В структуре всех злокачественных опухолей шейки матки нейроэндокринный мелкоклеточный рак составляет менее 5 %, что свидетельствует о редкости данной патологии. Характеризуясь ранним и частым метастазированием не только в регионарные лимфоузлы, но и отдаленные органы, этот рак представляет сложную проблему для онкогинекологов.
Кроме того, среди разнообразной группы мелкоклеточного рака названные два гистологических типа имеют самый неблагоприятный прогноз. Этим объясняется необходимость дифференциальной диагностики этой особой разновидности рака с целью разработать новые методы лечения. Нейроэндокринные маркеры — синаптофизин, хромогранин и/или CD56 (молекула адгезии нервных клеток) — выявляют в 80 % этих опухолей. По крайней мере одной группой исследователей было показано, что с помощью цитологического метода исследования патологические изменения в цервикальных мазках удалось выявить только у 1 из 7 больных нейроэндокринным раком шейки матки.
Abeler сообщил о 26 случаях нейроэндокринного рака шейки матки. Несмотря на агрессивное лечение, включавшее хирургическое вмешательство, ЛТ и XT, 5-летняя выживаемость составила 14 %. Поданным Viswanathan и соавт., рецидивы заболевания при данной гистологической форме рака шейки матки встречались в 66 % случаев и часто сопровождались обширным гематогенным метастазированием. Также часто за пределами полей облучения обнаруживали локоре-гионарные метастазы.
В исследуемой группе 5-летняя выживаемость составила только 29 %, причем этот рубеж не пережила ни одна больная со стадией выше Ib1 по классификации FIGO или с клиническими данными о наличии метастазов в лимфоузлах.
В 1980-е годы 14 больным нейроэндокринным мелкоклеточным раком шейки матки со стадиями Ib и IIа мы провели комбинированное лечение, включавшее радикальную гистерэктомию с послеоперационным облучением. У всех 14 больных развились рецидивы, из них у 12 до 31-го месяца после лечения. В настоящее время разрабатывают новые методы лечения этих опухолей шейки матки. Недавно Chan и соавт. обновили это исследование и провели многофакторный анализ прогностических факторов у 34 больных. Авторы пришли к выводу, что благоприятные результаты лечения наблюдали только у пациенток с начальными стадиями заболевания, при которых показано хирургическое лечение.
Роль ЛТ в качестве основного метода лечения или в виде послеоперационного этапа, вместе с XT или без нее остается невыясненной, но эффективность ее при данном гистологическом типе рака шейки матки неудовлетворительная, особенно у больных с распространенными стадиями.
Зернистоклеточный рак шейки матки — редко встречающийся вариант низкодифференцированного железисто-плоскоклеточного рака, сопровождающегося неблагоприятным прогнозом независимо от метода терапии. Рецидивы заболевания наблюдаются в течение первого года, но еще большее их количество выявляют к 24 мес. после лечения. Выживаемость лучше, чем в случаях нейроэндокринного рака, по данным некоторых работ — до 50 % при I стадии. В исследовании Lotocki и соавт., обобщивших опыт лечения 32 больных, зернистоклеточный вариант составил 5 % всех цервикальных опухолей.
Средний возраст больных был на 10 лет меньше, чем при других гистологических типах РШМ. При Ib стадии после радикальной гистерэктомии 5-летняя выживаемость составила 45 % в сравнении с 90 и 78 % для плоскоклеточного рака и аденокарциномы соответственно.
Нейроэндокринные опухоли ЖКТ разделяют на две основные группы: карциноидные опухоли и опухоли эндокринной ткани поджелудочной железы.
Они описаны отдельно. Обе группы опухолей имеют единое происхождение и развиваются из нейроэндокринных клеток, они могут быть неразличимы гистологически. Варианты системных синдромов связаны с гормонами и биогенными аминами, выделяемыми из. цитоплазматических нейросекреторных гранул.
Нейроэндокринные опухоли шейки матки способны синтезировать различные полипептиды: соматостатин, кальцитонин, вазоактивный интестинальный пептид, антидиуретический гормон, панкреатический полипептид, адренокортикотропный гормон, глюкагон, инсулин, гастрин, серотонин и гистамин. Паранеопластические синдромы при нейроэндокринных опухолях шейки матки возникают редко и включают синдром Кушинга, карциноидный синдром и гипогликемию. Указанные синдромы, как правило, сопровождают мелкоклеточный рак шейки матки, в основном при метастазировании.
Классификация ВОЗ 2014 г. включает высокодиффренцированные карциноиды и низкодифференцированный нейроэндокринный рак. Высокодифференцированные опухоли характеризуются нейроэндокринной и органоидной дифференцировкой. Эта категория объединяет новообразования G1 и G2.
Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли
Синоним: высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль, G1.
Среди нейроэндокринных опухолей шейки матки типичный карциноид встречается редко. В большинстве случаев выявляется связь с HPV высокого риска. Клинические симптомы и макроскопическая картина не имеют характерных отличий и сходны с проявлениями других типов рака шейки матки, но, к сожалению, редко диагностируются цитологически.
Микроскопически новообразование состоит из полей, гнезд и тяжей опухолевых клеток, разделенных фиброзной стромой. Клетки полигональные или цилиндрические, изредка веретеновидные, с обильной цитоплазмой. Ядра единообразные, округлые или овальные, с гранулярным хроматином и заметными ядрышками. Митотическая активность низкая.
Нейроэндокринные опухоли G1 отличаются индолентным течением, однако иногда могут метастазировать.
Синоним: высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль, G2.
Наиболее распространенная нейроэндокринная опухоль шейки матки. Микроскопически сходна по строению с типичным карциноидом. однако отличается более выраженной ядерной атипией, увеличением количества митозов. Следует отметить, что для карциноидов шейки матки не доказана четкая зависимость степени дифференцировки от индекса пролиферативной активности (Ki-67) и числа митозов, как для карциноидов ЖКТ. Нейроэндокринные опухоли G2 более агрессивны, чем типичные карциноиды, хотя длительно прослеженных больных немного.
Диагноз карциноида необходимо подтверждать иммуногистохимически (положительная реакция с антителами к нейронспецифической енолазе [NSE], хромогранину, синаптофизину, CD56). Большинство аллельных потерь в нейроэндокринных новообразованиях связано с делецией Зр, изредка выявляются также делеции 9р21.
Низкодифференцированные нейроэндокринные опухоли
Синонимы: мелкоклеточный рак; нейроэндокринный рак, мелкоклеточный тип, G3.
Составляет 0,5-1 % рака шейки матки. Средний возраст пациенток 42 года. Клинические проявления опухоли связаны с аномальной секрецией гормонов. Описаны случаи, связанные с HPV 16-го и 18-го типов.
Макроскопически опухоль чаще представлена изъязвленной формой.
Микроскопически построена из солидных участков плотно лежащих мелких клеток со скудной цитоплазмой. В некоторых участках может выявляться железистая или плоскоклеточная дифференцировка, однако такие структуры не должны занимать более 10% опухоли. Ядра клеток округлые, овальные или слегка вытянутые, гиперхромные. Характерны высокая митотическая и апоптотическая активность, обширные очаги некроза. В 60-90% случаев наблюдается инвазия в лимфатические сосуды. Мелкоклеточная аденокарцинома может сочетаться с другими типами рака шейки матки, в частности с аденокарциномой цервикального типа.
При иммуногистохимическом исследовании практически во всех опухолях выявляется общий цитокератин (РСК) и около 50% экспрессируют один или более эндокринных маркеров (хромогранин, синаптофизин, серотонин, соматостатин). NSE является неспецифичным, но надежным маркером нейроэндокринной дифференцировки. Практически все мелкоклеточные опухоли экспрессируют NSE, а также CD56.
Дифференциальный диагноз в первую очередь проводится с другими низкодифференцированными опухолями. При наличии в мелкоклеточном раке железистого или плоскоклеточного компонента необходимо ориентироваться на занимаемый ими объем. Если данный компонент составляет менее 10% опухоли, то диагноз мелкоклеточного рака правомерен; если более 10%, то необходимо расценивать данную опухоль как аденокарциному или плоскоклеточный рак с участками нейроэндокринной дифференцировки.
Мелкоклеточный рак — крайне агрессивная опухоль. Отдаленные метастазы выявляются в легких, печени, костях.
Синоним: нейроэндокринный рак, крупноклеточный тип, G3.
Среди всех нейроэндокринных опухолей шейки матки описан относительно недавно. В прошлом эти опухоли классифицировались как атипичные карциноиды или варианты мелкоклеточного рака. Микроскопически выявляются солидные или трабекулярные участки, построенные из средних или крупных клеток. Митотическая активность высокая. Наблюдаются обширные некрозы и лимфоваскулярная инвазия.
При иммуногистохимическом исследовании опухоль может экспрессировать любые нейроэндокринные маркеры, но наиболее часто — хромогранин.
Дифференциальный диагноз включает низкодифференцированный крупноклеточный плоскоклеточный рак и низкодифференцированную аденокарциному. Клинически опухоль высокоагрессивна, имеет плохой прогноз.
Обследование нейроэндокринных опухолей
Обследование направлено на установление функциональной активности и локализации первичной опухоли и метастазов.
Гистологически опухоли состоят из мелких клеток с одинаковыми округлыми ядрами. Клетки дают положительное окрашивание с нейроэндокринными маркерами, включая енолазу, синаптофизин и хромогранин.
Профиль гормонов ЖКТ включает гастрин, ВИП, глюкагон, соматостатин. Во всех случаях показано проведение КТ/МРТ, однако могут оказаться не выявленными опухоли малого размера (менее 3 см). Все чаще для обнаружения небольших опухолей поджелудочной железы применяют ЭУ314 (± тонкоигольная биопсия).
Первичные нейроэндокринные опухоли (особенно карциноид, содержащий намного больше рецепторов к соматостатину, чем другие образования) и их метастазы можно выявить при помощи сцинтиграфии с октреотидом или метайод-бензилгуанидином, меченным радиоизотопом. ПЭТ имеет небольшое значение в диагностике нейроэндокринных опухолей в связи с их низкой метаболической активностью.
Симптомы и признаки нейроэндокринных опухолей
Заболевание может протекать бессимптомно (выявляют в качестве случайной находки при УЗИ органов брюшной полости) либо проявляться соответствующими эндокринными синдромами или в виде синдрома патологического новообразования.
Лечение нейроэндокринных опухолей
Больных в обязательном порядке направляют в специализированные учреждения для всестороннего обследования.
При локализованных процессах применяют хирургическое лечение.
Паллиативное лечение метастазирующих нейроэндокринных опухолей включает химиотерапию, применение аналогов соматостатина (октреотида, ланреотида) и при положительном результате сцинтиграфии — терапию 131 l-метайодбензилгуанидином.
При поражении печени (наиболее частой зоны метастазирования) проводят хирургическую резекцию, эмболизацию, радиочастотную абляцию, реже — транс плантацию печени.
Должиков Александр Анатольевич – доктор медицинских наук, профессор Белгородского государственного национального исследовательского университета, заведующий отделением Онкоморфологии Белгородского областного патологоанатомического бюро, руководитель научно-образовательного центра Прикладной иммуноморфологии и цитогенетики. (БелГУ, г.Белгород)
Аннотация: В статье приведено описание случая нейроэндокринного мелкоклеточного рака шейки матки, относящегося к редким вариантам опухолей данной локализации. Проанализированы особенности и сложности дифференциальной диагностики, данные литературы по данной проблеме.
Ключевые слова: Нейроэндокринный рак шейки матки, морфологическая диагностика, иммуногистохимическое исследование.
Нейроэндокринные карциномы шейки матки относятся к крайне редким новообразованиям и в связи с этим могут быть незнакомы патоморфологам, явится причиной диагностических ошибок с серьезными последствиями для пациенток из-за неправильного лечения и прогноза. Современная классификация опухолей женской репродуктивной системы предусматривает выделение категорий нейроэндокринных опухолей шейки матки, сходных с таковыми в легких: карциноид, атипичный карциноид, мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома, крупноклеточная нейроэндокринная карцинома. Прогноз при мелкоклеточной нейроэндокринной карциноме неблагоприятный. Из всех названных выше категорий она может представлять наибольшие трудности вследствие морфологического сходства с недифференцированным плоскоклеточным раком, лимфомами мелкоклеточного строения. Имеющиеся в литературе публикации касаются единичных наблюдений, либо серий из нескольких десятков наблюдений за несколько десятилетий.
Приводим собственное наблюдение, в котором встретились типичные ошибки дифференциальной диагностики мелкоклеточной нейроэндокринной карциномы шейки матки при первичном стандартном патоморфологическом исследовании.
Обсуждая описанное наблюдение, следует привести данные литературы об особенностях диагностики, прогноза и лечения нейроэндокринных карцином шейки матки, особенно мелкоклеточного варианта. Мелкоклеточная карцинома шейки матки была описана в 1957 году и составляет от 0,5 до 3% всех карцином шейки матки [3, 14]. В обзорной публикации 2001 года [8] приводится информация о 280 случаях мелкоклеточной карциномы шейки матки, описанных к тому времени в мировой литературе. В одной из публикаций 2009 года [13] проведен метаанализ 641 случая, описанного в литературе за 22 года (с 1987 по 2008). По опубликованным данным в США частота мелкоклеточных карцином шейки матки составляет 0,5 на 100 000 населения [9]. Возраст пациенток варьирует от 25 до 75 лет, но большинстов авторов отмечают преобладание пациенток молодого возраста [9, 14], По некоторым данным [6, 9] почти во всех случаях имеется ассоциация с вирусами папилломы человека 18 типа, в отличие от крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, которая чаще ассоциирована с вирусами 16 типа [7]. Опухоль склонная к раннему лимфо- и гематогенному метастазированию, отличается плохим прогнозом. Почти 75% пациенток погибают в течение первого года после установления диагноза [9] даже при ранних стадиях заболевания. Неоадьювантная химиотерапия может привести даже к ухудшению прогноза, не дает существенного эффекта и адьювантная терапия [11]. Типичным местом развития данной опухоли является зона трансформации, в связи с чем обсуждаются два возможных источника ее развития: имеющиеся нейроэндокринные клетки и резервные клетки с измененной дифференцировкой в сторону нейроэндокринных [1, 2, 6]. Морфологически мелкоклеточные карциномы шейки матки сходны с аналогичными мелкоклеточными раками легких. Важным для патоморфологической диагностики является то, что в большинстве случаев (более 80%) нейроэндокринные карциномы шейки матки дают позитивные реакции на нейроэндокринные маркеры (синаптофизин, хромогранин А, CD56), более 60% опухолей позитивны на цитокератины широкого профиля, более 80% на эпителиальный мембранный антиген, в 40% они могут давать положительную реакцию на TTF-1 [3, 4]. Клинически нейроэндокринные карциномы шейки матки характеризуются частым наличием проявлений карциноидного синдрома, опухолевые клетки отличаются способностью к секреции широкого спектра гормонов: соматостатин, кальцитонин, серотгнин, гистамин, вазоактивный интестинальный пептид и другие [3, 5].
В серии из 36 наблюдений с 1977 по 2010 год (за 34 года) в клинике университета штата Айова (США) средний возраст пациенток составил 49 лет. К моменту диагностики минимальная стадия заболевания по FIGO была IB1 (39% пациенток), в 34% была III и более высокие стадии. Стадия заболевания оказалась основным прогностическим фактором. Средний срок выживаемости пациенток был всего 20,7 месяцев, общая 5-летняя выживаемость только 23%. При всех способах нехирургического лечения удовлетворительных результатов не получено. Радикальное хирургическое вмешательство оказалось единственным методом, показавшим определенный позитивный эффект [10]. Шотландские авторы [12] на материале 21 случая из двух специализированных центров за 11 лет (1995 – 2005 годы) получили примерно сходные результаты. Трехлетняя общая выживаемость была 45%. Отмечена большая эффективность агрессивного комбинированного лечения (радикальная операция, дополненная химио-лучевой терапией). Китайским исследователями [4] мелкоклеточные нейроэндокринные карциномы выявлены в 25 случаях из общего числа 4075 случаев рака шейки матки (0,6%). Средний возраст также составил 43,7 года. Среднее время выживания было 20,9 месяцев.
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Никогосян С. О., Тагибова Тамила Шахабудиновна, Кузнецов В. В., Анурова О. А., Хизриева З. Н.
Редкие формы рака шейки матки, в частности светлоклеточная, мукоэпидермоидная, нейроэндокринные и другие, встречаются в 1—1,5% наблюдений и отличаются высокой степенью злокачественности и агрессивным течением заболевания. В статье представлены эпидемиология и патоморфологическая характеристика данных опухолей, выделены их основные маркеры. Также приведены основные виды лечения при указанной патологии и данные выживаемости пациенток в зависимости от вида проведенного лечения.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Никогосян С. О., Тагибова Тамила Шахабудиновна, Кузнецов В. В., Анурова О. А., Хизриева З. Н.
С.О. Никогосян, Т.Ш. Тагибова, В.В. Кузнецов, О.А. Анурова, З.Н. Хизриева
НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ШЕЙКИ МАТКИ
Редкие формы рака шейки матки, в частности светлоклеточная, мукоэпидермоидная, нейроэндокринные и другие, встречаются в 1—1,5% наблюдений и отличаются высокой степенью злокачественности и агрессивным течением заболевания. В статье представлены эпидемиология и патоморфологическая характеристика данных опухолей, выделены их основные маркеры. Также приведены основные виды лечения при указанной патологии и данные выживаемости пациенток в зависимости от вида проведенного лечения.
К л ю ч е в ы е с л о в а : нейроэндокринная опухоль, карциноид, хромогранин А, нейронспецифическая энолаза, CD56, синаптофизин.
NEUROENDOCRINE TUMORS OF THE CERVIX
S.O.Nikogosyan, T.Sh.Tagibova, VV.Kuznetsov, O.A.Anurova, Z.N.Khizriyeva
NNBlokhin Russian Cancer Research Center under the Russian Academy of Medical Sciences, 115478, Moscow, Russian Federation
Rare form of cancer of the cervix, in particular clear-, mukoepidermoidnaya, neuroendocrine and other tumors occur only in 1—1.5% of cases and a high degree of malignancy and aggressive course of the disease. The article presents the epidemiology of these tumors, given the pathological characteristics, and the main markers of this type of tumors. Also the main types of treatment for this disease are shown, and survival data ofpatients depending on the type of the treatment is presented.
Key words: neuroendocrine tumor, carcinoid, chromograninA, neuron-specific enolase, CD56, synaptophysin.
Как известно, гистологическая структура злокачественных новообразований шейки матки является одним из ведущих критериев, определяющих план лечения и прогноз заболевания. В большинстве (85%) случаев по микроскопическому строению злокачественные опухоли шейки матки относится к плоскоклеточному раку и в 15-20% — аденокарциноме. Редкие формы рака шейки матки, в частности светло-клеточная, мукоэпидермоидная, нейроэндокринные и другие, встречаются в 1-1,5% наблюдений и отличаются высокой степенью злокачественности и агрессивным течением заболевания.
В последние годы заметно вырос интерес к нейро-эндокринным опухолям (НЭО)* человека, в том числе и женских половых органов. Результаты эпидемиологических исследований показали, что заболеваемость НЭО независимо от локализации новообразования составляет 2—3 наблюдения на 100 000 населения. По данным программы SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results, Research), с 1973 по 2002 г. из общего количества выявленных новообразований в мире на НЭО приходится только 2,2% [1—3]. При этом отмечается тенденция к повышению уровня заболеваемости за последние 30 лет. Ежегодный прирост составляет 3% [2, 3].
НЭО возникают из клеток нейроэндокринной системы человека (APUD-системы)**, расположенных практически во всех органах и тканях организма (центральной нервной системе, симпатических ган-
Для корреспонденции: Тагибова Тамила Шахабудиновна -аспирант отд-ния гинекологии, 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23 стр. 3, е-шай: assya21@mail.ru
глиях, железах внутренней секреции, желудочно-кишечном тракте, почках, коже, тимусе, мочевых путях, плаценте и т. д).
В норме клетки APUD-системы синтезируют ряд биогенных аминов и гормонов, в частности катехо-ламины, серотонин, гистамин, ацетилхолин, гормоны аденогипофиза (АКТГ, пролактин, СТГ), щитовидной и паращитовидных желез, гастропанкреатические гормоны и т. д. Эти медиаторы играют значительную роль в обмене веществ и во многом определяют электролитный баланс, мышечный и сосудистый тонус, процессы секреции и всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и др. [1, 4].
При возникновении НЭО клетки этих новообразований в избыточном количестве продуцируют характерные биогенные амины и гормоны, которые с легкостью экскретируются в кровеносное русло и определяют так называемый карциноидный синдром. Последний проявляется приливами, диффузной или пятнистой гиперемией кожи лица и верхней половины туловища, чувством жара, иногда тахикардией, снижением артериального давления и т. п. [1]. Эти новообразования отнесены к категории функционирующих НЭО. Вторая категория НЭО отличается низкой биологической, секреторной активностью опухолевых клеток, не имеет каких-либо клинических признаков болезни, чаще всего ее обнаруживают случайно [1, 4]. Эти НЭО отнесены к нефункционирующим опухолям. НЭО локализуются преимущественно в
*Синонимы НЭО — карциноид, эндокринная опухоль, APUD-ома, ар-гентаффинома, карциноидная опухоль, нейрокарцинома.
**APUD: amine — амин; precursor — предшественник; uptake — поглощение; decarboxylation — декарбоксилирование.
ЖКТ (73,7%) и бронхолегочной системе (25,1%). В пределах ЖКТ большинство опухолей локализуется в тонкой кишке (28,7%), аппендиксе (18,9%) и прямой кишке (12,6%). Также их выявляют в поджелудочной железе, желчном пузыре, печени, половых органах. Нейроэндокринные новообразования женских половых органов составляют 0,92% общего количества НЭО.
НЭО шейки матки встречаются в виде смешанных и мономорфных опухолей. К смешанным относятся опухоли, которые состоят как минимум из двух компонентов, например аденокарциномы и железисто-плоскоклеточного рака с включением нейроэндо-кринных клеток.
Мономорфные НЭО имеют однородную структуру и могут быть представлены в виде мелкоклеточный карциномы, крупноклеточной карциномы, атипичной карциноидной опухоли, типичной карциноидной опухоли.
Карциноидная опухоль шейки матки (карциноид) по клинико-морфологическим критериям схожа с карциноидом ЖКТ, но в отличие от них в большинстве случаев в шейке матки карциноидная опухоль представлена компонентом смешанной опухоли. Клетками карциноидной опухоли шейки матки вырабатываются более 10 биологически активных веществ, приводящих к синдрому Кушинга, карциноид-ному синдрому и гипогликемии, однако эндокринная симптоматика у таких больных развивается редко.
Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома шейки матки встречается крайне редко. Эта опухоль не имеет характерных клинических проявлений кар-циноидного синдрома. Крупноклеточная карцинома шейки матки при световом микроскопическом исследовании характеризуется обильной цитоплазмой, большим ядром, выраженным ядрышком, высокой митотической активностью. Отличается агрессивным течением и быстрым метастазированием. Самая частая форма НЭО шейки матки — мелкоклеточная карцинома. Эта опухоль встречается менее чем в 5% наблюдений общей популяции больных со злокачественными опухолями шейки матки [5, 6]. Возраст пациенток варьирует от 36 до 42 лет [5, 7, 8].
Семиотика НЭО, в частности мелкоклеточного рака шейки матки, мало чем отличается от таковой при плоскоклеточном раке или аденокарциноме. Основными жалобами больных являются контактные кровянистые выделения из половых путей, бели, тянущие боли внизу живота, меноррагии и/или межменструальные кровянистые выделения. При эндофит-ных формах роста опухоли заболевание развивается без каких-либо симптомов и выявляется только при распространенных стадиях заболевания.
На более поздних стадиях симптомами заболевания являются патологические вагинальные кровотечения, боли в малом тазу и/или пояснице, ги-погастрии, болезненное мочеиспускание, отеки ног, общая слабость.
Чаще всего опухоль возникает в области эндоцер-викса, характеризуется инвазивной формой роста, что в итоге приводит к бочкообразной гипертрофии шейки матки. Размер первичной опухоли может варьировать от 0,5 до 11 см, средний диаметр опухоли составляет 3 см. Как правило, большой размер первичной опухоли характерен для НЭО, имеющих смешанное строение. Мелкоклеточный рак шейки матки отличается также высокой лимфогенной и гематоген-
ной метастатической активностью [9—11]. При этом в доступной нам литературе описаны лишь единичные наблюдения, нет конкретных сведений о частоте возникновения отдаленных метастазов.
Ввиду отсутствия характерных для НЭО шейки матки симптомов окончательный диагноз, в частности мелкоклеточного рака шейки матки, устанавливается методами световой микроскопии (окраска гематоксилином и эозином) и иммуногистохимии с применением специфичных маркеров.
Мелкоклеточный рак шейки матки по своей микроскопической структуре схож с мелкоклеточным раком легкого. При световой микроскопии эта опухоль представлена небольшими голубыми клетками, которые могут быть сгруппированы в виде островков, трабекул, формировать сетчатые или солидные структуры. Клетки мелкоклеточной карциномы шейки матки отличаются большей величиной ядер-но-цитоплазматического соотношения, при котором визуализируются гиперхроматическое ядро с множественными митозами и крайне скудная цитоплазма, ядрышко незаметное или отсутствует, встречаются большие поля некрозов.
По перечисленным выше характеристикам мелкоклеточный рак шейки матки может быть диагностирован при цитологическом исследовании Pap-тест, и как дополнение — иммуноцитохимическим исследованием. Таким образом, мелкоклеточный рак шейки матки может быть выявлен при скрининге.
При электронной микроскопии мелкоклеточного рака шейки матки визуализируются округлые или овальные гранулы 120—150 мм в диаметре.
Характерными иммуногистохимическими маркерами НЭО шейки матки являются хромогранин А, нейронспецифическая энолаза, CD56 и синаптофизин.
Хромогранин А — это гликопротеин, который состоит из 439 аминокислотных остатков. Он является основным маркером НЭО. В норме хромогранин А экспрессируется всеми нейроэндокринными клетками, нейронами ЦНС и периферической нервной системы. Хромогранин А накапливается в крупных гранулах и секретируется вместе с пептидными гормонами и аминами. В результате расщепления хро-могранина А образуются вазостатин, панкреостатин и хромостатин.
CD56 (NCAM-neural cell adhesion molecule) — молекула адгезии нервных клеток. В последнее время большое внимание уделяют изучению молекул клеточной адгезии (CD29 и CD56). Как известно, способность клеток злокачественных опухолей к инвазив-ному росту и метастазированию является основной в процессе развития и распространения опухоли, для реализации чего необходима утрата связи опухолевых клеток c внеклеточным матриксом и базальной мембраной. В норме клетки прикреплены друг к другу путем лигандно-рецепторных связей. Молекулы, участвующие в данном процессе, носят название молекул клеточной адгезии (cellular adhesion molecules — CAMs). В настоящее время известно несколько групп CAMs, представителями которых являются CD29 и CD56.
Интегрины играют важную роль в процессах межклеточных взаимодействий. Они принадлежат семейству гетеродимерных трансмембранных глико-протеинов. Эти молекулы участвуют в межклеточной адгезии, прикреплении клетки к базальной мембране и компонентам экстрацеллюлярного матрикса,
в том числе ламинину, фибронектину, коллагену и витронектину [12]. Интергины имеют значение в пролиферации, апоптозе и миграции клеток, мета-стазировании, ангиогенезе, тем самым способствуя прогрессированию опухолевого процесса [13—16]. Злокачественные опухоли могут характеризоваться как снижением, так и увеличением экспрессии CD29 [16]. НЭО характеризуются повышенной экспрессией CD56. Этот факт был использован при верификации опухоли иммуногистохимическим путем.
Синаптофизин является трансмембранным гли-копротеидом, который впервые был выделен из нейронов головного и спинного мозга, нейромышечных соединений и сетчатки глаз. Он присутствует в клетках поджелудочной железы, медуллярного вещества надпочечников, других нейроэндокринных клетках. Синаптофизин участвует в формировании синапти-ческих везикул. Предполагается его участие в образовании синаптических везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Экспрессию синаптофизина выявляют в нейроэндокринных клетках и, соответственно, в клетках НЭО. Распределение синаптофизина позволяет оценить степень дифференцировки и функциональную активность исследуемых клеток.
Нейронспецифическая энолаза представляет собой гликолитический нейронспецифический изофер-мент энолазы, который состоит из двух почти инден-тичных полипептидных цепей, каждая из которых имеет молекулярную массу 3900 Д. Его выявляют в нейронах, нейроэндокринных клетках нервной системы, а также в эритроцитах и тромбоцитах.
Лечение НЭО шейки матки
В настоящее время не существует единого мнения по поводу оптимальных подходов к лечению НЭО шейки матки. В мировой литературе имеются единичные сообщения о подобном опыте. В виду агрессивного характера опухоли чаще всего прибегают к комплексному лечению, включающему радикальное хирургическое вмешательство, химио- и лучевую терапию [17].
Примерно половина пациенток (45%) с нейроэн-докринными карциномами шейки матки [9, 18] на момент хирургического стадирования опухолевого процесса имеют поражение регионарных лимфатических узлов.
Считается, что объем операции при НЭО шейки матки должен соответствовать установленным мировым стандартам хирургического лечения рака шейки матки в зависимости от стадии заболевания.
Активно обсуждаются возможности химиотерапии. До конца прошлого века для лечения больных с НЭО шейки матки применяли схемы ЕС (этопозид/ карбоплатин) и VAC (винкристин/адриамицин/ци-клофосфамид) [9].
В ретроспективном исследовании J. Lee и соавт. [7], в качестве химиотерапевтических агентов с 1997 по 2003 г. применяли блеомицин (B), карбоплатин (C), цисплатин (Р), 5-фторурацил (F), этопозид (Е), ифосфамид (I), винбластин (V), паклитаксел (T). В качестве неоадъювантной химиотерапии исследовали схемы EP, TP, VPV, а для адъювантой химиотерапии — схемы EIP, FP, TI, TP.
А. Bermúdez и соавт. [18], J. Chan и соавт. [19] рекомендовали проведение химиотерапии в неоадъю-вантном режиме больным с опухолью больше 4 см в диаметре.
Неоадъювантная химиотерапия была рекомендована также при начальных стадиях болезни. Однако в исследовании J. Lee и соавт. [10] 11 пациенток с IB1-IIA стадиями опухолевого процесса, которым провели неоадъювантную химиотерапию, умерли от про-грессирования заболевания в течение двух лет.
Ввиду агрессивного течения мелкоклеточной карциномы шейки матки опухоли ряд авторов [20] рекомендуют проведение системной химиотерапии независимо от стадии заболевания. Оптимальным считается проведение режимов и схем химиотерапии, зарекомендовавших себя при лечении мелкоклеточного рака легкого, с включением препаратов платины и этопозида [21]. Ведется поиск новых режимов химиотерапии, в том числе режимов с применением таргетных препаратов (гефитиниб, сорафениб, бева-цизумаб и талидомид) [22].
Результаты проведенных исследований по оценке роли лучевой терапии в комплексном лечении больных с НЭО шейки матки показали, что облучение малого таза не приводит к увеличению показателей выживаемости пациенток с мелкоклеточной карциномой шейки матки [7].
Общая 5-летняя выживаемость при ранних стадиях опухолевого процесса для мелкоклеточного рака шейки матки составляет от 31,6 до 46,6%, при распространенных — от 0 до 14% соответственно [7, 19].
Показано, что прогноз заболевания зависит от стадии заболевания, размера первичной опухоли, наличия метастазов в лимфатических узлах и инвазии опухоли в строму шейки матки [23].
По мнению А. Bermúdez и соавт. [18], размер первичной опухоли является одним из основных факторов прогноза заболевания. При диаметре первичной опухоли менее 4 см клиническое течение болезни может быть схожим с таковым при плоскоклеточном раке шейки матки аналогичной стадии, общая выживаемость составляет 78%. Больные, у которых опухоль размером более 4 см в диаметре, имеют меньшую общую выживаемость — 18% (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
1. Ceplin M., Kvols L. (eds.) Neuroendocrine tumors: a guide for physicians (translation from English), Moscow., Practical medicine. 2011: 11; 17—19; 23; 37; 43; 54; 88; 100 (in Russian). (Кэплин М., Кволс Л. (ред.) Нейроэндокринные опухоли: руководство для врачей: [пер. с англ.] Москва: Практическая медицина. 2011: 11; 17—19; 23; 37; 43; 54; 88; 100.)
2. Modlin I.M., Lye K.D., Kidd M. A 5-decade analysis of 13, 715 carcinoid tumors. Cancer. 2003; 97(4): 934-59.
3. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), Program 2005 Public-use Data (1973-2002). National Cancer Institute, DC-CPS, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch. National Cancer Institute, Bethesda, MD. (Released April 2005, based on the November 2004 submission.)
4. Simonenko V.B., Dulin P.A., Makanin M.A. Neuroendocrine tumors. Moscow. 2010: 6, 16 (in Ryssian). (Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканин М.А. Нейроэндокринные опухоли. Москва. 2010: 6; 16.)
5. Viswanathan A.N., Deavers M.T., Jhingran A., Ramirez P.T., Levenback C., Eifel P.J. Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix: outcome and patterns of recurrence. Gynecol. Oncol. 2004; 93: 27-33.
6. Crowder S., Tuller. Small cell carcinoma of the female genital tract. Semin. Oncol. 2007; 34: 57—63.
7. Lee J.M., Lee K.B., Nam J.H. et al. Prognostic factors in FIGO stage IB-IIA small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix treated surgically: Results of a multi-center retrospective Korean study. Ann Oncol. 2008; 19: 321-6.
8. Tsunoda S., Jobo T., Arai M. et al. Small-cell carcinoma of the uterine cervix: A clincopathologic study of 11 cases. Int. J. Gynecol. Cancer. 2005; 15:295-300.
9. Boruta D.M., Schorge J.O., Duska L.A. et al. Multimodality therapy in early-stage neuroendocrine carcinoma of the uterine
cervix. Gynecol. Oncol. 2001; 81: 82—7.
10. Lee S.W., Nam J.H., Kim D.Y., Kim J.H., Kim K.R., Kim Y.M., Kim Y.T. Unfavorable prognosis of small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix: a retrospective matched case-control study. Int. J. Gynecol. Cancer. 2010; 20: 411-6.
11. Chen J., MacDonald O.K., Gaffney D.K. Incidence, mortality, and prognostic factors of small cell carcinoma of the cervix. Obstet Gynecol. 2008; 111: 1394-14.
12. Ruoslahti E. Integrins. J. Clin. Invest. 1991; 87: 1—5.
13. Albelda S.M. Role of integrins and other cell adhesion molecules in tumor progression and metastasis. Lab. Invest. 1993; 68: 4—17.
14. Kumar C.C. Signaling by integrin receptors. Oncogene. 1998; 17: 1365—73.
15. Clezardin P. Recent insights into the role of integrins in cancer metastasis. Cell. Mol. Life Sci. 1998; 54: 541—8.
16. Sanders R. J., Mainiero F., Giancotti F. P. The role of integrins in tumorogenesis and metastasis. Cancer Invest. 1998; 16: 329—44.
17. Reig Castillejo A., Membrive Conejo I., Foro Arnalot P., Rodríguez de Dios N., Algara López M. Neuroendocrine small cell carcinoma of the uterine cervix. Clin Transl Oncol. 2010 Jul; 12 (7): 512—3.
18. Bermudez A., Vighi S., Garcia A., Sardi J. Neuroendocrine cervical carcinoma: a diagnostic and therapeutic challenge. Gynecol. Oncol. 2001; 82: 2—9.