Приблизительно у 30% больных переходно-клеточным раком определяется инвазия опухоли в мышечный слой; у половины разовьется рецидив после выполнения радикальной цистэктомии, что определяется морфологической стадией первичной опухоли и состоянием регионарных лимфатических узлов.
Местные рецидивы составляют 30% всех рецидивов, тогда как большинство представлено отдаленными метастазами.
Около 10-15% пациентов на момент постановки диагноза уже имеют отдаленные метастазы.
До разработки эффективных схем химиотерапии медиана выживаемости больных с отдаленными метастазами переходно-клеточного рака составляла 3-6 мес. Рак мочевого пузыря (РМП) относится к химиочувствительным опухолям. Уровень объективных ответов различается в зависимости от прогностических факторов и распространения болезни до начала терапии. Выявлены прогностические факторы, влияющие на объективный ответ и выживаемость.
При многофакторном анализе в качестве независимых факторов, негативно влияющих на общую выживаемость после лечения по схеме MVAC, выделены: статус по шкале Карновского 80% и менее и наличие висцеральных метастазов. Эти так называемые Bajorin-факторы прогноза также работают при современной химиотерапии и являются ключевыми для оценки результатов исследований II фазы и факторами стратификации для исследований III фазы.
В дальнейшем было выявлено прогностическое влияние уровня щелочной фосфатазы и числа зон, пораженных метастазами ( 3), При ретроспективном анализе в качестве независимых факторов, предсказывающих низкую выживаемость, выделены: статус ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2-3 и уровень гемоглобина менее 100 г/мл.
Возраст сам по себе не оказывал влияния ни на объективный ответ, ни на переносимость химиотерапии. Кроме этих прогностических факторов, на выбор терапии влияет функциональное состояние почек: является ли оно адекватным для назначения цисилатинсодержащих режимов (клиренс креатинина >60 мл/мин, общее состояние, сопутствующая патология).
Монохимиотерапия
Представлены различия в объективном ответе на химиотерапию I линии одним препаратом: 12% при терапии цисплатином (сопоставимо с MVAC), 12% — для карбоплатина, 42% — для паклитаксела, 31% — для доцетаксела, 29% — для метотрексата, 19% — для адриамицина, 15% — для эпирубицина, 13% — для митомицина С, 35% — для 5-фторурацила, 14% — для винбластина, 29% — для ифосфамида, 8% — для циклофосфамида. В крупных исследованиях II фазы назначение гемцитабина как на I, так и на II линии показывает наиболее устойчивые результаты — уровень объективного ответа 25%.
Ответ на химиотерапию одним препаратом, как правило, недолговечный, а полные эффекты редки. Отметим, что не сообщается о длительных периодах времени без прогрессирования при химиотерапии одним препаратом. Медиана общей выживаемости у таких больных составляет 6-9 мес.
Больные с общим состоянием по шкале ВОЗ 3-4 без дополнительных негативных прогностических факторов не испытывают улучшения от назначения комбинированной химиотерапии. Наиболее адекватным подходом для этой группы больных является наилучшее поддерживающее лечение (симптоматическая терапия) или самое большое — химиотерапия одним препаратом.
Стандартная химиотерапия первой линии
Цисплатинсодержащие комбинации химиопрепаратов являются стандартом лечения начиная с конца 80-х годов прошлого столетия. Режим MVAC оказался эффективнее монотерапии цисплатином, режима CISCA (цисплатин, циклофосфамид и адриамицин) и. как было недавно показано, режима цисплатин/доцетаксел.
Схемы MVAC и гемцитабин/цисплатин увеличивают медиану общей выживаемости до 14,8 и 13,8 мес соответственно. Ни одна из этих двух комбинаций не показала превосходства над другой, но их равнозначность тоже не тестировалась, при этом уровень объективных ответов составил 46 и 49% для MVAC и GC соответственно.
Результаты длительной выживаемости подтверждают возможную равнозначность обоих режимов. Основное различие между описанными схемами лежит в переносимости режимов: GC менее токсичен, MVAC лучше переносится при использовании гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ).
Бысокодозный и интенсивный вариант режима MVAC с поддержкой GCSF менее токсичен и более эффективен, чем стандартная схема MVAC, в переводе на интенсивность доз препаратов, в отношении объективных эффектов и уровня 2-летней общей выживаемости. Тем не менее не получено статистически значимых различий медиан общей выживаемости между двумя вариантами режима.
Еще продолжает изучаться дальнейшая интенсификация режимов путем использования новых триплетов, доз препаратов и режима их введения и добавление таргетных препаратов. Эти подходы следует пока оставить в рамках клинических исследований, а не использовать в рутинной практике.
Химиотерапия первой линии с включением карбоплатина
Единственное рандомизированное исследование III фазы, сравнивающее схемы паклитаксел/карбоплатин и MVAC, было досрочно прекращено, так как проведение карбоплатинсодержащего режима ассоциировалось с разочаровывающе низким уровнем ответа — только 28,2%. Поэтому нет доказательств того, что этот дуплет может обладать адекватной эффективностью на I линии химиотерапии.
В различных исследованиях II фазы по сравнению комбинаций с карбоплатином или цисплатином отмечены более низкий уровень ответа и более короткая общая выживаемость в группах карбоплатина.
Неплатиновые комбинации химиотерапии
Комбинация гемцитабина и паклитаксела в различных режимах изучалась как на I, так и на II линии терапии. Не считая серьезной легочной токсичности при еженедельном назначении обоих препаратов, эта комбинация показала хорошую переносимость и обеспечила объективный ответ на уровне между 38 и 60% на обеих линиях химиотерапии.
Химиотерапия соматически отягощенных пациентов
До 50% больных не подходят для проведения химиотерапии с включением цисплатина либо по причине тяжелого общего состояния и/или недостаточной функции почек, либо из-за сопутствующей патологии, что не позволяет проводить пациенту гидратацию большим объемом.
Химиотерапия второй линии
Данные по II линии химиотерапии очень разнятся, а прогностические факторы в этой области неясны. К предполагаемым прогностическим факторам относятся: характер I линии химиотерапии (адъювантная/неоадъювантная). предшествующая чувствительность к химиопрепаратам, общее состояние и Bajorin-факторы прогноза. Пока не существует достаточно данных по определению стандартной химиотерапии в данных условиях. Повторное назначение предшествующей химиотерапии через 1-2 мес и более после достижения эффекта является оправданной тактикой.
По данным небольших исследований II фазы, объективный ответ на паклитаксел (еженедельно), доцетаксел, оксалиплатин, топотекан, лапатиниб, гефетиниб и бортезомиб находится в пределах 0-13%. Использование гемцитабина на II линии химиотерапии показало прекрасный результат. Однако большинство больных уже получали этот препарат в схемах I линии терапии. Винфлунин, новый препарат III поколения группы винкалкалоидов, показал объективный ответ на уровне 18% и контроль болезни на уровне 67%.
Ожидается выход в печать результатов рандомизированного исследования III фазы, сравнивающего назначение винфлунина с поддерживающей терапией. Применение пеметрекседа 500 мг/м2 каждые 3 нед в исследовании II фазы показало обнадеживающие результаты: объективный ответ у 25% больных и легкоуправляемая токсичность при дополнительном назначении витамина B12, фолиевой кислоты и профилактическом назначении дексаметазона. Прекрасные показатели объективного ответа не могут быть подтверждены вторым небольшим исследованием; этот результат может быть связан с отбором пациентов в исследование.
Объективный ответ на ифосфамид составил 20%, но отмечена тенденция к выраженной токсичности. Объективный ответ при назначении паклитаксела/гемцитабина отмечен у 38-60% больных, что зависело от эффекта предшествующей терапии и показаний к химиотерапии I линии. К сожалению, не проводится ни одного рандомизированного исследования по оценке полученных результатов при данной комбинации И линии.
Заболевание с небольшим распространением и оперативное лечение после химиотерапии
При назначении цисплатинсодержащей химиотерапии больным с метастазами только в регионарных лимфатических узлах в удовлетворительном общем состоянии и при адекватной функции почек можно достичь прекрасного уровня ответа, включая высокую частоту полных эффектов, а у 20% пациентов наблюдается длительная выживаемость без прогрессирования. Миграция стадии может играть роль в получении этих положительных результатов.
Ретроспективное исследование по удалению резидуальной опухоли после достижения частичного или полного эффекта показало, что данные операции могут приводить к увеличению выживаемости, свободной от болезни, у отобранных больных. Нет достаточно доказательств о преимуществе рутинного применения адъювантной химиотерапии.
К настоящему времени опубликовано всего пять рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии и один метаанализ с обновленными данными по конкретным больным из шести исследований, а для анализа выживаемости использованы данные по 491 больному.