Ликопид при онкологии
Здравствуйте, Уважаемые доктора! В мае этого года была операция по поводу T2N0M0, удалена половина языка и лимфоузлы, метастазов не было, облучение и химию, к сожалению, не сделали. Сейчас рецидив на месте п/о рубца у корня, опухоль пошла вбок на ротоглотку, размер 1,5*2см. Жду консилиума для решения о дальнейшем лечении, скорее всего, предложат облучение. Но вопрос в другом. Врач стоматолог поставил диагноз — дисбактериоз ротовой полости, и назначил наряду с другими лекарствами ликопид, но принимать только после консультации с онкологом. При этом лечащий онколог сказал, что лучше не надо принимать, т.к. это иммуностимулятор. Почитала в интернете и нашла статьи об исследованиях Тюменских онкологов, которые одобряют примкнение ликопида у онкобольных, и на одном из форумов читала ответы онкологов, что ликопид даже нужно принимать, особенно при лучевой и химио-терапии. После этого проконсультировалась у онколога районного, где выписываю обезболивание, и получила положительный ответ, что принимать можно, хуже не станет. Как быть? Два онколога, и совершенно разные ответы. Каково Ваше мнение, ответьте, пожалуйста?!
Действующее вещество:
Содержание
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Состав
| Таблетки | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) | 1 мг |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 73,88 мг; сахар (сахароза) — 5 мг; крахмал картофельный — 19 мг; метилцеллюлоза — 0,12 мг; кальция стеарат — 1 мг |
Описание лекарственной формы
Круглые плоскоцилиндрические таблетки белого цвета с фаской.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Действующее вещество таблеток Ликопид ® — глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) — синтетический аналог структурного фрагмента оболочки (пептидогликана) бактериальных клеток. ГМДП является активатором врожденного и приобретенного иммунитета, усиливает защиту организма от вирусных, бактериальных и грибковых инфекций; оказывает адъювантный эффект в развитии иммунологических реакций.
Биологическая активность препарата реализуется посредством связывания ГМДП с внутриклеточным рецепторным белком NOD2, локализованным в цитоплазме фагоцитов (нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки). Препарат стимулирует функциональную (бактерицидную, цитотоксическую) активность фагоцитов, усиливает презентацию ими антигенов, пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышает синтез специфических антител, способствует нормализации баланса Thl/Th2-лимфоцитов в сторону преобладания Thl. Фармакологическое действие осуществляется посредством усиления выработки ключевых ИЛ (ИЛ-1, ИЛ-6 , ИЛ-12), ФНО-α, γ-интерферона, колониестимулирующих факторов. Препарат повышает активность естественных киллерных клеток.
Ликопид ® обладает низкой токсичностью ( ЛД50 превышает терапевтическую дозу в 106000 раз и более). В эксперименте при пероральном способе введения в дозах, в 100 раз превышающих терапевтическую, препарат не оказывает токсического действия на ЦНС и ССС , не вызывает патологических изменений со стороны внутренних органов. Ликопид ® не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия, не вызывает хромосомных, генных мутаций. В экспериментальных исследованиях, проведенных на животных, получены данные о противоопухолевой активности препарата Ликопид ® (ГМДП).
Фармакокинетика
Биодоступность препарата при пероральном приеме составляет 7–13%. Степень связывания с альбуминами крови слабая. Tmax — 1,5 ч, T1/2 — 4,29 ч. Активные метаболиты не образует, выводится из организма в неизмененном виде, в основном через почки.
Показания препарата Ликопид ®
Комплексная терапия заболеваний, сопровождающихся вторичными иммунодефицитными состояниями, у взрослых и детей с 3 лет.
хронические инфекции дыхательных путей;
острые и хронические гнойно-воспалительные заболевания кожи и мягких тканей (пиодермия, фурункулез и другие);
Профилактический прием (взрослые):
профилактика и снижение сезонной заболеваемости ОРЗ и частоты обострений хронических заболеваний лор-органов, верхних и нижних дыхательных путей.
хронические, рецидивирующие инфекции верхних и нижних дыхательных путей в стадии обострения и в стадии ремиссии;
острые и хронические гнойно-воспалительные заболевания кожи и мягких тканей (пиодермия, фурункулез и другие);
Противопоказания
повышенная чувствительность к глюкозаминилмурамилдипептиду и другим компонентам препарата;
аутоиммунный тиреоидит в фазе обострения;
состояния, сопровождающиеся фебрильной температурой (>38 °C) на момент приема препарата;
редко встречающиеся врожденные нарушения обмена веществ: алактазия, галактоземия, глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость сахарозы, непереносимость фруктозы, лактозы, дефицит лактазы, сахаразы/изомальтазы;
применение при аутоиммунных заболеваниях не рекомендуется вследствие отсутствия клинических данных;
Применение при беременности и кормлении грудью
Прием препарата Ликопид ® 1 мг противопоказан женщинам в период беременности и грудного вскармливания.
Побочные действия
Часто (1–10%) — в начале лечения может отмечаться кратковременное повышение температуры тела до субфебрильных значений (до 37,9 °C), что не является показанием к отмене препарата.
Редко (0,01–0,1%) — кратковременное повышение температуры тела до фебрильных значений (>38 °C). При повышении температуры тела больше 38 °C возможен прием жаропонижающих средств, что не снижает фармакологические эффекты таблеток Ликопид ® .
Очень редко (меньше 0,01%) — диарея.
Если любые из указанных в описании побочных эффектов усугубляются или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в описании, следует сообщить об этом лечащему врачу.
Взаимодействие
Препарат повышает эффективность противомикробных препаратов, отмечается синергизм в отношении противовирусных и противогрибковых препаратов. Антациды и сорбенты значительно снижают биодоступность препарата. ГКС снижают биологический эффект препарата Ликопид ® .
Способ применения и дозы
Сублингвально (под язык) или внутрь, натощак, за 30 мин до еды. При пропуске приема препарата, если прошло не более 12 ч от запланированного времени, пациент может принять пропущенную дозу; в случае, если прошло более 12 ч от запланированного времени приема, необходимо принять только следующую по схеме дозу и не принимать пропущенную.
Хронические инфекции дыхательных путей: по 2 табл. 1 раз в сутки под язык в течение 10 дней.
Острые и хронические гнойно-воспалительные заболевания кожи и мягких тканей (пиодермия, фурункулез и другие): по 2 табл. 2–3 раза в сутки под язык в течение 10 дней.
Герпетическая инфекция: по 2 табл. 3 раза в сутки внутрь или под язык в течение 10 дней.
Для профилактики или снижения сезонной заболеваемости ОРЗ и частоты обострений заболеваний лор-органов, верхних и нижних дыхательных путей: по 1 табл. 3 раза в сутки под язык в течение 10 дней.
Острые и хронические гнойно-воспалительные заболевания кожи и мягких тканей (пиодермия, фурункулез и другие): по 1 табл. 1 раз в сутки под язык в течение 10 дней.
Хронические, рецидивирующие инфекции верхних и нижних дыхательных путей (в стадии обострения и в стадии ремиссии): Ликопид ® принимают 3 курсами по 1 табл. 1 раз в сутки под язык в течение 10 дней, с перерывом между курсами в 20 дней.
Герпетическая инфекция: по 1 табл. 3 раза в сутки внутрь или под язык в течение 10 дней.
Передозировка
Случаи передозировки неизвестны.
Симптомы: исходя из фармакологических свойств препарата, в случае его передозировки может наблюдаться подъем температуры тела до субфебрильных (до 37,9 °C) значений.
Лечение: при необходимости проводится симптоматическая терапия (жаропонижающие средства), назначаются сорбенты. Специфический антидот неизвестен.
Особые указания
1 табл. Ликопид ® 1 мг содержит сахарозу в количестве 0,00042 ХЕ , что следует учитывать пациентам с сахарным диабетом.
1 табл. Ликопид ® 1 мг содержит 0,074 г лактозы, что следует учитывать больным, страдающим гиполактазией (непереносимость лактозы, при котором в организме наблюдается снижение уровня лактазы — фермента, необходимого для переваривания лактозы).
Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами. Не влияет на способность управлять автомобилем и сложными механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, 1 мг. По 10 табл. в контурной ячейковой упаковке из ПВХ-пленки и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 1 контурной ячейковой упаковке помещают в пачку из картона.
Производитель
Тел./факс: (495) 330-74-56.
Тел./факс: (495) 330-74-56.
Тел./факс: + 7 (495) 330-74-56.
По указанному адресу, электронному адресу и телефону можно при необходимости получить дополнительные данные о препарате, сообщить о нежелательных побочных реакциях при приеме препарата (побочных эффектах) или направить рекламацию на его качество.
e-mail: peptek@peptek.ru, med_dir@peptek.ru
Тел./факс: (495) 776-00-40; (495) 330-74-56.
Условия отпуска из аптек
Условия хранения препарата Ликопид ®
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Ликопид ®
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Полученные в последние 25 лет данные о состоянии иммунной системы у онкологических больных свидетельствуют, что рост большинства злокачественных новообразований сопровождается определенными нарушениями иммунного ответа.
Выявлены закономерности влияния развивающейся опухоли на иммунную систему организма, зависимость степени подавления иммунного ответа от размера опухоли и проводимого лечения.
Эти данные послужили основанием для использования методов иммунотерапии в комплексном лечении злокачественных новообразований.
Основные задачи современной иммунотерапии опухолей:
1) снижение побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии (миелосупрессии, иммуносупрессии), коррекция общетоксических эффектов;
2) профилактика и лечение сопутствующих инфекционных осложнений;
3) профилактика рецидивов опухоли;
4) непосредственный противоопухолевый эффект.
К настоящему времени реальные достижения наблюдаются в решении первых трех задач. С этой целью используются различные иммуномодуляторы, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы. Почти 25-летний опыт применения различных иммуномодуляторов в онкологии выявил как положительные, так и отрицательные стороны этого вида лечения.
Показано, что ряд препаратов способствует быстрому восстановлению иммунологических и гематологических показателей после хирургического лечения, химио- и лучевой терапии, что позволяет раньше начать следующие курсы лечения, а это, в свою очередь, повышает эффективность проводимой терапии.
Ряд препаратов при их профилактическом применении способствует увеличению длительности ремиссии. В то же время отмечено, что неадекватное применение иммунотропных препаратов может способствовать ускорению опухолевого роста.
Агенты, способные изменять биологическую реакцию организма на опухоль таким образом, что это дает терапевтический эффект, называют модификаторами биологических реакций. К числу таких препаратов относятся цитокины (интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухолей, колониестимулирующие факторы, таргетные модуляторы иммунного ответа (производные талидомида — леналидомид), иммуноконъюгаты, включая иммунотоксины (денилейкин дифтитокс), а также неспецифические иммуномодуляторы (полиоксидоний, иммунофан, галавит, ликопид и др.).
Цитокины
Основные функции цитокинов: регуляция гемопоэза, иммунного ответа и воспалительных процессов, участие в ангиогенезе, апоптозе, хемотаксисе, эмбриогенезе. Продукция цитокинов определяет развитие ряда заболеваний, в связи с чем встает вопрос об их использовании или применении антагонистов к ним в терапевтических целях. Цитокины нашли наиболее широкое применение в онкологической практике.
В настоящее время имеется обширная литература по эффективности применения цитокинов при различных злокачественных новообразованиях как в режиме монотерапии, так и в сочетании с химиотерапией и другими видами лечения. В клиническую практику вошло применение интерферона-альфа (ИФН-а), интерлейкина (ИЛ-2) и их комбинаций при лечении некоторых опухолей. Проводятся исследования по применению фактора некроза опухоли (ФНО) и интерферона-гамма (ИФН-у).
Интерферон-альфа. Изучение эффективности ИФН-а проводилось при всех формах злокачественных новообразований. К настоящему времени в ведущих клиниках США и Европы выполнено большое количество проспективных кооперированных исследований, которые позволили разработать ряд рекомендаций. Показано, что адьювантное применение малых доз ИФН-а (3-5 млн ME) дает определенный эффект на ранней стадии заболевания, что выражается в снижении риска метастазирования и улучшении показателей безрецидивной выживаемости.
Лечение хорошо переносится больными (возможны лишь температурные реакции) и должно продолжаться не менее 12-18 мес. Использованные дозы ИФН обладали иммунокорригирующим свойством: у больных повышались число NK-клеток и их активность, увеличивалась экспрессия CD95 и ряда активационных антигенов, а также активировались процессы апоптоза.
В настоящее время Европейское медицинское агентство по изучению эффективности лекарственных средств рекомендует назначение малых доз ИФН-а в качестве профилактического лечения меланомы 11 стадии после операции. В то же время для больных с меланомой III стадии малые дозы ИФН оказались недостаточными для получения клинического эффекта, в связи с чем предложены схемы, включающие высокие дозы ИФН (10-20 млн МЕ/м2), при которых сам ИФН-а проявляет антипролиферативное действие.
В международных исследованиях было показано, что использование высоких доз ИФН позволяет добиться увеличения не только безрецидивной, но и общей выживаемости. Безусловно, такие дозы ИФН достаточно токсичны. Наиболее часто наблюдаются гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгия), усталость, депрессия, миелосупрессия, тромбоцитопения, нарушение функции печени.
Кроме того, оказалось, что длительность клинического эффекта напрямую связана с общей продолжительностью лечения, т.к. после отмены препарата довольно скоро возникал рецидив заболевания. В связи с этим вопросы дозы и длительности применения ИФН у больных с метастатической меланомой являются предметом проходящих в настоящее время кооперированных исследований.
Рекомбинантный ИФН-а2 при метастатическом раке почки оценивался во многих исследованиях. По данным РОНЦ РАМН, эффективность различных режимов колеблется от 6 до 26 %, при этом у больных с хорошим соматическим статусом и длительным безрецидивным периодом после нефрэктомии она достигала 30% при продолжительности ремиссий более 27 мес.
Особый интерес представляют данные об использовании ИФН при лечении гемоб-ластозов. Наиболее широко он исследовался в детской гематологии как у нас, так и за рубежом. Оказалось, что как клинический, так и иммунокорригирующий эффект зависел от стадии заболевания и сроков начала лечения относительно периода ремиссии.
В отделении детской гематологии РОНЦ РАМН препарат применяли в комплексном лечении 351 ребенка с диагнозом острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) (220 детей) и НХЛ (131 ребенок). Проведенное рандомизированное исследование показало способность рекомбинантного ИФН повышать эффективность проводимого комплексного лечения и улучшать его отдаленные результаты.
Препараты ИФН часто используются в онкологии с целью иммунокоррекции. Например, Виферон — комплексный препарат, в состав которого входят рекомбинантный ИФН-а, мембраностабилизирующие компоненты, токоферола ацетат, аскорбиновая кислота и основа, применяется в качестве иммуномодулятора в комплексной терапии злокачественных новообразований при снижении показателей естественного иммунитета, для профилактики хронических воспалительных заболеваний, лечения и профилактики рецидивирования вирус-ассоциированных неопластических заболеваний: генитальной папилломавирусной инфекции, саркомы Калоши.
У больных с онкологическими заболеваниями для терапии хронических вирусных гепатитов В и С препарат назначают по схеме: при гепатите В — суточная доза 5 млн МЕ/м2, при гепатите С — 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 6-12 мес. Виферон совместим и хорошо сочетается с химио- и гормонотерапией, не вызывая каких-либо побочных эффектов.
ИФН-у — лимфоцитарный иммунный интерферон является ключевым цитокином как естественного, так и адаптивного иммунитета. Он играет центральную роль в защите организма от патогенных микроорганизмов и служит необходимым компонентом системы иммунного надзора и регуляции опухолевого роста. По-видимому, противоопухолевое действие ИФН-у обусловлено комбинацией его иммуномодулирующей активности, прямого антипролиферативного действия на опухолевые клетки с подавлением ангиогенеза.
В Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН проводилось исследование влияния отечественного рекомбинантного ИФН-у Ингарона на эффективность химиотерапии и продолжительность ремиссии у больных диссеминиро-ванной меланомой кожи. Применялась комбинация противоопухолевых препаратов: дакарбазин + ломустин + цисплатин.
Ингарон назначался по 500 000 ME п/к 5 дней в неделю до недельного курса химиотерапии и затем, после химиотерапии, 3 дня в неделю. Было проведено 84 курса химиотерапии и 1180 введений Ингарона. Оценено 39 больных. Результаты лечения: полный эффект — 10,3%, частичный эффект — 23,1 %, стабилизация болезни — 40,3%.
ИЛ-2 — белок с молекулярной массой 15 кДа, был впервые описан в 1976 г. как фактор роста Т-клеток. Он продуцируется активированными Т-клетками и способствует дальнейшему росту Т-лимфоцитов. ИЛ-2 — важный медиатор, в основном, клеточного иммунитета. К настоящему времени более 20 000 больных во всем мире получили лечение ИЛ-2 по различным схемам: самостоятельно в различных дозах, ИЛ-2 + ЛАК (лимфокин-активированные клетки), ИЛ-2 + ИФН, ИЛ-2 + цитостатики и др.
Однако, несмотря на большие надежды, спектр опухолей, при которых ИЛ-2 эффективен, оказался довольно узким, наилучшие результаты получены при раке почки и метастатической меланоме. Высокодозная иммунотерапия ИЛ-2 имеет в основном историческое значение и практически не используется в настоящее время из-за возникающих осложнений, вызванных токсичностью препарата.
Один из подходов повышения эффективности терапии рака почки и злокачественной меланомы — комбинация ИЛ-2 и ИФН-а + химиопрепараты. Комбинация данных цитокинов с 5-фторурацилом в нескольких исследованиях вызвала до 17 % полных ответов и 12-39% частичных ответов у больных метастатическим раком почки. В других исследованиях с помощью химиоцитокинотерапии объективный эффект достигнут в 33% случаев, комбинация ИЛ-2 + ИФН-а давала 28% эффективности, а только ИЛ-2 — всего 6%.
Длительные инфузии ИЛ-2 в низких дозах применяются для стимуляции иммунного ответа против инфекционных агентов и подавления роста опухолевых клеток у больных гемобластозами после трансплантации костного мозга.
Наиболее часто встречающимся проявлением токсичности при в/в введении были развитие в ближайшее время после него озноба, повышение АД, тахикардия; спустя 1-2ч — повышение температуры тела длительностью в несколько часов. Учитывая дозолимитирующую токсичность при системном введении, разрабатываются альтернативные методы введения, позволяющие создать локально высокую концентрацию препарата.
Один из таких методов — создание искусственного круга кровообращения для введения ФНО больным с локализацией опухоли на конечностях. Введение больным с меланомой и саркомой мягких тканей фактора некроза опухоли в дозе до 0,2 мг в течение определенного времени (от нескольких часов до суток) в изолированную конечность самостоятельно или в комбинации с ИФН-а и химиопрепаратами давало значительный клинический эффект. К данному методу можно также отнести разрабатываемое в настоящее время в России регионарное введение препарата при меланоме глаза (сучетом анатомических особенностей кровоснабжения).
В настоящее время изучается отечественный препарат Альнорин — человеческий рекомбинантный ФНО, это полипептид из 153 аминокислотных остатков, выделенных из трансформированных клеток e.соlle. Введение Альнорина в течение 2 нед. (1-3 ME в 1-3-й день) до химиотерапии позволило получить медиану общей выживаемости больных с диссеминированной злокачественной меланомой 27 мес. по сравнению с 9,3 мес. в контрольной группе.
В настоящее время проводятся исследования по изучению клинической эффективности некоторых других цитокинов и их комбинации с противоопухолевыми препаратами.
Цитокины способны стимулировать рост и дифференцировку клеток — предшественников гемопоэза, т.е. являются ростовыми факторами гемопоэза. Группа ростовых факторов гемопоэза получила название колониестимулирующих факторов (КСФ), т.к. они определяются в основном по способности формировать клеточные колонии в культуре клеток костного мозга. КСФ не обладают противоопухолевыми свойствами, но учитывая то значение, которое они приобрели в современной клинической химиотерапии опухолевых заболеваний.
Иммуномодуляторы
В последние годы появились принципиально новые иммуномодуляторы направленного (таргетного) действия. К ним относятся производные талидомида и иммуноконъюгаты.
Леналидомид (Ревлимид) — производное талидомида, обладает иммуномодулирующим свойством (пролиферация Т-лимфоцитов, продукция ИЛ-2 и ИФН-у, ингибирует синтез ФНО-а и ИЛ-6 и снижает экспрессию молекулы адгезии, подобно талидомиду, подавляет ангиогенез). При приеме внутрь в дозе 10 мг/сут используется при трансфузионно-зависимых миелодиспластических синдромах (МДС) низкого и промежуточного риска с делецией 5q. В сочетании с дексаметазоном в качестве второй линии химиотерапии применяется при множественной миеломе в дозе 25 мг/сут (1-21-й день каждые 28 дней). Учитывая опасность пороков развития плода, абсолютно противопоказан при беременности.
Денилейкин дифтитокс (Онтак) — это рекомбинантный иммунотоксин, представляющий собой химерный белок из фрагмента человеческого ИЛ-2 и субъединиц А и В дифтерийного токсина. Специфически связываясь с рецептором ИЛ-2, CD52 проникает в клетку, где высвобождение дифтерийного токсина приводит к ее гибели. В дозе 9-18 мкг/сут каждый 21-й день применяется при Т-клеточных лимфомах кожи, экспрессирующих CD52, в случае устойчивости к стандартной химиотерапии и при рецидивах. Побочные эффекты: гриппоподобный синдром, аллергические реакции, повышенная проницаемость капилляров, диарея, гепатотоксичность.
Неспецифические иммуномодуляторы
Иммуномодуляторы в настоящее время широко используются в онкологии. Однако рекомендованы могут быть лишь те препараты, которые прошли клинические исследования и для которых разработаны показания и режимы введения.
Большинство этих препаратов обладает хорошо изученным механизмом действия и преимущественным влиянием на то или иное звено иммунной системы, что указывает на необходимость предварительной оценки состояния иммунитета в каждом конкретном случае и назначения препарата в соответствии с ее дефектом.
Наиболее целесообразно применять их при вторичных иммунодефицитах, являющихся следствием опухолевого процесса, а также хронических, вялотекущих и рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессах любой локализации. Рекомендуется также раннее применение иммуномодуляторов при назначении этиотропных химиотерапевтических средств или в различных комбинациях со стандартным противоопухолевым лечением.
Влияние полиоксидония на эффективность лечения онкологических больных, переносимость послеоперационной химиотерапии исследовалось при широком спектре злокачественных новообразований.
В большинстве исследований с применением полиоксидония у онкологических больных сообщается об иммунокоррекции основных иммунологических и гематологических показателей, что позволяет проводить адекватное лечение и улучшать качество жизни больных. Оказалось, что применение препарата по 6 мг в/м через день в интервалах между курсами химиотерапии сопровождается улучшением как основных, так и дополнительных показателей качества жизни больных раком молочной железы (РМЖ). Режим удобен для амбулаторного применения и может быть использован в качестве сопроводительной терапии у онкологических больных.
Химиотерапия в сочетании с иммунофаном проводилась больным с различными злокачественными опухолями. В исследовании, включавшем 224 больных, препарат назначался по 1 мл в/м через день, 10 инъекций или по 2 мл через день, 5 инъекций. Как правило, лечение иммунофаном начиналось за 3-5 дней до введения противоопухолевых препаратов и продолжалось во время химиотерапии. Положительное влияние иммунофана на продолжительность ремиссии отмечено при РМЖ и мелкоклеточным раком легкого (МРЛ).
При химиотерапии опухолей различной локализации у больных, леченных с применением иммунофана, лейкопения возникает на 4-30% (в среднем на 17 %) реже, гепатотоксичность встречалась в 1,5-2 раза реже. В целом пациенты, получавшие иммунофан, переносили химиотерапию лучше, чем те, кто не подвергался иммунокоррекции.
Исследование иммунологических показателей выявило, что применение иммунофана способствовало сохранению и даже повышению уровня Т-клеточных популяций у больных, проходивших агрессивную химиотерапию. Кроме того, полученные данные указывают, что сопутствующие вирусные заболевания при использовании иммунофана возникают в 1,5-2 раза реже.
Побочные явления иммунофана выявлены у 2,4 % больных и выражались в сыпи, зуде кожи, аллергических реакциях в виде затрудненного дыхания, беспокойства, возбуждения. Указанные токсические реакции, связанные с приемом иммунофана, характеризовались умеренной выраженностью и продолжались после отмены препарата не более 1 нед.
Галавит — натриевая соль аминофталазина, зарегистрирован как противовоспалительный препарат с иммуномодулирующим действием. Основные свойства препарата (регуляция активности макрофагов и синтеза ими про- (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов; стимулирующее действие на фагоцитарную активность нейтрофилов при ее исходном дефиците; антиоксидантное действие; регуляция репарации поврежденных тканей) позволили применять его в онкологии.
Исследования проводились при различных нозологических формах опухолей (рак желудка, пищевода, молочной железы, мочевого пузыря и др.). Применение галавита в ранний послеоперационный период (за 5 дней до и в течение 5 дней после операции ежедневно в дозе 0,1 г, суммарная доза 1 г) вызывало статистически значимое увеличение количества лимфоцитов, экспрессирующих CD3, CD7, CD38, CD50, CD20.
Кроме того, исследовали поглотительную способность и ферментативную функцию нейтрофилов (миелопероксидаза, щелочная фосфатаза). Показано, что применение галавита способствует снижению частоты развития и тяжести течения инфекционных заболеваний; улучшает переносимость полихимиотерапии, снижая частоту развития побочных эффектов; улучшает общее состояние больных и повышает качество их жизни; способствует коррекции показателей иммунной системы.
Ликопид представляет собой синтезированный универсальный фрагмент клеточной оболочки практически всех бактерий (глюкозаминилмурамилдипептид). Основной мишенью препарата являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Под влиянием ликопида повышается фагоцитоз, возрастает продукция цитокинов (ИЛ-1, ФНО, КСФ, ИФН и др.), растет экспрессия антигенов HLA-DR.
Ликопид применялся у больных раком легкого и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (больные получали препарат по стандартной схеме 10 мг внутрь утром натощак в течение 7-10 дней, 1 или 2 курса препарата с интервалом 2 нед. на фоне основной терапии). В группе получавших ликопид отмечалась положительная динамика иммунологических показателей: увеличение клеток CD3+, CD4+, соотношения CD4+/CD8+, усиление поглотительной и переваривающей функций нейтрофилов, уменьшение или отсутствие эпизодов инфекционных заболеваний, положительная клиническая динамика в виде уменьшения тяжести течения инфекционного процесса.
Таким образом, результаты исследований позволяют заключить, что ликопид может применяться при лечении инфекционных осложнений у больных с распространенными формами злокачественных новообразований в комплексной поддерживающей терапии данной категории пациентов.
Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Артамонова Е. В.
ДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 1-22
МЕСТО ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ В ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
— утрата опухолевыми клетками некоторых типов молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA) 1-го класса, необходимых для распознавания антигенных пептидов опухолевых клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами (применительно к раку молочной железы — РМЖ — этот механизм подробно изучен Н.Н. Тупицыным [2]);
— отсутствие экспрессии на опухолевых клетках кофакторных молекул CD80 (В7-1) и CD86 (В7-2), которые разпознаются корецептором CD28. Без сигнала, поступающего с корецептора, вместо активации развивается анергия Т-лимфоцитов;
— отбор тех вариантов мутаций, на которые факторы специфической защиты не реагируют.
В целом выделяют следующие различные отклонения в системе иммунного надзора (ЕМп, 1975):
— недостаточность распознавания ассоциированных с опухолью специфических антигенов;
— ускользание опухоли от иммунного ответа;
— иммунный дефицит хозяина;
— неправильное функционирование эффек-торных механизмов иммунного ответа.
Не менее важным, особенно с точки зрения планирования иммунотерапевтических мероприятий у каждого конкретного больного, является установление варианта элиминационного дефицита иммунной системы, который может быть относительным (количество мутированных клеток превышает элиминационные возможности иммунной системы) или абсолютным, когда нарушается функционирование самой иммунной системы [3]. Так, развитие опухолевого процесса с определенно установленным канцерогеном чаще обусловлено относительным элиминационным дефицитом иммунной системы. Появление спонтанных опухолей на фоне неизмененных количественных и качественных параметров иммунной системы (что встречается достаточно часто) связано, вероятно, с механизмами ускользания опухолевых клеток от иммунного надзора. Спонтанные опухоли на фоне нарушенных характеристик иммунного статуса могут свидетельствовать о наличии абсолютного элиминационного дефицита.
В настоящее время иммунный статус исследуется с помощью панели моноклональных антител (МКА) к дифференцировочным антигенам иммунокомпетентных клеток и ряда тестов, определяющих их функциональную активность [4]. Оцениваются нарушения в соотношении иммуно-регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, уменьшение количества и снижение функциональной активности естественных киллеров [5]. Особый интерес в качестве показателей прогноза представляют антигены CD50 (ICAM-3) и CD95 (Fas/APO-1). Дополнительным методом может являться исследование количества, субпопуляци-онного состава и функциональной активности инфильтрирующих опухоль лимфоцитов [6]. В последние годы проявляется повышенный интерес к исследованию гуморального противоопухолевого иммунитета у больных РМЖ [7].
Задачами иммунотерапии в онкологии являются:
— снижение побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии: лечение миелосу-прессии, иммуносупрессии, коррекция общетоксического действия, антиоксидантный эффект;
— профилактика рецидивов опухоли;
— профилактика и лечение сопутствующих инфекционных осложнений.
Лечение опухолей молочной железы
Лечение опухолей молочной железы
дуктивной системы 1-2 г
К современным методам биотерапии, используемым в онкологии, относятся:
— активная иммунотерапия с применением клеточных (аутологичных и аллогенных) и неклеточных (ганглиозиды, белки теплового шока, ДНК, рекомбинантные пептиды) вакцин;
— пассивная иммунотерапия — клеточная (LAK, TIL, терапия сенсибилизированными лимфоцитами, дендритными и стволовыми клетками, миеломинитрансплантация), цитокинотерапия (ИЛ-2, 4, 10, 12; ФНО);
— генотерапия, т.е. введение в клетку различных генов (апоптоза, интерлейкинов, костимулиру-ющих молекул В7, молекул HLA) или применение антисенсных олигонуклеотидов;
— блокада иммуносупрессивных факторов (блокаторы VEGF, антитела к ИЛ-6).
По своей направленности Б.В. Пинегин и Р.М. Хаитов [8] различают следующие виды воздействия на иммунную систему иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС):
— иммуномодулирующее, при котором уровень нормально функционирующих звеньев иммунной системы не меняется или колеблется в нормальных пределах, а дефектно функционирующие звенья как при различных иммунодефицитах вторичного характера, так и при гиперэргических иммунопатологических состояниях возвращаются к нормальному уровню функционирования;
— иммунодепрессивное — угнетающее активность различных звеньев иммунной системы;
— иммуностимулирующее — повышающее активность как поврежденных (депрессивных), так и неповрежденных звеньев иммунной системы.
Наиболее оптимальным в онкологической практике является применение иммуномодуляторов (ИМ), которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).
Существует две классификации ИТЛС: по происхождению и по механизму действия. По происхождению все ИТЛС подразделяют на экзогенные, эндогенные и химически чистые [8].
В подавляющем большинстве первые — это вещества микробного (в основном бактериального или грибкового) происхождения. В настоящее время в распоряжении иммунологов имеется достаточно большое число таких препаратов, включая пиро-генал, рибомунил, нуклеинат натрия, лактолен и др. К ИТЛС эндогенного происхождения относятся иммунорегуляторные пептиды (Т-активин, миело-пид, тимоген и др.) и цитокины, включая рекомбинантные цитокины и колониестимулирующие факторы, с успехом применяемые у онкологических больных. В третью группу включены синтетические аналоги препаратов первых двух групп, а также ве-
щества, полученные в результате направленного химического синтеза, например полиэлектролиты, полиоксидоний и др. Иммуномодуляторной активностью обладают и препараты на основе природных факторов (экстракты растений и т.д.).
Необходимость применения ИМ в онкологии связана не только с патогенетическими особенностями заболеваний, но и с методами их лечения: хи-мио- и лучевая терапия, а также любые оперативные вмешательства индуцируют или усугубляют вторичную иммунную недостаточность.
По механизму действия можно выделить ИМ с преимущественным воздействием на Т-, В-системы иммунитета и фагоцитоз. Следует иметь в виду, что любой ИМ, преимущественно влияющий на фагоцитоз, гуморальный или клеточный иммунитет, помимо действия на этот компонент иммунитета будет оказывать в той или иной степени эффект и на другие компоненты иммунной системы.
В настоящее время свыше 40 препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, разрешены к применению в России; это в основном цитокины, препараты тимуса и синтетические препараты.
Широко внедрены в клиническую практику а -, р- и у -интерфероны — низкомолекулярные белки глобулиновой природы, обладающие противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим (по типу цитокинов) действием. Выделяют препараты первого поколения (человеческий лейкоцитарный интерферон) и рекомбинантные ин-терфероны — отечественные (интераль, липинт, гриппферон, виферон, кипферон, инфагель, интерген) и зарубежные, зарегистрированные в России (эгиферон, вэллферон, авонекс, реальдирон, пегин-трон, интрон А, ребиф, роферон).
Имеются данные о применении интерлейкинов (в частности, ронколейкина) не только в случае опухолей, чувствительных к иммунотерапии (меланома, почечно-клеточный рак и др.), но и с целью иммунокоррекции при комплексном лечении онкологических больных с неиммуночувствительными опухолями [9]. Аналогичные данные получены и в отношении комплексных цитокинных препаратов, к которым относится лейкинферон.
Наиболее целесообразно назначать ИМ при вторичных иммунодефицитах, проявляющихся в виде хронических, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов любой локализации. Наличие таких процессов говорит о существовании в иммунной системе того или иного дефекта и, следовательно, служит основанием для назначения ИМ, которые, как правило, применяются в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми средствами. Целесообразно раннее применение ИМ — с первого дня назначения этиотропных химиотерапевтических средств. Препаратом первого выбора при
ДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 1-22
вторичных иммунодефицитах является отечественный высокоэффективный ИМ последнего поколения полиоксидоний. Лечение ИМ желательно проводить под контролем параметров иммунной системы.
РМЖ — самое распространенное злокачественное новообразование у женщин в экономически развитых странах, включая и Россию. Социальное значение этой формы рака настолько велико, что исследования по данной проблеме занимают одно из ведущих мест в онкологической науке.
Проведенные при РМЖ иммуногистохимиче-ские исследования показали, что злокачественные клетки не менее чем в 50% случаев утрачивают молекулы HLA. Это, в свою очередь, приводит к нарушениям в процессах иммунного распознавания и элиминации опухолевых клеток и проявляется снижением инфильтрации опухоли субпопуляциями лимфоцитов, а для некоторых групп пациенток и ухудшением выживаемости после радикального лечения [10].
Несмотря на то что РМЖ характеризуется экспрессией целого ряда опухольассоциированных антигенов (MUC1, РЭА, гиперэкспрессия рецепторов факторов роста и т.д.) в сочетании с различными нарушениями иммунного статуса, ИМ в настоящее время не входят в стандарты лечения данного заболевания, так как не решают основных задач по получению непосредственного противоопухолевого эффекта или профилактике рецидивов опухоли. Тем не менее препараты данного класса могут оказаться чрезвычайно полезными для снижения побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии и для профилактики и лечения сопутствующих инфекционных осложнений.
Известно, что не менее 80—90% женщин с операбельным РМЖ нуждаются в проведении адъювантной химиотерапии, сопровождающейся целым рядом существенных побочных эффектов. Неуклонный рост числа органосохраняющих операций приводит к увеличению контингента больных, которым показана послеоперационная лучевая терапия. Поскольку и химио-, и лучевую терапию необходимо начинать в определенные сроки после операции, интенсивное адъювантное лечение нередко приводит к выраженной токсичности, увеличению интервалов между курсами лечения и сокращению их числа. Поэтому в настоящее время широко ведется поиск средств, снижающих частоту побочных эффектов и помогающих провести запланированную терапию в полном объеме.
Одним из таких препаратов является полиок-сидоний — сополимер ^окси-1,4-этиленпипера-зина и ^-карбокси)-1,4-этиленпиперазиния бромида, обладающий иммуностимулирующим, детоксицирующим, мембраностабилизирующим и анти-оксидантным действием [11].
В отделении изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина под руко-
водством проф. Л.В. Манзюк проведено рандомизированное исследование по изучению влияния полиокси-дония на переносимость послеоперационной химио-или химиолучевой терапии у больных РМЖ. Пациентки, которым после радикальной операции проводили адъювантную химиотерапию по схеме FAC (4 курса в стандартных дозах с интервалом 3 нед) ± лучевую терапию на область молочной железы и зоны регионарного метастазирования ± лучевую кастрацию, были рандомизированы на 2 группы методом блоковой рандомизации. В 1-й группе (и=31) в интервалах между курсами FAC применяли полиоксидоний по 6 мг внутримышечно через день всего 9 инъекций с 3-го по 19-й дни цикла. 2-я группа (и=31) была контрольной.
Интенсивность проводимого лечения была несколько большей в группе с полиоксидонием по сравнению с контрольной: комплексное лечение (операция + химиотерапия + лучевая терапия) получили 48,4% (15 из 31) и 35,5% (11 из 31) пациенток соответственно, комбинированное (операция + химиотерапия) — 51,6% (16 из 31) и 64,5% (20 из 31) соответственно (^ Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
2. Тупицын Н.Н. Иммунофенотип рака молочной железы. В кн.: Рак молочной железы. Под ред. Н.Е. Кушлинского, С.М. Портного, К.П. Лактионова. М., Изд-во РАМН; 2005. с. 174—96.
3. Михайленко А.А., Базанов Г.А., Покровский В.И., Коненков В.И. Профилактическая иммунология. М., Триада; 2004.
4. Применение проточной цитометрии для оценки функциональной активности иммунной системы человека. Пособие для врачей-лаборантов. М., ГНЦ РФ — институт иммунологии МЗ РФ; 2001.
5. Кадагидзе З.Г. Современные подходы к иммунотерапии опухолей. Новости прикладной иммунологии и аллергологии 2001;(5):12—5.
6. Артамонова Е.В. Роль иммунофенотипи-рования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы. Авто-реф. дис. . докт. мед. наук. М.; 2003.
7. Гадецкая Н.А., Гривцова Л.Ю., Кадагидзе З.Г. и др. Субпопуляции В-лимфоцитов у больных раком молочной железы: Lec-специфические В-клетки. Маммология
8. Пинегин Б.В., Хаитов РМ. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. Клин мед 1996;(8):7—12.
9. Ронколейкин в онкологической практике (сборник статей). С.-Пб., Альтернативная полиграфия; 2003.
10. Летягин В.П., Тупицын Н.Н., Артамонова Е.В. Варианты иммунофенотипа рака молочной железы и их значение для прогноза. Материалы VII Российского онкологического конгресса. 25—27 ноября 2003 г. с. 18—21.
12. Артамонова Е.В., Короткова О.В., Забо-тина Т.Н. и др. Результаты применения по-лиоксидония у больных раком молочной железы. Рос биотерапевт журн 2005;4(1):96—7.
адъювантную химиотерапию. Рос биотерапевт журн 2004;3(3):72—7.
14. Пинегин Б.В., Ханукова Л.М., Рабинович О.Ф., Андронова ТМ. Новые аспекты клинического применения ликопида при заболеваниях, связанных с нарушениями иммунитета. Мед иммунол 1999;(3— 4):127—8.
15. Хаитов РМ., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. М., Иммунология; 1999. с. 14—7.
16. Коробкова Л.И., Вельшер Л.З., Германов А.Б. и др. Роль иммуномодулятора га-лавит в онкологической и хирургической практике. Рос биотерапевт журн 2004;3(3):87—92.
17. Абрамов М.Е., Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г. и др. Ингарон (интерферон-гамма) в сочетании с химиотерапией в лечении онкологических больных. Фарматека 2006;(11):38—42.
18. Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.П. Деринат — природный иммуномодулятор для детей и взрослых. М., Научная книга; 2005.
19. Шардаков В.И. Применение дерината в лечении онкологических больных. Рос биотерапевт журн 2006;5(1):7.