В настоящее время роль проведения оптимальной циторедукции не вызывает сомнений. Разработаны рекомендации по ее выполнению, различные формы оценки адекватности вмешательства и т.д. Тем более скрупулезности проведения этого крайне важного для больных раком яичников мы ожидаем от участников международных рандомизированных исследований.
Однако недавно проведенное авторами из NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group ретроспективное исследование поставило под сомнение адекватность стандартизации (или, возможно, контроля) оценки оптимальности циторедукции оперирующими хирургами.
В исследование вошли пациенты, принимавшие участие в ранее проведенном исследовании Gynecologic Oncology Group (GOG 218), оценивавшем роль добавления бевацизумаба к первой линии химиотерапии у больных распространенным раком яичников. Из 1873 больных, включенных в базовое исследование, результаты хирургического вмешательства были оценены как оптимальная циторедукция (резидуальные очаги ≤1 см) у 639 больных. В опубликованный ретроспективный анализ из них вошли 627 пациентов (у 12 не было проведена компьютерная томография до начала цитостатического лечения).
Несмотря на то, что послеоперационная КТ у большинства больных была выполнена достаточно оперативно – в среднем спустя 26 дней после операции (от 1 до 109 дней) и у 75% пациентов интервал между операцией и КТ составил менее 4 недель, у 251 из 627 (40%) больных, операция у которых была оценена хирургами как оптимальная, рентгенологи описали наличие остаточных узлов размером более 1 см. При этом у половины из этих 40% (т.е. у каждого пятого из пациентов, расцененных хирургами как подвергшихся полной циторедукции) было выявлено 3 и более узлов размером более сантиметра. Наиболее часто остаточные узлы обнаруживались в труднодоступных для хирургов-гинекологов отделах брюшной полости – правом верхнем квадранте живота (28,4%), ретроперитонеальных парааортальных лимфоузлах (28,2%) и левом верхнем квадранте живота (10,7%).
Безусловно, с учетом ретроспективного характера исследования и невозможности верификации остаточной болезни, авторы не исключили возможности того, что эти узлы могли быть представлены послеоперационными воспалительными/рубцовыми изменениями. Однако против этого предположения говорит то, что выживаемость больных с расхождением хирургической и рентгенологической оценки полноты циторедукции была значимо хуже. В случае, если на послеоперационном КТ больных, расцененных хирургами как подвергнутые полной циторедукции, не обнаруживалось узлов более 1 см (совпадения оценки), медиана выживаемости составила 18,3 месяца против 12,8 месяца при обнаружении остаточных узлов (HR 1,30; 95% CI 1,08-1,56; p=0,0059). Это весьма убедительно свидетельствует об опухолевой природе обнаруженных изменений, хотя и не может исключить того, что данные узлы являлись проявлением быстрого прогрессирования опухоли в интервале между операцией и КТ (и началом химиотерапии, соответственно).
Однако в целом исследование еще раз обращает внимание на то, что оценка адекватности циторедукции в настоящее время весьма трудно стандартизуема и во многом зависит от субъективного взгляда оперирующего хирурга.
Источник: Eskander RN, Kauderer J, Tewari KS, Mannel RS, et al. Correlation between Surgeon’s assessment and radiographic evaluation of residual disease in women with advanced stage ovarian cancer reported to have undergone optimal surgical cytoreduction: An NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2018; 149(3): .
Рак яичников – это злокачественная опухолевая патология, поражающая яичники. Большинство злокачественных опухолей яичников (80-90%) происходят из эпителиальной ткани (серозные, муцинозные, недифференцированные и другие карциномы).
Однако клеточный тип опухоли имеет малое (если вообще его нет) влияние на прогноз, в отличие от распространенности процесса и гистологической степени дифференциации (так называемая категория G). Методы оценки степени дифференцировки опухоли до сих пор являются предметом споров, и консенсуса в этой области не достигнуто. С другой стороны, очень важным практическим замечанием является то, что прогностическое значение гистологической дифференциации опухолей значительно больше при ранних стадиях (I-II стадии), чем при запущенных процессах (III-IV стадии).
Опухолевые маркеры
В 1981 исследователь Баст с сотрудниками обнаружил вид моноклонального антитела, реагирующего с антигеном, концентрация которого повышается примерно у 80% больных раком яичников (РЯ) немуцинозного типа. Этот антиген (его назвали СА-125) имеется в амнионе, эмбриональной ткани яичников и т. д., но отсутствует в нормальной ткани яичника. Необходимо отметить, что завышенный уровень СА-125 в плазме крови (более 35 ед / мл) имеют примерно 25% больных (особенно в пременопаузе) со злокачественными опухолями гинекологической сферы (шейка матки, эндометрий) и новообразованиями вне гениталий (рак легкого, груди, поджелудочной железы), 5% лиц с не злокачественными процессами (эндометриоз, лейомиома матки, неспецифический колит, беременность) и даже 1% здоровых людей. Известно, что повышение СА-125 наблюдается чаще при относительной запущенности процесса (80% больных в III-IV стадиях и почти 50% во II стадии).
Прогностические факторы при раке яичников
К прогностическим факторам относятся характеристики опухоли и больной, которые помогают определить биологический ход процесса и риск смерти от его прогрессирования. Важнейшими автономными прогностическими факторами долговременного выживания являются молодой возраст больных, начальная стадия, начальная степень злокачественности, малый остаточный (после оперативного вмешательства) объем опухоли и быстрое развитие эффекта химиотерапии (XT). Менее важными факторами являются начальный объем опухолевых масс, состояние лимфатических (парааортальных) узлов. Уровень СА-125 через четыре недели после вмешательства является важным прогностическим фактором, но самостоятельного значения не имеет.
Лечение рака яичников
Стандартное лечение рака яичников (РЯ) состоит из циторедуктивной операции и адъювантной химиотерапии (XT) комбинациями на основе производных платины. Эффективность XT I линии составляет 60-70% (в т. ч. 40-50% полных ремиссий), но только у 25-30% больных эти ремиссии относительно длительные. Типичной проблемой при лечении РЯ является помощь женщинам, у которых уже проводилось стандартное лечение, но оно было или безуспешным, или развился рецидив. Последнее и есть, собственно, причина летальности большинства больных РЯ. В этом направлении проводятся интенсивные исследования.
Важным является определение таких подгрупп больных РЯ после проведения XT I линии:
- потенциально чувствительные к XT II линии (отсутствие рецидивов в течение полугода после окончания XT I линии);
- первично резистентные (нечувствительность к XT I линии или рецидив в течение полугода после ее окончания);
- вторично резистентные (нечувствительность к XT II линии или рецидив в течение полугода после ее окончания, причем при наличии в составе обеих линий препаратов платины).
В большинстве случаев лечение рецидивов является только паллиативным мероприятием. Важной интегральной частью такого лечения является проблема качества жизни. Больных с рецидивами после XT производными платины можно разделить на две группы: при рецидивах ранее 6 мес наиболее вероятна резистентность к повторной XT теми же препаратами, при рецидивах после 6-месячной ремиссии — остается высокая вероятность чувствительности к повторной XT производными платины. У больных с рецидивами РЯ активным является таксол — регрессии наблюдаются у 35% больных. Однако пока еще нет данных, что это улучшает показатели выживаемости больных.
При повторном рецидиве возможности лечения исчерпываются. При развитии резистентности к производным платины и таксолу применяется ифосфамид, гексаметилмеламин, тамоксифен, фторурацил, этопозид и т. д. Эффективность составляет менее 15% без влияния на показатели выживаемости. У такой группы больных в ежедневной практике не должна применяться высокодозовая XT с поддержкой системы гемопоэза.
Важнейший фактор, который обусловливает выбор метода лечения при повторных рецидивах — влияние на качество жизни — обычно обсуждают с больными. Важным компонентом лечения этой группы больных является их психологическая поддержка.
Считается, что при адекватном лечении возможно излечение каждого третьего больного.
Известно, что злокачественный процесс при РЯ довольно долго остается ограниченным брюшной полостью, не давая отдаленных органных метастазов. Эта клиническая особенность является одной из теоретических основ использования местной, в этом случае интраперитонеальной, XT. Таким путем введения цитостатиков надеются облегчить их доступ к злокачественным клеткам, уменьшить токсичность XT. Установлено, что после внутрибрюшного введения цитостатиков их локальная концентрация превышает в 10-1000 раз этот же показатель после системного применения.
Следует указать и на те факторы, которые ограничивают применение интраперитонеальной XT. Во-первых, не все участки брюшной полости доступны для прямого контакта с цитостатиком. Во-вторых, у больных после оперативных вмешательств развиваются спаечные процессы, которые также ограничивают прямой контакт перитонеальной жидкости с опухолью. Кроме того, сама опухоль (даже без лапаротомий в анамнезе) вследствие развития воспалительного процесса стимулирует развитие адгезивных процессов. В-третьих, оптимальным количеством жидкости, которая обеспечивает хороший контакт медикаментов с опухолевыми образованиями, является по крайней мере 2 л. А такой объем не всегда можно ввести в брюшную полость больного из-за развития болевого синдрома. Наконец, экспериментальным путем установлено, что цитостатики с перитонеальной жидкостью проникают в опухоль в достаточных концентрациях только на глубину 1-2 мм.
Несмотря на эти ограничения и проблемы, интраперитонеальная XT уже заняла свое место в лечении больных с РЯ — как при развитии рефрактерности и / или рецидивов, так и в качестве XT I линии. Самые эффективные методики включают препараты платины (в частности, цисплатин, карбоплатин), оптимальным партнером которых является этопозид. Продолжается поиск других активных противоопухолевых агентов, перспективными являются методики, направленные на преодоление резистентности опухоли к цитостатикам. Важнейшими прогностическими факторами эффективности интраперитонеальной XT является размер остаточной опухоли, а при проведении XT II линии — чувствительность к первичному цитостатическому лечению. Однако этот метод еще не рекомендуют в качестве стандарной терапии. Роль внутрибрюшной XT в лечении РЯ остается неуточненной.
Хирургическое лечение
У большинства больных РЯ I стадии обычно проводят полную абдоминальную гистерэктомию и двустороннюю сальпинго-овариэктомию. Только у части больных детородного возраста с IА стадией можно сохранить матку и здоровый яичник, а у части больных с IB стадией — матку.
Под запущенным РЯ подразумевают все случаи, кроме I стадии (в США это составляет 75% всех первичных больных). Особенно важно дооперационное установление запущенности РЯ.
Удаление большей массы опухоли до начала химиотерапии (XT) называется первичной циторедукцией. Предельная циторедукция очень важна, так как наименьшая величина остаточной опухоли взаимосвязана с хорошими показателями выживания. Важность оперативного вмешательства при раке яичников (РЯ) подчеркивается тем, что современная система стадирования РЯ основывается именно на данных, полученных во время лапаротомии.
Еще в 1934 профессор Мейгс выяснил, что предельная циторедукция улучшает результаты лечения РЯ. В 1968 врач Мюнетл впервые сообщил об улучшении результатов лечения III-IV стадий РЯ, если одновременно с операцией на гениталиях производится резекция сальника.
К сожалению, довольно частой практической проблемой в отечественных медицинских условиях является проведение неадекватных оперативных вмешательств (чаще всего в неспециализированных стационарах), когда результаты обследований РЯ устанавливается после гистологического исследования. После операции оказывается, что она имела недостаточный объем (например, оставленные матка, яичники, сальник) или не проведены соответствующие процедуры для хирургического стадирования.
Значение удаления парааортальных и тазовых лимфатических узлов у больных III-IV стадий остается невыясненным. Гистологическая оценка состояния тазовых и парааортальных лимфатических узлов является частью хирургического стадированного процесса.
Теоретически считается (основанием являются данные, полученные при раке груди), что XT должна влиять на метастазы РЯ в лимфатические узлы так же, как и на очаги на брюшине. Однако оказалось, что при проведении лимфаденэктомии при III стадии РЯ после окончания курса XT (то есть во время повторной операции) поражения лимфатических узлов регистрируются у 40-90% больных женщин, что значительно больше, чем предполагалось теоретически. Мало того, у 10-15% больных такие метастазы являются единственным проявлением РЯ. Отсюда потребность в систематической лимфаденэктомии всех тазовых и парааортальных узлов (вместо биопсии только узлов, вызывающих подозрение на метастазирование) по крайней мере при III стадии РЯ. Обоснование необходимости систематической лимфаденэктомии имеет следующие аргументы: 1) уточнение стадии процесса; 2) редукция опухолевых масс; 3) относительная резистентность метастазов в лимфатические узлы при XT; 4) частота ретроперитонеальных рецидивов.
Большинство онкогинекологов считают, что наибольшее значение имеет предельная циторедукция при первом оперативном вмешательстве (оно может проводиться как до начала XT, так и после нескольких циклов неоадъювантной XT). У некоторых больных невозможна оптимальная циторедукция во время первичного хирургического вмешательства. У них допускается проведение среди курса XT интервенционной циторедукции, роль которой в такой ситуации еще продолжает изучаться.
Повторные циторедуктивные вмешательства эффективны лишь у небольшой части больных, например, при длительном безрецидивном периоде (более 2 лет). Но оперативное вмешательство может успешно проводиться с паллиативной целью. Например, при развитии симптомов кишечной непроходимости.