Лечение золедроновой кислотой после года при раке молочной железы

РАЗ В 3 МЕСЯЦА – НОВЫЙ РЕЖИМ ВВЕДЕНИЯ ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ У БОЛЬНЫХ С КОСТНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ?

03.01.2017 – В течении 2-х лет введение Золедроновой кислоты раз в 3 месяца равноэффективно (=) ежемесячному введению [Andrew L. Himelstein et al. – JAMA, 2017].

26.01.2017 — Поддерживающий режим Золедроновой кислоты 1 раз в 3 месяца равноэффективен (=) ежемесячному, у больных получающим терапию бисфосфонатами в течении года и более [Gabriel N. Hortobagyi et al. – JAMA, 2017 ].

ВВЕДЕНИЕ ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ РАЗ В 3 МЕСЯЦА РАВНОЭФФЕКТИВНО ЕЖЕМЕСЯЧНОМУ ВВЕДЕНИЮ

Влияние золедроновой кислоты на частоту костных осложнений у больных с костными метастазами при стандартном режиме и назначении каждые 12 недель (Andrew L. Himelstein et al. – JAMA, 2017).

В рандомизированное исследование включено 1822 больных метастатическим РМЖ, метастатическим раком предстательной железы и множественной миеломой, из них 795 больных получали Золедроную кислоту в течение 2-х лет и завершили исследование.

Среди 29,5% пациентов, получавших золедроновую кислоту (ЗК) каждые 4 недели, и 28,6% пациентов, получавших ЗК каждые 12 недель, выявлено, по меньшей мере, одно костное осложнение, что доказывает отсутствие преимущества более частого назначения ЗК.

Актуальность: Золедроновая кислота относится к 3-му поколению аминобисфосфонатов и предназначена для снижения частоты костных осложнений, в том числе, болевого синдрома. Однако, оптимальный интервал длительного применения однозначно не определен.

Целью исследования являлось выявление преимуществ назначения золедроновой кислоты (ЗК) при введении 1 раз в 12 недель и 1 раз в 4 недели.

Материал и методы:

Исследование проводилось в 269 клинических центрах США в период с мая 2009 года по апрель 2012 года; наблюдение проводилось до апреля 2014 года.
Включено 1822 пациента с костными метастазами РМЖ, рака предстательной железы и множественной миеломой.
Пациенты были рандомизированы в 2 группы: первой вводили внутривенно ЗК каждые 4 недели (n=911), во второй – 1 раз в 12 недель (n=911).
Продолжительность терапии ЗК составила 2 года.
Первичной конечной точкой являлась доля пациентов, по крайней мере, с одним костным осложнением на фоне лечения.
Межгрупповая разница в 7% определялась как показатель преимущества.
Вторичные конечные точки — доля пациентов с болевым синдромом, функциональный статус ECOG (диапазон 0-4), частота остеонекроза челюсти, нарушение функции почек, костные осложнения (среднее количество костных осложнений за год), подавление метаболизма костной ткани.
Среди 1822 пациентов рандомизированных (средний возраст 65 лет) — 980 (53,8%) женщин.
Через 2 года из 1822 больных (855 больных РМЖ, 689 больных раком простаты и 278 больных с множественной миеломой) — 795 больных завершили исследование.

Результаты:

Оптимальное лечение гормонально-чувствительного рака молочной железы (РМЖ) у женщин в пременопаузе до сих пор служит предметом дебатов среди специалистов. Доля таких больных в данной возрастной категории весьма значительна (около 62%). У более старших женщин (в постменопаузе) достоверно установлено преимущество ингибиторов ароматазы над тамоксифеном, однако пока не ясно, имеется ли такое преимущество в пременопаузе. В настоящее время при РМЖ у пациенток в пременопаузе стандартным подходом в лечении является применение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с тамоксифеном. Считается, что такое сочетание не менее эффективно, чем химиотерапия, но определенно менее токсично.
Терапия бифосфонатами подавляет развитие костных метастазов и предотвращает потерю костной ткани. Один из препаратов этой группы — золедроновая кислота предотвращает рассасывание костной ткани при лечении ингибиторами ароматазы как в пременопаузе, так и в постменопаузе при ранних стадиях РМЖ. Накапливаются данные о том, что золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами: ингибирует ангиогенез, опухолевую инвазию, адгезию опухолевых клеток в костях, индуцирует апоптоз; кроме того, наблюдается синергизм этого препарата с химиопрепаратами. Есть указания и на иммуномодулирующий эффект золедроновой кислоты.
Настоящее исследование было посвящено, главным образом, оценке эффективности золедроновой кислоты в сочетании с гормональным лечением у больных РМЖ в пременопаузе.
Методы и ход исследования.
В работу, проведенную в клиниках Австрии, было включено 1803 женщин в пременопаузе (медиана возраста 45 лет, около 4/5 — старше 40 лет), больных РМЖ I-II стадией, с наличием в опухолевой ткани рецепторов к эстрогенам и/или прогестерону.
Пациенток в соотношении 1:1:1:1 разделили на 4 равные группы.
После операции они получали гозерелин (аналог гонадотропин рилизинг-гормона) в дозе 3,6 мг подкожно каждые 28 дней в сочетании либо с тамоксифеном (20 мг в сутки внутрь), либо с нестероидным ингибитором ароматазы анастрозолом (1 мг в сутки внутрь). Каждый из этих двух режимов лечения проводился либо в сочетании с золедроновой кислотой, либо без нее. Дозировка этого препарата была 8 мг внутривенно каждые 4 недели в первой фазе исследования – в 1999-2000 гг, а после того, как уже было набрано 254 больных, доза этого препарата была сокращена до 4 мг каждые полгода, согласно полученным к тому времени данным о его токсичности.
Предоперационную химиотерапию большая часть больных не получала (около 90%). В послеоперационном периоде химиотерапия не проводилась. После операции лучевую терапию проводили согласно утвержденным в каждом учреждении протоколам.
Главным критерием сравнения групп была выживаемость, свободная от заболевания.
В качестве второстепенных критериев выступали: безрецидивная выживаемость, общая выживаемость.
Каждые 3 месяца определяли функцию почек.
Медиана наблюдения за больными составила около 4 лет (47,8 мес).
Результаты.

Группы, не получавшие золедроновую кислоту

Группы, получавшие золедроновую кислоту

Показатель достоверности различия

Выживаемость, свободная от заболевания

У больных, получавших золедроновую кислоту, риск прогрессирования РМЖ был снижен на 33%, а риск рецидива – на 32%.
При сравнении больных, получавших анастрозол с пациентками, принимавшими тамоксифен, существенного различия в выживаемости, свободной от заболевания, выявлено не было (отношение риска 1,1).
У пациенток, которые получали только анастрозол, по сравнению с больными, получавшими тамоксифен, была выше частота артралгий (25% против 12 %) и костных болей (28% против 21%), но ниже частота полипов эндометрия (1,5% против 8,9%).
У больных, получавших золедроновую кислоту, несколько чаше отмечались костные боли (35% против 25%), артралгии (24% против 18%) и лихорадка (9% против 2%). Частота существенных подъемов уровня креатинина была очень мала: у 99% уровень этого показателя не превышал 1,1 мг/дл.
Выводы.
Адъювантное применение золедроновой кислоты существенно повышает выживаемость, свободную от заболевания, у женщин в пременопаузе с РМЖ ранней стадии. Отсутствие различия в этом показателе между группами анастрозола и тамоксифена можно объяснить доминирующей ролью гозерелина в подавлении эстрогенной активности. Кроме того, длительное применение гозерелина может снижать уровень андрогенов, тем самым, уменьшая субстрат для действия анастрозола.
Источник.
Gnant M. et al. Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Premenopausal Breast Cancer. N Engl J Med. February 12, 2009;360: 679-91. Medline абстракт.

Оценка статьи: 4.6

Всегда ли вы находите ответы на ваши вопросы в Medicus Amicus?

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Из всех онкологических заболеваний рак легкого встречается наиболее часто [1], самой распространенной его разновидностью является немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) [2,3]. Поздние стадии НМКРЛ зачастую характеризуются яркой клинической симптоматикой [4], а у 30–40% пациентов опухоль метастазирует в кости [5]. В таких случаях поражение костной ткани может привести к уменьшению функциональной активности пациента и потере способности передвигаться. Прогрессирование метастатического процесса в костях может спровоцировать возникновение связанных со скелетом событий (SRE, называемых также осложнениями костных метастазов) инвалидизирующего характера: патологических переломов и болей в костях, требующих проведения паллиативной радиотерапии. SRE не только участвуют в формировании клинической картины основного заболевания, при их возникновении стоимость затрат на лечение повышается, а качество жизни снижается [6–8]. Более того, появление патологических переломов ассоциировано со значительным повышением риска смерти у больных со злокачественными процессами в костной ткани при множественной миеломе и с метастазами рака молочной или предстательной железы в костях [9,10]. И хотя из–за короткой средней продолжительности жизни пациентов с раком легкого и другими агрессивными солидными опухолями не было выявлено достоверной корреляции между возникновением переломов и частотой смертельных исходов, риск гибели в случае появления патологического перелома возрастает даже при положительном эффекте от лечения первичной опухоли. Следовательно, профилактика SRE помогает не только улучшить качество жизни, но и потенциально увеличивает продолжительность жизни.

На фоне возникновения метастазов в костной ткани обычно усиливается метаболизм, о чем свидетельствует нарастание биохимических маркеров [11,12]. Например, повышение уровня костной фракции щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови отмечается в процессе формирования костной ткани, а N–телопептид коллагена I типа (NTX) – чувствительный маркер остеолиза [11,12]. Эти маркеры служат показателями степени агрессивности метастазов в костях [11,13]. Согласно результатам анализа плацебо–контролируемых клинических исследований III фазы золедроновой кислоты возникновение метастазов в костях и увеличение титра NTX (?50 нмоль/ммоль креатинина) примерно в 2 раза повышает риск развития SRE и прогрессирования поражения костной ткани, при этом вероятность смерти возрастает в 3–5 раз по сравнению с пациентами, у которых содержание NTX остается низким (во всех случаях p

Базальноподобный рак молочной железы поражает относительно молодых женщин и плохо поддается лечению.

На днях ученые из Китая сообщили, что популярное средство от остеопороза золедронат может лечить этот тип рака груди.

Несмотря на современные технологии, диагностируют заболевание обычно на поздних стадиях, а прогноз при базальноподобном раке молочной железы остается печальным.

Опухоли данного типа отличаются агрессивностью, устойчивостью ко многим препаратам и быстрым ростом. Даже после успешной терапии базальноподобный рак молочной железы (РМЖ) рецидивирует чаще других.

Причина такой живучести – в отсутствии трех основных рецепторов, которые служат мишенями для лекарственных препаратов.

Большинство препаратов против РМЖ нацелены на клеточные рецепторы прогестерона, эстрогена или эпидермального ростового фактора. В 10-20% случаев рецепторы отсутствуют – это устойчивый тройной негативный рак (ER- / PR- / HER2-).

Подробности его работы публикует издание Journal of Experimental Medicine.

Как замедлить базальноподобный рак молочной железы?

В погоне за лекарствами Донг и его коллеги изучили 5000 образцов опухолей. Выяснилось, что при базальноподобном раке молочной железы (РМЖ) в тканях повышено содержание протеина UGT8. По мере повышения уровня UGT8 увеличивались размеры и стадия опухоли, одновременно сокращалась продолжительность жизни больных.

Дело в том, что UGT8 необходим для выработки сульфатида – липида, выстилающего поверхность опухолевых клеток. Лишив клетки источника сульфатида, врачи могли бы замедлить рост опухоли и сделать ее более чувствительной к терапии.

Следующим шагом стал поиск готовых лекарственных препаратов, которые могут воздействовать на белок UGT8. Им оказалась золедроновая кислота.

Неожиданное применение золедроната

Золедроновая кислота ингибирует UGT8, и уже широко применяется в клинической практике. Это лекарство – одно из наиболее безопасных и эффективных лекарственных средств из реестров Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Когда золедронат подавлял UGT8 в клетках, уровень сульфатидов резко сокращался, останавливая опухолевый рост. Главным результатом стало то, что злокачественные клетки перестали распространяться в другие ткани.

Поскольку опыты проводились на мышах, впереди еще много работы. Исследователи надеются получить достаточное внимание и финансирование для дальнейшего изучения базальноподобного рака и внедрения новых методов лечения.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик