапии к лучевой терапии улучшает как общую, так и безрецидивную выживаемость. Очевидно, что химиорадиотерапия оказывает благоприятное воздействие на результаты лечения за счет улучшения местного контроля. Однако аналогичный эффект химиолучевой терапии в отношении отдаленных метастазов, полученных в предыдущих исследованиях [10] и подтвержденных в ходе мета-анализа, указывает на то, что комбинированное лечение оказывает и умеренный системный эффект. В предыдущих рекомендациях
был сделан упор на ХЛТ, основанной на платиносодержащих схемах химиотерапии, тогда как рассматриваемый мета-анализ свидетельствует, что положительное влияние химиолучевой терапии зависит не только от применения препаратов платины. Однако поскольку результаты исследования не основываются на прямом сравнении, невозможно достоверно оценить преимущества различных режимов ХТ — с включением препаратов платины и без них. Единственное рандомизированное исследование, которое сравнивало ХЛТ с включением цисплатина с режимом без платины на базе 5-фторурацила, завершилось на начальном этапе, поэтому не удалось окончательно выявить разницу между этими методиками ХЛТ. Однако промежуточный анализ показал, что химиолучевая терапия с применением 5-фторурацила вряд ли могла привести к улучшению показателей безрецидивной выживаемости по сравнению платиносодержащим режимом ХЛТ [21]. Для женщин, которые не могли переносить цисплатин, или в тех случаях, когда требовалось проведение менее токсичной ХТ, применялись схемы без включения препаратов платины. В настоящее время нет достаточно данных, чтобы утверждать, что какой-либо тип лечения, доза или схема лучше, чем какие-то другие. Эффект химиолучевой терапии прослеживается в подгруппах больных, в зависимости от возраста, гистологии и степени дифференцировки опухоли, поражения тазовых лимфоузлов. Однако высказываются предположения, что эффективность ХЛТ уменьшается по мере увеличения стадии процесса. Так, предполагаемый 5-летний прирост выживаемости при Ia-I1a стадии составляет 10 %, при Ib — 7 %, при III-IVa стадии — 3 %. Даже если эта тенденция имеет случайный характер, определение шансов риска (HR=0,81) для каждой подгруппы, в зависимости от распространенностипроцесса, дает увеличение показателя 5-летней выживаемости при всех стадиях. Это подтверждает целесообразность проведения химиолучевой терапии у больных РШМ при любой стадии, однако величина прироста уровня выживаемости может меняться.
Несмотря на то, что химиолучевая терапия обладает гематологической и гастроинтестинальной токсичностью, лишь в нескольких работах, включенных в мета-анализ, оценивался этот компонент лечения, и только в одном из исследований рассматривался вопрос о последствиях ХЛТ, влияющих
на качество жизни [23]. Это подчеркивает необходимость проведения проспективных исследований по оценке переносимости лечения и качества жизни больных, особенно при изучении новых схем ХЛТ или таргетной терапии. В частности, было установлено, что комбинация цисплатин + фторурацил приводит к дополнительной токсичности, поэтому в качестве стандартного радиосенсибилизатора при местнораспространенном раке шейки матки рекомендуется использовать цисплатин в дозе 40 мг/м2, 1 раз в нед. В настоящее время цитостатики в качестве радиосенсибилизаторов следует назначать только при дистанционной лучевой терапии [29].