В этом году Нобелевскую премию по медицине вручили за разработку одного из видов противораковой иммунотерапии, когда у иммунитета отключают регуляторный механизм, и иммунная система начинает в полную силу охотиться за раковыми клетками. Чтобы заставить иммунитет работать, как надо, обычно используют моноклональные антитела.
Насколько эффективны препараты на основе MAB при лечении широкого спектра онкологических заболеваний? Или их использование приносит пользу только при некоторых видах рака?
При обычной терапии, когда опухоль стараются убить какими-то токсичными молекулами, часто возникает проблема лекарственной устойчивости – раковые клетки становятся нечувствительны к лекарству. С другой стороны, обычная химиотерапия печально знаменита сильными побочными эффектами. А в случае терапии моноклональными антителами – может ли у раковых клеток появиться к ним устойчивость? И существуют ли побочные действия применения МАБов?
Каковы последние достижения в разработке MAB?
Связана ли эффективность разных типов антител с конкретным видом рака? И может ли быть так, что один и тот же вид рака реагирует на антитела у одного больного и не реагирует у другого?
Каждый конкретный тип MAB разрабатывают под определенный вид рака с определенным механизмом развития. Универсальных антител здесь просто не существует, поэтому и эффективность может быть разной. Индивидуальное восприятие больного тоже играет очень важную роль. Все механизмы индивидуальны и работают по-разному.
Есть ли какие-то виды опухолей, которые упорно не хотят поддаваться лечению с помощью MAB, и почему? И наоборот – какие лечатся исключительно хорошо?
Однако зачастую механизм возникновения рака неизвестен, непонятно, какова ключевая молекула и, следовательно, какова цель для разработки таргетной терапии. Можно сказать, что опухоли, которые не поддаются лечению это те, о которых мы ещё мало знаем. В таких случаях предстоит ещё многое исследовать, чтобы разработать такие препараты, которые действовали бы на организм без побочных действий.
С какими другими видами противораковой терапии комбинируют MAB?
Например, моноклональные антитела против иммунного чек-пойнта PD1 комбинируют с иммунотерапией CAR-T (в которой используются Т-клетки, перепрограммированные на поиск раковых клеток), причем комбинируют достаточно успешно. В СМИ не так давно был описан случай: при лечении женщины, больной раком молочной железы четвертой стадии, использовали такой вариант комбинированной терапии, и у больной без операционного вмешательства сами по себе стали уходить и опухоль, и метастазы.
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Читайте в новом номере
Трастузумаб (Герцептин®, Genentech, Inc., Калифорния, США) – это гуманизированные моноклональные антитела, которые высокоизбирательно связываются с внеклеточным доменом рецептора HER–2/neu. Гиперэкспрессия последнего наблюдается в 20–25% случаев рака молочной железы. В клинических исследованиях была доказана эффективность монотерапии Трастузумабом при метастатическом раке молочной железы и его высокая противоопухолевая активность в комбинации с химиотерапией по сравнению с изолированным применением химиотерапии. Показания для монотерапии Трастузумабом и комбинации его с различными химиопрепаратами варьируют в зависимости от страны и основываются в большинстве случаев на исследованиях эффективности и безопасности. Наилучший клинический эффект при назначении Трастузумаба наблюдается у пациенток с гиперэкспрессией HER–2/neu 3+ (выявленной с помощью иммуногистохимического анализа) или с положительным результатом метода флюоресцентной гибридизации in situ, определяющего амплификацию гена. Причем отмечена хорошая переносимость этого препарата. Основным осложнением является кардиотоксичность Трастузумаба, в связи с чем рекомендуется контроль за функцией сердца. Исследования по применению Трастузумаба в адъювантном и неоадъювантном режимах продолжаются и в настоящее время.
Идея лечения рака моноклональными антителами развивается с 1970-х годов, став основным направлением иммунотерапии и надеждой миллионов онкобольных.
Иммунотерапия – это метод лечения, в основе которого лежит использование определенных звеньев иммунной системы для борьбы с опухолью.
Эффект достигается двумя путями:
1. Активизация собственного иммунитета, чтобы он работал интенсивнее, целенаправленно атакуя злокачественные клетки
2. Введение в организм готовых компонентов иммунной системы, таких как антропогенные иммунные белки (антитела против рака)
Некоторые виды иммунотерапии также называют биологической терапией.
Какие бывают виды иммунотерапии рака?
Клиники Европы и США предлагают следующие виды иммунотерапии:
Подробнее о каждом виде иммунотерапии мы расскажем далее.
Моноклональные антитела для лечения рака
Моноклональные антитела лечат опухоли, сердечно-сосудистые и воспалительные заболевания, дегенерацию сетчатки, отторжение трансплантата, рассеянный склероз, вирусные инфекции. Но особенно широко они применяются в онкологии.
Для создания моноклональных препаратов сначала предстоит идентифицировать подходящий антиген – мишень для препарата. По мере открытия антигенов расширяется арсенал лечения рака: ипилимумаб (Ервой), трастузумаб (герцептин), ритуксимаб (Ритуксан), более современные трансгенные препараты.
Голые моноклональные антитела
1. Одни усиливают иммунный ответ на раковые клетки, присоединяясь к ним как сигнальный маячок. Среди них алемтузумаб (Кэмпас), который назначают при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Алемтузумаб связывается с антигеном CD52, присутствующим на лимфоцитах.
2. Вторые блокируют опухолевые антигены, нарушая рост и размножение клетки. Например, трастузумаб (Герцептин) является антителом против поверхностного белка HER2. Активированный белок HER2 помогает разрастаться опухолям желудка и молочной железы, а трастузумаб лишает их шанса.
3. Третья подгруппа нацелена на иммунные контрольные точки.
Конъюгированные моноклональные антитела
Конъюгированные антитела присоединяются к молекуле химиотерапевтического препарата или радиоактивному изотопу. В этих случаях mAb используется для наведения лекарственного вещества на цель – прямо к раковым клеткам, где бы они ни скрывались.
Смертельно опасный комплекс блуждает по организму, пока не обнаружит опухолевый антиген и доставит ядовитое вещество прямо в клетку рака. Такой избирательный подход многократно сокращает токсичность и повышает эффективность лечения.
Радиоизотопные антитела содержат радиоактивные изотопы. Один из них – ибритумомаб тиуксетан (Зевалин) имеет сродство к антигену CD20 на поверхности В-лимфоцитов, и доставляет в опухолевые клетки радиоактивные изотопы индий-111 или иттрий-90. Назначается при неходжкинской лимфоме.
Лечение такими препаратами называется радиоиммунотерапия.
Химически меченые антитела несут молекулы высокотоксичных химиотерапевтических веществ, которые нужно применять в малых дозах и целенаправленно. Если вводить такие химиопрепараты без носителя, побочные эффекты будут слишком тяжелыми.
Примеры химически меченых антител в онкологии:
— Брентуксимаб ведотин (Адцертис) обладает сродством к протеину CD30, и доставляет в лимфоциты химиопрепарат MMAE. Его назначают для лечения лимфомы Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы.
— Адо-трастузумаб эмтанзин, также называемый TDM-1 (Кадсила) – нацелен на опухолевый белок HER2 и конъюгирован с химиопрепаратом DM1. Назначается для лечения рака молочной железы с высокой экспрессией HER2.
— Денилейкин дифтитокс (Онтак) представляет собой белок иммунной системы интерлейкин-2, прикрепленный к дифтерийному токсину. Хотя это не антитело, интерлейкин-2 прикрепляется к определенным клеткам организма, которые содержат антиген CD25 (например, Т-клетки лимфомы).
Биспецифические моноклональные антитела
Эти препараты состоят из частей двух разных mAb, благодаря чему способны одновременно прикрепляться к двум различным белкам. Замечательный пример – американский препарат блинатумомаб (Блинцито) одобренный FDA в 2014 году для редкой формы острого лимфоцитарного лейкоза.
Одна часть молекулы блинатумомаб соединяется с CD19, который содержится в некоторых клетках лейкемии и лимфомы. Вторая имеет сродство к протеину CD3, обнаруженному в нормальных Т-клетках иммунной системы. Связываясь с обоими белками, препарат объединяет раковые и иммунные клетки, индуцируя бурную реакцию организма и уничтожение рака.
Побочные эффекты моноклональных антител
Моноклональные антитела вводят внутривенно. Поскольку они являются протеинами, иногда вызывают аллергические реакции, особенно при первой процедуре.
Возможные побочные эффекты иммунотерапии:
— Озноб
— Лихорадка
— Резкая слабость
— Головная боль
— Тошнота и рвота
— Расстройство стула
— Падение давления
— Кожная сыпь и др.
По сравнению с большинством видов химиотерапии голые антитела имеют меньше побочных эффектов. Проблемы возникают у больных, склонных к аллергии.
Не исключены эффекты, связанные с антигеном-мишенью:
1. Бевацизумаб (Авастин) нацелен на белок VEGF, который влияет на рост кровеносных сосудов опухоли. Лечение может вызвать повышение давления, кровотечения, плохое заживление ран, тромбы и поражение почек.
2. Цетуксимаб (Эрбитукс) нацелен на белок EGFR в нормальных клетках кожи, а также в некоторых типах раковых клеток. Лечение цетуксимабом может вызвать тяжелые кожные высыпания.
Есть вопросы по иммунотерапии рака?
Нужно организовать лечение рака в лучших клиниках Германии и США?
Хотите заказать профессиональный перевод медицинской документации?
Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик