Недостаточная активность программ раннего выявления рака молочной железы и малая информированность населения приводят к тому, что в России часто заболевание диагностируется, когда процесс приобретает местно-распространенный или метастатический характер. К сожалению, на сегодняшний день метастатический рак молочной железы (МРМЖ) по-прежнему остается неизлечимым заболеванием. Средняя продолжительность жизни с момента выявления метастазов составляет 2—3,5 года, 25—35% пациенток живут более 5 лет и только 10% — свыше 10 лет. Поэтому основной задачей лечения диссеминированных форм рака молочной железы являются продление жизни и максимально длительное сохранение ее качества. Как нам кажется, современные подходы к лечению позволили значительно продвинуться в сторону реализации этих целей.
На сегодняшний день достигнут значительный прогресс в молекулярной биологии и развитии биотехнологий. Это позволило установить механизмы контроля клеточного деления и клеточной смерти, выявить белки, участвующие в канцерогенезе, благодаря чему специалисты получили дополнительную информацию о поведении опухоли, включая скорость ее роста, способность к инвазии и метастазированию, устойчивость к химиопрепаратам. За последнее десятилетие внедрены в практику новые эффективные цитостатики и разработаны новые режимы терапии. Все это дало возможность прогнозирования течения болезни и выбора обоснованной, индивидуализированной терапии рака молочной железы. Если еще 15 лет назад средняя продолжительность жизни при МРМЖ составляла 12-24 мес, то к 2005 г. она увеличилась до 24-32 мес. Широкий выбор цитостатиков и режимов химиотерапии позволил эффективно проводить не только I, но и II, III и т.д. линии лечения, что значительно увеличило период до появления симптомов заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни.
Достигнутые успехи позволяют на сегодняшний день рассматривать МРМЖ как хроническую болезнь, протекающую с периодическими обострениями, требующими того или иного вида лечения, и медленным постепенным ухудшением от обострения к обострению.
Подходы к лечению больных МРМЖ несколько различаются. Так, пациенты только с местным рецидивом в первую очередь подлежат хирургическому лечению — мастэктомии в случае ранее выполненной сохранной операции или иссечению рецидива в случае ранее выполненной мастэктомии. После хирургического этапа необходимо по возможности провести лучевую терапию на область имевшегося рецидива и назначить системную эндокрино- или химиотерапию. При системном метастатическом поражении, первичном или после ранее проведенного радикального лечения основным, а зачастую и единственным методом лечения является системная противоопухолевая терапия.При выборе I линии системного лечения МРМЖ следует придерживаться индивидуального подхода с учетом биологических особенностей опухоли, целью которого является достижение максимальной эффективности при минимальной токсичности терапии.
Учитывая, что одной из основных задач, стоящих перед врачом при терапии МРМЖ, является сохранение качества жизни, предпочтение отдается препаратам и режимам с наименьшей токсичностью. Снижение токсичности — одна из приоритетных задач, так как при лечении хронических заболеваний проводимая терапия не должна сама по себе значительно ухудшать качество жизни пациента. Поэтому при наличии показаний предпочтительной I линией терапии в настоящее время считается эндокринотерапия.Обязательным условием для использования в качестве I линии эндокринотерапии является положительный уровень рецепторов эстрогена (РЭ+) и/или прогестерона (РП+) в опухоли. Учитывая, что эффект эндокринотерапии обычно развивается медленнее, ее проведение возможно при условии, что проявления болезни непосредственно не угрожают жизни пациента и/или не требуют достижения быстрого эффекта — метастазы в кости, и/или мягкие ткани, и/или лимфатические узлы. Также к этой группе можно отнести и больных с асимптоматичным висцеральным поражением, например метастазами в легкие и единичными небольшими метастазами в печень. Следует помнить, что непосредственная эффективность I линии эндокринотерапии не уступает таковой при использовании химиопрепаратов, а в некоторых случаях даже может превышать ее (что обусловлено меньшей чувствительностью некоторых рецепторпозитивных опухолей к химиотерапии).
Выбор препаратов для гормонотерапии основывается на менструальном статусе больной (пременопауза, постменопауза), адьювантной гормонотерапии в анамнезе и длительности периода между ее окончанием и прогрессированием заболевания.
На основании данных, полученных в большом числе исследований, было показано, что для женщин в постменопаузе, которые ранее не получали антиэстрогены или их прием был завершен более 12 мес назад, в I линии терапии МРМЖ могут быть назначены как тамоксифен, так и ингибиторы ароматазы (анастрозол или летрозол). Хотя следует отметить, что в большинстве исследований было показано преимущество назначения в подобной ситуации ингибиторов ароматазы. У больных, которые в течение последних 12 мес получали антиэстрогены (например, в качестве адьювантной терапии), предпочтительной I линией терапии МРМЖ будут селективные ингибиторы ароматазы [1—7].
Для женщин в пременопаузе, которые в течение последних 12 мес получали антиэстрогены, предпочтительным считается выключение функции яичников (хирургическим, лучевым или медикаментозным методом) с дальнейшим назначением ингибиторов ароматазы или других препаратов эндокринотерапии II линии. Для больных в пременопаузе, ранее не получавших антиэстрогены, по-прежнему оптимальным выбором I линии эндокринотерапии являются антиэстрогены с выключением функции яичников или без него [8].Назначение эндокринотерапии в качестве I линии МРМЖ (с учетом вышеперечисленных рекомендаций) позволяет не только добиться непосредственного эффекта (сокращение размеров опухоли), но и, что, на наш взгляд, более важно, длительное время сохранять удовлетворительное качество жизни (не испытывая побочных эффектов химиотерапии) при адекватном контроле над болезнью.
При прогрессировании болезни на фоне эндокринотерапии I линии выбор дальнейшей тактики лечения зависит от длительности эффекта на фоне терапии I линии и выраженности прогрессирования.При появлении симптоматичных висцеральных метастазов или прогрессировании менее чем через 6 мес (по данным некоторых авторов, менее чем через 4 мес) после начала эндокринотерапии I линии требуется назначение химиотерапии.
В случае, если выраженность прогрессирования невелика, рекомендуется продолжать гормонотерапию с использованием препаратов, ранее не применявшихся у данной больной. У больных в постменопаузе возможно назначение в качестве II линии эндокринотерапии селективных нестероидных ингибиторов ароматазы (анастрозол или летрозол), стероидных ингибиторов ароматазы (экземестан), истинного антиэстрогена (фулвестрант). Возможно назначение и прогестинов, андрогенов или эстрогенов, однако в связи с большим количеством побочных эффектов данные препараты используются редко. Для женщин в пременопаузе обязательными считаются выключение функции яичников любым из имеющихся методов (если это не было выполнено ранее) и дальнейшее ведение их как постменопаузальных.
Ингибиторы ароматазы уже достаточно давно используются в России и не требуют дополнительного описания, в связи с чем мы более подробно остановимся на недавно зарегистрированном препарате фазлодексе (фулвестрант). Фулвестрант представляет собой новый антиэстроген, относящийся к группе SERD (selective estrogen receptor down-regulator). В отличие от ранее использовавшихся антиэстрогенов (тамоксифен и др.), фазлодекс не только связывает, блокирует, но и разрушает рецепторы эстрогенов. Кроме того, препарат не имеет агонистических эстрогеновых эффектов и способен отложить развитие резистентности.
При сравнительном изучении фазлодекса и тамоксифена в I линии эндокринотерапии у больных МРМЖ с РЭ+ и/или РП+ или неизвестными рецепторами была показана сходная их эффективность. Не было выявлено различий в частоте достижения объективного эффекта (полная ремиссия — ПР + частичная ремиссия —ЧР + стабилизация > 6 мес): 57,1% в группе фазлодекса и 62,7% в группе тамоксифена. Среднее время до прогрессирования составило 8,2 и 8,3 мес соответственно (данные приведены для группы больных с известными положительными уровнями РЭ/РП) [9].
В исследовании J.F. Robertson и соавт. [10] было показано, что лечебный эффект фазлодекса и тамоксифена сохраняется при их перекрестном применении: объективный эффект (ПР + ЧР + стабилизация > 6 мес) при терапии фазлодексом после прогрессирования на тамоксифене был достигнут у 56,8% больных, а при терапии тамоксифеном после прогрессирования на фазлодексе — у 65,8% больных.При сравнительном изучении эффективности фазлодекса и аримидекса во II линии эндокринотерапии (после прогрессирования на фоне терапии тамоксифеном) не было отмечено значимых различий в частоте достижения ПР + ЧР (19,2% при терапии фазлодексом против 16,5% при терапии аримидексом), ПР + ЧР + стабилизация > 6 мес (43,5% против 40,8% соответственно), времени до прогрессирования (5,5 мес в группе фазлодекса и 4,1 мес в группе аримидекса) и общей выживаемости. Также было показано, что время до значительной регрессии опухоли не различалось в двух терапевтических группах: при терапии фазлодексом оно составило 3,1 мес, а при терапии аримидексом — 2,9 мес. При дополнительном анализе было показано, что при достижении эффекта у больных, получавших фазлодекс, отмечалось более длительное время до прогрессирования по сравнению с больными, получавшими аримидекс (различия статистически достоверны; р 6 мес) в группе фазлодекса была несколько выше, чем в 3 группах летрозола и экземестана: 43,5; 34,5 и 37,4% соответственно. Среднее время до прогрессирования у больных, получавших фазлодекс и летрозол, было одинаковым (5,5 и 5,6 мес соответственно) и существенно больше по сравнению с группой, получавшей экземестан (4,7 мес) [12]. Проведенные исследования показали хорошую переносимость фазлодекса. Наиболее часто встречающимися побочными явлениями были приливы (примерно у 20% больных) и различные диспепсические явления (примерно у 40% больных). Тромбоэмболические осложнения отмечались редко (менее чем у 5% больных), артралгии — лишь у 5% больных (значительно реже по сравнению с аримидексом). Местные реакции в области инъекции наблюдались у 7% больных после 1-й инъекции и лишь у 1% при последующих введениях.
Полученные результаты показали, что применение фазлодекса позволяет увеличить время до начала химиотерапии и сохранить хорошее качество жизни больных. Способ, режим применения (внутримышечное введение 5 мл готового раствора 1 раз в месяц) и хорошая переносимость фазлодекса позволяют больным не помнить о болезни ежедневно, что наблюдается при приеме таблетированных препаратов. В настоящее время устоявшееся мнение о том, что I линией лечения МРМЖ должна быть химиотерапия, кардинально изменилось. Для большинства больных с рецепторпозитивными опухолями истинной I линией лечения (а зачастую II и III линией) должна быть гормонотерапия, полностью отвечающая представлениям о наиболее адекватном лечении этого заболевания.
Кому показана химиотерапия в качестве I линии? В первую очередь больным, чьи опухоли не имеют РЭ и/или РП. Больным, у которых, несмотря на положительный уровень РЭ/РП, наблюдаются бурное прогрессирование болезни или симптоматичные висцеральные метастазы, также необходимо проводить химиотерапию + препараты направленного действия (эндокринотерапия этой группе больных может быть назначена только в сочетании с химиотерапией или при достижении длительной ремиссии на фоне химиотерапии).Также назначение химиотерапии показано пациентам, исчерпавшим возможности эндокринотерапии (прогрессирование после нескольких линий успешной эндокринотерапии).
Выбор препаратов для I линии химиотерапии МРМЖ является сложной задачей. Он зависит от множества факторов, к наиболее важным из которых следует отнести Her-2-статус опухоли, общее состояние больной (статус по ECOG), распространенность процесса.Не решенной до конца является и проблема выбора между монотерапией и комбинацией цитостатиков. Так, ряд исследователей демонстрируют преимущества комбинаций химиопрепаратов, в то время как другие показывают увеличение общей выживаемости при последовательном назначении химиопрепаратов в монотерапии.
Согласно рекомендациям NCCN 2005 г. в качестве монотерапии могут использоваться следующие препараты: доксорубицин, эпирубицин, липосомальный доксорубицин, капецитабин, винорелбин, гемцитабин, таксаны паклитаксел и доцетаксел, а также новая форма альбуминсвязанного паклитаксела абраксан.Согласно рекомендациям Европейской организации по исследованию и лечению рака для принятия решения о выборе I линии химиотерапии МРМЖ необходимыми являются сведения об использовании антрациклинов в адъювантном режиме. Если антрациклины не применялись, то лечение больных можно начинать с монотерапии антрациклинами или антрациклинсодержащих режимов (доксорубицин или эпирубицин, доксорубицин/эпирубицин + циклофосфамид + 5-фтору-рацил, доксорубицин + доцетаксел/паклитаксел). Однако использование антрациклинов связано с риском развития кардиотоксичности, а также резистентности к химиопрепаратам, и тенденцией последних лет стало изучение в качестве I линии терапии МРМЖ комбинаций, не содержащих антрациклинов.
Такие препараты, как гемцитабин (гемзар), капецитабин (кселода), винорелбин (навельбин), привлекают особое внимание врачей в связи с благоприятным токсическим профилем, что позволяет более успешно решать одну из главных задач при лечении МРМЖ — сохранение качества жизни.У 23—42% больных МРМЖ гемцитабин в качестве монотерапии позволяет получить ремиссии при использовании его даже в качестве II—III линии лечения. Хорошая переносимость гемцитабина делает его привлекательным для изучения в комбинации с другими цитостатическими агентами. Первые результаты, полученные при изучении комбинации гемцитабина с доцетакселом, винорелбином, капецитабином в исследованиях II фазы, дали основание для проведения в настоящее время больших много-центровых рандомизированных исследований III фазы при МРМЖ в I линии лечения. На основании уже завершенных исследований гемцитабин в комбинации с паклитакселом рекомендован в качестве I линии лечения МРМЖ [13].
Капецитабин — пероральный фторпиримидин, представляющий собой пролекарство, которое в процессе метаболизма под действием тимидинфосфорилазы непосредственно в опухолевой клетке превращается в активный метаболит — 5-фторурацил. Известно, что активность тимидинфосфорилазы в клетках рака молочной железы значительно выше, чем в клетках большинства нормальных тканей организма.
Интересными представляются результаты, полученные при сравнении эффективности капецитабина и комбинации CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил) в I линии химиотерапии МРМЖ у пожилых (старше 55 лет) больных. Медиана возраста больных составила 70 лет. Длительность ремиссии и общая выживаемость между группами существенно не различались, однако лечебный эффект в группе монотерапии капецитабином составил 30%, в то время как в группе CMF — всего 16%. Таким образом, монотерапия пероральным препаратом оказалась более эффективной, чем комбинированная терапия, требующая внутривенных введений. Это важно, учитывая возрастную группу больных, включенных в исследование, и возможность амбулаторного ведения этих пациентов [17].
Эффективность винорелбина в монотерапии МРМЖ достаточно высока и составляет, по данным разных авторов, 41—60% в I линии и 25—40% во II линии. Являясь высокоэффективным и малотоксичным препаратом, винорелбин нашел широкое применение в лечении прежде всего пожилых больных, а также больных, которым противопоказаны антрациклины.Из множества возможных комбинаций с другими цитостатиками наиболее интересной и многообещающей является комбинация винорелбина с капе- в цитабином.В I линии лечения МРМЖ даже у пожилых пациентов (средний возраст старше 65 лет) при незначительной токсичности (преимущественно гематологической) данная комбинация позволяет добиться непосредственного эффекта у 48—53% при среднем времени до прогрессирования 4,5—5,3 мес [18].Эта же комбинация (винорелбин + капецитабин) во II линии химиотерапии МРМЖ у резистентных к антрациклинам больных позволила добиться эффекта у 52—55%, время до прогрессирования составило 8 мес, а общая выживаемость этих больных — 19,2 мес [19]. Данная комбинация вызывает дополнительный интерес в связи с тем, что в ближайшее время будет зарегистрирована пероральная форма винорелбина, что даст возможность проведения полностью пероральной, а значит, амбулаторной химиотерапии с высокой непосредственной эффективностью.
Как было сказано выше, в настоящее время Her-2-статус является важнейшим фактором привыборе адекватного режима I линии терапии МРМЖ. Это обусловлено данными новейших исследований, свидетельствующими о возможности улучшения отдаленных результатов лечения больных с Her-2-позитивными опухолями при использовании целевой терапии трастузумабом.
Учитывая, что гиперэкспрессия Her-2/neu в ткани рака молочной железы сочетается с более частой резистентностью к химиотерапии и эндокринотерапии, снижением выживаемости, определение Her-2-статуса стало обязательным у всех больных раком молочной железы. Определение гиперэкспрессии Her-2/neu должно проводиться иммуногистохимическим (ИГХ) и/или FISH-методом (флюоресцентная in situ гибридизация). Кандидатами для терапии герцептином являются больные, оцененные по данным ИГХ-метода как 3+ или FISH+ больные. При оценке опухоли по данным ИГХ-метода как 2+ необходимо подтверждение гиперэкспрессии Her-2/neu FISH-методом.
Герцептин (трастузумаб) — моноклональные антитела, которые с высокой степенью избирательности связываются с внеклеточной частью рецептора Her-2/neu, при этом подавляется пролиферация опухолевых клеток, гиперэкспрессирующих Her-2/neu. Кроме прямого антипролиферативного действия герцептин способен вызывать уничтожение опухолевых клеток за счет реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности. Герцептин является ярким представителем класса целевых препаратов (target thera-3), так как воздействует на мишень, являющуюся критической для опухолевых клеток и безразличную для большинства нормальных клеток организма.При МРМЖ герцептин эффективен как в монотерапии (в I линии лечения эффективность до 22—26%, длительность ремиссии до 10 мес, во II линии — 15—22% и до 9 мес соответственно), так и в комбинации с цитостатическими агентами. Использование герцептина позволяет увеличить время до прогрессирования и общую выживаемость больных с гиперэкспрессией Her-2/neu, а также преодолеть резистентность опухоли к цитостатическим препаратам [20, 21].При сопоставлении эффективности герцептина с паклитакселом во II линии лечения МРМЖ отмечена равноценная непосредственная эффективность (17 и 18% соответственно), однако продолжительность ремиссии при использовании герцептина в 2 раза выше таковой при терапии паклитакселом (9 и 4,5 мес соответственно).
Учитывая полученные данные о достоверном увеличении кардиотоксичности при использовании герцептина в комбинации с антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), эти комбинации в настоящее время не рекомендованы для применения.При сравнительном изучении комбинации герцептина с паклитакселом и монотерапии паклитакселом было показано достоверное увеличение и непосредственной эффективности (49 и 17%), и времени до прогрессирования (7 и 3 мес), и, что наиболее важно, общей выживаемости (25 и 18 мес соответственно; р
Материалы сайта могут воспроизводиться только с письменного разрешения редакции
Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
Авторы: А.А. Божок
За последние десятилетия произошло существенное снижение смертности от РМЖ в большинстве европейских стран и США – в значительной степени благодаря достижениям в адъювантной терапии этого заболевания. К сожалению, к моменту, когда эта грозная болезнь распространяется за пределы регионарных лимфоузлов, исход в большинстве случаев предопределен. Однако благодаря современным возможностям терапии удается изменить течение заболевания, продлить жизнь и улучшить ее качество. За последние 20 лет появилось несколько десятков эффективных препаратов, обладающих противоопухолевым эффектом, а также целый ряд веществ, таких как факторы роста и кардиопротекторы, позволяющие расширить границы безопасного применения цитостатиков. С безграничным увеличением возможностей лечение диссеминированного РМЖ превращается из перечня математических алгоритмов в искусство.
Ваш браузер не поддерживает IFrame. Скачать главу в формате PDF
Другие главы из книги: