X РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС
Э.К. Возный, Н.Ю. Добровольская
ФГУ РНЦРР
Хирургическое лечение больных местно-распространенным раком молочной железы обеспечивает 5-летнюю выживаемость только у 27-30% пациентов. Использование предоперационной химиотерапии в комбинации с операцией и лучевой терапией позволяет увеличить этот показатель до 40-80%.
Индукционная химиотерапия позволяет увеличить число органосохраняющих операций, определить индивидуальную чувствительность опухоли к цитостатикам для назначения адъювантного лекарственного лечения, а также продлить безрецидивный период.
С 1985 по 1996 гг. 336 женщин с местно-распространенной формой рака молочной железы получали комплексное лечение в Российском научном центре Рентгенорадиологии. В первой группе (231 больная) на первом этапе проводилась только химиотерапия по схемам CMF,CMFVP,CAF; во 2 группе (105 больных) в предоперационном периоде проводились те же режимы химиотерапии, а затем — лучевая терапия. Продолжительность наблюдения колебалась от 10 лет и более. Метастазы в лимфатические узлы были подтверждены цитологически у 298 (88,7%) больных: N1 имело место у 170 (50,6%) больных, N2 — у 128 (38,1%).
Методика комплексного лечения состояла из трех этапов. На первом этапе всем 336 больных проводилась неоадъювантная лекарственная терапия по схемам CMF, CAF, CMFVP. В последующем 105 из 336 пациентам назначалась предоперационная лучевая терапия. На втором этапе лечения выполнялось радикальное хирургическое лечение. На третьем этапе в послеоперационном периоде проводилась адъювантная лучевая терапия и химиогормонотерапия.
Индукционная химиотерапия при местно-распространенном раке молочной железы оказалась эффективной при всех изученных режимах как в целом, так и по подгруппам. Общий лечебный эффект отмечался у 168 (50%) пациентов, стабилизация процесса наступила у 164 (48,8%) больных и только в 4 (1,2%) случаях наблюдалось прогрессирование заболевания. Если говорить о группах, то общий лечебный эффект имел место у 50,2% пациентов в 1 группе и 49,5% пациентов во 2 группе.
Мы не выявили зависимости эффекта химиотерапии от стадии опухолевого процесса при всех режимах химиотерапии, что свидетельствует о зависимости эффекта не столько от распространенности опухолевого процесса, сколько от биологических особенностей опухоли. В 1 группе эффект наблюдался при Т2 у 29 (49,2%) больных, при Т3 – у 43 (48,3%) больных и при Т4 – в 44 (53,1%) случаев; во 2 группе при Т2 — у 5 (41,7%) больных, при Т3 – у 28 (52,8%) и при Т4 — у 19 (47,5%) пациентов.
Полная регрессия опухоли, подтвержденная морфологическим исследованием, при ее размерах Т2 и Т3 составила 6%, при Т4 — 2,4%. Важно, что у больных с лимфатическими узлами, оцененными индексом N1-2, снижение статуса до N0 имело место в 24,7%.
У большинства больных — 156 (46,4%) — зарегистрирована II степень лечебного патоморфоза. Одинаково часто имел место патоморфоз I и III степени: в 81 (24,1%) и 85 (25,3%) случаях соответственно. И только у 14 (4,2%) пациенток наблюдался патоморфоз IV степени. Патоморфоз III и IV степени в обеих группах чаще встречался при использовании схемы CAF и достигал 63,6%.
Выявлено, что в ранние сроки наблюдения местная распространенность опухоли не влияет на общую и безрецидивную выживаемость больных обеих групп, а в поздние сроки выживаемость зависит не только от значения индекса Т и N, но и, скорее всего, от клинического и морфологического эффекта (рис. 1, 2).
Сочетание неоадъювантной терапии с лучевой терапией у больных РМЖ с III+IV степенью патоморфоза по выживаемости и продолжительности безрецидивного периода не имело преимуществ по сравнению проведением только индукционной химиотерапии.
В группе больных с III и IV степенями патоморфоза, достигнутыми после неоадъювантной химиотерапии, при проявлении метастазов также сохранялась чувствительность к противоопухолевой лекарственной терапии.
Следует подчеркнуть, что пациенты, имевшие положительные РЭ и РП в 79,5% случаев переживали 3-летний период, в 63,6% случаев — 5-летний период и в 34,1% случаев — 10-летний период, что может быть объяснено проводимой адъювантной эндокринной терапией. При отрицательных значениях рецепторов общая выживаемость по периодам была ниже и распределялась следующим образом: в 25% и 10,7% случаев. Никто из больных не пережил 10- и 15-летний период.
Более четкая зависимость имела место в отношении наличия РЭ. Так, в тех группах, где они определялись в клетках опухоли, общая выживаемость была достоверно выше, чем у пациентов имеющих РП. При 3-летней выживаемости это соотношение было 63,6% против 27,8%, при 5-летней – 45,5% против 19,4%, при 10-летней – 27,3% против 2,8%.
Патоморфоз III+IV степени был зарегистрирован у 42,9% женщин, у которых рецепторы эстрогенов и прогестерона в ткани опухоли отсутствовали, и только у 4,5% пациенток с положительным рецепторным статусом. Следует отметить, что при отрицательном рецепторном статусе патоморфоз III+IV степени чаще имел место у пациенток с лекарственной аменореей (50% против 42,3%).
Таким образом, с учетом полученных нами данных, можно утверждать, что неоадъювантная химиотерапия увеличивает безрецидивный период и продолжительность жизни больных с местно-распространенным раком молочной железы за счет снижения значения таких прогностических факторов как индексы Т и N и патоморфологический эффект и должна быть неотъемлемым компонентом комплексного лечения таких пациентов.
Наличие рецепторов стероидных гормонов в тканях опухоли является положительным прогностическим признаком, свидетельствующим о возможности более благоприятного течения заболевания в отношении отдаленных результатов (общей и безрецидивной выживаемости). Поэтому, возможно, у больных с положительными РЭ и РП предоперационное лечение следует начинать с эндокринной терапии.
Индуцируемая неоадъювантной химиотерапией аменорея имеет благоприятное прогностическое значение, особенно у пациенток с положительным рецепторным статусом.
Вопрос о структуре самого лечебного патоморфоза болезни продолжает оставаться дискуссионным. Как известно, этиология н патогенез подавляющего большинства опухолевых болезней точно не установлены, а потому эти элементы не могут служить достоверными показателями патоморфоза. Наиболее значимыми являются изменения клинических и морфологических проявлений болезни.
Именно эти изменения входят в число существенных признаков, раскрывающих содержание понятия. В разряд патоморфоза следует отнести изменчивость н другие элементы болезни, в частности, ее осложнения, неходы н непосредственные причины смерти.
Часто возникает вопрос о том, все ли изменения болезни и опухоли можно отнести к патоморфозу. Отвечая на этот вопрос, следует заметить, что к патоморфозу могут быть отнесены лишь типовые и стойкие изменения болезни (опухоли) Я. Л. Раппопорт (1962) подчеркивал, что нозоморфоз — это не эксцесс, выходящий за рамки клинико-анатомических вариаций, свойственных данной опухоли. Нозоморфоз представляет собой типичное для данной опухоли (либо для данного метода лечения) явление.
Следует отметить, что по мере усовершенствования лучевых методов лечения и увеличения числа лекарственных средств с усилением их лечебных свойств при химиотерапии возрос не только лечебный потенциал врача-онколога, но также возросло и количество повреждений различных органов и тканей. Ятрогенные патологические процессы не только изменяют клинико-анатомические проявления опухолевой болезни, но и могут быть непосредственной причиной смерти. Однако разнообразные неблагоприятные реакции на медикаментозные средства, а также осложнения, вызванные хирургическими и терапевтическими вмешательствами, в проявление патоморфоза включать не следует.
Установление патоморфоза опухолевых болезней представляет интерес с точки зрения практики и теории медицины. Данные о патоморфозе опухолей используют на практике для сравнения разных методов лечения, для оценки эфектквкости проводимого (или уже законченного) лечения для объективного обоснования прогноза и его критериев, для оптимизации сроков диспансерного наблюдения и экспертизы трудоспособности, а также для других целей. Наблюдения патоморфоза в клинике одновременно являются основой для теоретических разработок в различных областях онкологии, патологии, радиобиологии и т. д.
Сюда можно отнести разработку принципов лечения злокачественных новообразований, изучение сущности биологического действия ионизирующих излучений, взаимоотношения опухоли и организма в условиях лечения, восстановления повреждений нуклеиновых кислот и клеточных органелл и т. д.
Менее одной десятой всех больных раком подвергаются химиотерапии, гормонотерапии и другим видам лечения, а около четверти всех больных либо не получают специфического лечения, либо находятся на слишком поздних стадиях заболевания для применения соответствующих методов лечения. Следовательно, знание особенностей патоморфоза болезни и патоморфоза опухоли необходимо для оптимизации лечения. Решение этой проблемы требует решения многих частных вопросов, например, определяет ли гистологическое строение опухоли ее чувствительность к лечебному фактору (излучению, хнмиопрепарату, гормону и т. д.). В широком плане вопрос должен решаться в рамках проблемы взаимоотношения общего и частного с тем, чтобы не уклониться в морфологизм, функционализм и другие крайности.
В зависимости от клинической ситуации и цели исследования для выявления и оценки патоморфоза можно использовать любые доступные методы и подходы клинические, морфологические, радиологические, рентгено логические, биохимические и др. Неуклонно возрастает роль цитологических исследований в оценке патоморфоза. Каждый метод используемся либо самостоятельно, либо в комплексе. Объектом морфологического исследования может быть биопсийныи, операционный и секционный материал. Морфологическое исследование леченых опухолей не отличается от общих правил обработки онкологического материала.
Следует лишь подчеркнуть 3 момента. Во-первых, на всех этапах исследования должно руководствоваться клинико-анатомическнм принципом, который подразумевает тесный контакт патологоанатома и клинициста на практике и в познании. Приступая к исследованию материала, патологоанатом должен располагать необходимыми клиническими сведениями о больном, о цели и об особенностях проведенного лечения (метод лечения, доза облучения или химиопрепарата, вид и сроки оперативного лечения и т. п. ). Без данных о характере лечения производить оценку патоморфоза не рекомендуется ввиду возможных ошибок и дискредитации морфологического метода и самого исследования.
— Вернуться в оглавление раздела «гистология»
На вопросы отвечает ПОБЕДИТЕЛЬ НОМИНАЦИИ «ЛУЧШИЙ ОНКОЛОГ» СКВОРЦОВ ВИТАЛИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ, врач высшей категории, кмн, маммолог, пластический хирург, врач-онколог ГКОД
ВОПРОС: Виталий Александрович, на одном сайте я прочитала, что восстановление груди после мастэктомии это не просто способ возвратить себе уверенность и привлекательность, но и предотвратить заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Каким образом восстановление груди может повлиять на дыхательную и сердечно-сосудистую систему?
ОТВЕТ: Здравствуйте! Честно, я не слышал такого! Мне кажется, что все-таки это эстетика и привлекательность, уверенность и избавление от комплексов, связанных с мастэктомией — это главная задача восстановительных операций!
ВОПРОС: Виталий Александрович, что Вы можете посоветовать как хирург маммолог-онколог, что надо знать женщине после удаления раковой опухоли молочной железы? Спасибо.
ВОПРОС: Здравствуйте! Мой диагноз протоковая карцинома молочной железы, опухоль среднефифференцированная, гормонозависимая, her негативная. Во время химиотерапии менструальный цикл прекратился, но сейчас прошло полгода и он восстановился. Мне 42 года. Что вы мне посоветуете в данном случае? Надо отключать яичники или их вообще удалить? Спасибо.
ОТВЕТ: Здравствуйте! Если Вы принимаете Тамоксифен 20 мг, то необязательно выключать яичники, если Вам назначат или назначили ингибиторы аромамазы ,то яичники выключать нет необходимости! Ваш онколог должен был Вам сказать !
ВОПРОС: Здравствуйте! У меня после резекции молочной железы по поводу рмж повысился онкомаркер СА 15:3. Это может быть нормальным? До операции он был в норме? Почему он повысился? Спасибо.
ОТВЕТ: Здравствуйте, если он сразу же повысился после операции, то это ничего не значит, и если через год после операции через год, то тоже ничего не значит! Просто надо пройти обычное плановое обследование.
ВОПРОС: Виталий Александрович, обязательно ли делать операцию после полного патоморфоза опухоли молочной железы после неадьювантной терапии?
ОТВЕТ: А как Вы узнали что есть полный патоморфоз? Вам уже сделали операцию? Чтобы сказать, что он полный или нет, надо как раз сделать операцию и посмотреть! Отвечаю на Ваш вопрос — конечно надо делать операцию!
ВОПРОС: Виталий Александрович, были ли в Вашей практике случаи полного патоморфоза злокачественной опухоли трипнегативного рака молочной железы после неадьювантной терапии?
ОТВЕТ: Здравствуйте! Как ни странно, но этот тип рака чаще и бывал и с пробным автоморфизмом опухоли после химиотерапии! У меня таких случаев очень много.
ВОПРОС: Виталий Александрович, можно ли ставить капельницы на руку оперированной стороны после мастэктомии? Спасибо.
ОТВЕТ: Здравствуйте! Нежелательно, но если очень надо, то можно!
ВОПРОС: Виталий Александрович, были ли в Вашей практике случаи долгой ремиссии при лечении герцептином (трастузумабом) 4 стадии? Спасибо.
ОТВЕТ: Здравствуйте! Были конечно, но не часто!
ВОПРОС: Виталий Александрович, рак молочной железы 1 стадии, протоковая карцинома, гормононезависимая опухоль, her2 neu 3+ позитивный, ki 67-33 % . Какой прогноз?
ОТВЕТ: Здравствуйте! Благоприятный прогноз!
ВОПРОС: Виталий Александрович, восстанавливаются ли удаленные лимфоузлы после мастэктомии? Спасибо.
ОТВЕТ: Здравствуйте! Нет не восстанавливают, просто в этом нет необходимости, а вот лимфатические пути иногда восстанавливают для лечения лимфодемы, но это все бессмысленно и без эффекта!
ВОПРОС: Виталий Александрович, помогите, пожалуйста, расшифровать: инвазивная карцинома неспецефического типа icd — ocd 8500/3. Что это означает? Спасибо.
ОТВЕТ: Здравствуйте! Это обозначает,что это обычный рак молочной железы!
ВОПРОС: Виталий Александрович, можно ли назначить лечение рака молочной железы без иммуногистохимического исследования? Спасибо.
ОТВЕТ: Здравствуйте! Категорически нет, мы не в каменном веке живем!
ВОПРОС: Виталий Александрович, что такое молекулярные подтипы рака молочной железы?
ОТВЕТ: Идентифицированы четыре основных молекулярных подтипов рака груди в соответствии с рецепторами эстрогена (ER), прогестерона (PR), индексом пролиферации клеток KI 67 и в зависимости от статуса онкобелка HER2NEU:
1. Люминальный А — низкий индекс ki 67, положительные рецепторы к эстрогену и/или прогестерону,
2. Люминальный В — индекс ki 67>25%, положительные рецепторы к эстрогену и/или прогестерону, положительный или отрицательный статус HER2NEU,
з. HER2NEU-сверхэкспрессирующий (гиперэкспрессия +++ и аплификация++ подтвержденная тестом Fish)
4.Трипл-негативный рак — отсутствие рецепторов эстрогена, прогестерона и негативный статус HER2HEU.
ВОПРОС: Виталий Александрович, что такое инвазивный протоковый рак молочной железы неспецефического типа?
ВОПРОС: Виталий Александрович, возможно ли совмещение лучевой терапии и введение герцептина? Спасибо.
ОТВЕТ: Здравствуйте! Чаще всего нет, особенно когда лучевая терапия слева, так как оба вида лечения воздействуют на сердце!
ВОПРОС: Здравствуйте! Виталий Александрович, стадия 3 А, 39 лет, целый год принимаю Бусерелин. Можно ли его заменить на Золадекс? И может быть есть смысл при 3 стадии удалить яичники? Спасибо.
ОТВЕТ: Здравствуйте! Можно заменить, и яичники тоже можно удалить! Дело не в стадии, а в методе кастрации, который выбираете Вы. Если Вам яичники не нужны, то можно их удалить !
ВОПРОС: Ki>90. гиперэкспрессия 3+ .рецепторы эстрогенов и прогестерона- от. Все очень плохо?
ОТВЕТ: Здравствуйте! Мне необходимо больше информации, полностью, стадия, возраст, игх, схема лечения!
ВОПРОС: Виталий Александрович, после мастэктомии прошло всего 2 недели и мне предстоит полет в самолете. Представляет ли какую-либо опасность полет после мастэктомии на раннем сроке? Спасибо.
ОТВЕТ: Здравствуйте, Вы можете лететь и не бояться, полет не представляет никакой опасности для перенесших мастэктомию на любом сроке!
ВОПРОС: Виталий Александрович, нужна ли промывка после введения герцептина? Спасибо.
ОТВЕТ: Не знаю откуда у пациентов такая информация о промывке. Не нужна никакая промывка.
ВОПРОС: Виталий Александрович, зависит ли агрессивность рака от возраста? И если зависит, то почему? Спасибо.
ОТВЕТ: Здравствуйте! Да зависит, но не только от возраста! Просто в более молодом возрасте почему-то часто встречаются агрессивные формы рака молочной железы, но так же есть и не агрессивные!
ВОПРОС: У меня инвазивная карцинома неспецифического типа(до2 см),широкая секторальная резекция, прохожу лучевую терапию, Er +++ Pgr +++ Her2/neu — Ki67 =15 %, сердечная недостаточность, ФВ 37, расширенные лев. жел,предсердие, проблемы с митральным клапаном. Что будет дальше? (60 лет)
ОТВЕТ: Здравствуйте! Я бы с Вами ничего не делал и просто наблюдал! Очень низкая фракция выброса сердца! Все препараты для Вас будут опасными, а рак у вас не такой агрессивный! Просто наблюдаться!
ВОПРОС: Здравствуйте!Ранее задавала вопрос: У мамы РМЖ. Помогите, пожалуйста, расшифровать: Муцинозный рак. ИГХ:ER-сильное окрашивание 60% ядер; PR-умеренное окрашивание 5%; HER2 neu-2 балла(материал отправлен на FISH).
Ki67-20%. Заключение врача будет на следующей неделе. Маме 60 лет, размер образования — 5см. Какой это вид рака? Какова вероятность,что her2 окажется положительным? И какие прогнозы, если это возможно сказать.
Ваш ответ: Здравствуйте! Какова вероятность, что her2neu окажется положительным? Никто не знает! Получите Fish тест и только потом мы можем Вам ответить на все вопросы о лечении! А пока это точно химиотерапия с лучевой терапией! Какая конкретно можно будет сказать только после получения теста! Стадия высокая, но рак гормонозависимый и поэтому это плюс ей огромный! Пишите позже, когда будет результат Fish теста!
Fish тест : her2neu отрицательно. Какое лечение Вы бы назначили?
Огромное спасибо за помощь!
ОТВЕТ: Здравствуйте! У неё насколько я понял р Т3NoM0. При fish отрицательном и Ki 67 20% вообще можно назначить тамоксифен, но 5 см это много! Знать бы ещё Грейд (g)! A вообще ей я бы назначил 6 курсов FAC с подследующей лучевой терапией и 5 лет тамоксифена!
ВОПРОС: Какое лечение при таком диагнозе? рТ1N0M0 Эр+8, Пр 0, Ki67-5%. FISH отр. HER2 2+.
ОТВЕТ: Здравствуйте! Варианты разные: по международной классификации химиотерапия как с трастузумабом так и без него с последующим назначением эндокринотерапии! Необходимо много ещё другой их факторов ,чтобы до оконца решить вопрос с лечением ! Чтобы окончательно решить вопрос с лечением нужна вся информация — Ваш возраст, стадия, результат гистологии полностью.
ВОПРОС: Мне 48 лет при таких результатах рТ1N0M0 Эр+8, Пр 0, Ki67-5%. FISH отр. HER2 2+ мне назначили Тамоксифен на 5 лет и делаю Золодекс. От химии я отказалась. Очень переживаю что Пр0, может все таки химию надо было?
ОТВЕТ: Здравствуйте, в данном случае PR- не имеет значения! Химиотерапию с таким Ki 67 вообще можно не делать! Сейчас тамоксифена с золадексом вполне достаточно!
ВОПРОС: Виталий Александрович, объясните, пожалуйста, доступным языком что такое базальноподобный рак молочной железы. В чем его особенность и какие прогнозы? Спасибо.
ОТВЕТ: Здравствуйте, для Вас это рак, который нечувствительный к эндокринотерапии и лечится чаще всего химиотерапией!
хирург-онколог, маммолог, кандидат медицинских наук
+7 921 945 33 18
+7 921 945 33 18
Ленинградская область, Всеволожский район, пос.Кузьмоловский, Заозерная ул., 2
В Ленинградском областном онкологическом диспансере (юридический адрес — Санкт-Петербург, Литейный, 37)работаю с 2002 года в отделении заболеваний молочной железы. В 2007 году проходил обучение по онкологии в МАПО. С 2007 года являюсь действительным членом ЕВРОПЕЙСКОГО ОБЩЕСТВА МАММОЛОГОВ (EUSOMA) и ЕВРОПЕЙСКОГО ОБЩЕСТВА МЕДИЦИНСКОЙ ОНКОЛОГИИ (ESMO).
С 2004 года являюсь главным исследователем и координатором международных клинических исследований по раку молочной железы в Ленинградском областном онкологическом диспансере.
Имею более 10 печатных работ, в том числе в центральной зарубежной печати.
Рабочий телефон 945 33 18
Мобильный телефон +7 921 945 33 18
Адрес: Заозерная ул. 2, пос. Кузьмоловский, Всеволожский район, Ленинградская область, Россия. 188663.
Проезд
На личном транспорте. 1. Выезд из города по пр. Руставели (конец проспекта, недалеко от перекрестка с проспектом Просвещения через Девяткино и Новодевяткино и по трассе до поселка Кузьмоловский. После автозаправки Аэро поворот налево. Далее по дороге до железнодорожной станции. Не доезжая ее, свернуть направо. С правой стороны через 200 м увидите трехэтажное здание из белого кирпича. Машину следует оставить у ворот и проследовать через центральный вход в клинику.
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Читайте в новом номере
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Р ак молочной железы в России занимает 1 место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин. При этом почти половина (30–50%) больных раком молочной железы впервые обращаются за лечебной помощью в III стадии болезни, т.е. имеют местно–распространенную форму заболевания [6].
Местно–распространенные формы рака молочной железы требуют комплексного подхода в лечении. Этот подход включает в себя, как правило, 3 этапа: предоперационный (лекарственная и/или лучевая терапия), оперативный (радикальные операции различного объема) и послеоперационный (лекарственная и/или лучевая терапия с обязательным включением гормонотерапии в случае положительных рецепторов стероидных гормонов в опухоли) [3,9]. Показатели 5–летней выживаемости в этой группе больных колеблются от 40 до 80%, по различным данным, и в большей степени зависят от характера предоперационного лечения [5].
Задачами предоперационной химиотерапии, которая носит название неоадъювантной, являются уменьшение массы первичной опухоли с возможным уменьшением объема последующего оперативного вмешательства; воздействие на микрометастазы; определение чувствительности опухоли к цитостатикам, что важно для назначения адъювантного лекарственного лечения, а также увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных [1,4,7].
Оценка эффекта в процессе проведения неоадъювантной химиотерапии основывается на клинической и рентгенологической регрессии опухоли, которые, как правило, коррелируют со степенью лечебного патоморфоза – важным прогностическим фактором, отражающим чувствительность опухоли к проводимой терапии [8,10].
Схемы с включением антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин) в настоящее время являются одними из наиболее популярных комбинаций неоадъювантной химиотерапии. Применение этих режимов позволяет добиться эффекта у 50–75% пациенток, однако частота лечебного патоморфоза IV степени достигает лишь 10–15% [2,4,10].
Несомненный интерес представляет использование новых комбинаций на основе уже известных, доступных и хорошо зарекомендовавших себя при раке молочной железы препаратов, таких как антрациклины, 5–фторурацил, производные платины и др.
В настоящей работе представлены результаты комбинированного лечения 30 больных местно–распространенным раком молочной железы по программе, включающей в себя химиотерапию комбинацией карбоплатина, доксорубицина и 5–фторурацила и лучевую терапию. Химиотерапия и лучевая терапия проводились в амбулаторном режиме. Исследование выполнено в НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
Материалы и методы
В исследование включено 30 больных местно–распространенным раком молочной железы в возрасте от 34 лет до 61 года (в среднем – 49,5).
Распределение больных по стадиям: T2N2M – 1, T3N1M – 3, T3N2M – 3, T4NM – 3, T4N1M – 9 и T4N2M – 11. Таким образом, у всех пациенток был местно–распространенный процесс, в том числе, у 20 первичная опухоль в молочной железе соответствовала параметру T4. С целью морфологической верификации диагноза и определения уровней рецепторов стероидных гормонов перед началом лечения производилась трепанобиопсия опухоли. В 19 случаях выявлен инфильтративный протоковый рак, в 9 – инфильтративный дольковый и в 2 случаях – смешанный дольковый и протоковый рак.
Всем больным на первом этапе проводилось комбинированное химиолучевое лечение по одному из двух вариантов:
I группа (20 пациенток):
2 курса химиотерапии с интервалом 3 недели – лучевая терапия (начиналась через 1 нед. после окончания 2–го курса).
II группа (10 пациенток):
1 курс химиотерапии – лучевая терапия (начиналась через 1 нед. после окончания 1–го курса) – 2–й курс химиотерапии (через 1 нед. после окончания лучевой терапии).
карбоплатин – 300 мг/м 2 в/в капельно 1 день;
докcорубицин – по 30 мг/м 2 в/в струйно 1,8 дни;
5–фторурацил – по 350 мг/м 2 в/в струйно 1,8 дни.
Лучевая терапия проводилась методом дистанционной g -терапии, облучалась пораженная молочная железа и зоны регионарного метастазирования, РОД 2 Гр, СОД – 36–40 Гр на каждую зону.
На втором этапе лечения всем больным предполагалось проведение радикальной операции.
Для объективной оценки эффективности лечения перед началом и в процессе химиолучевой терапии, помимо клинического осмотра, использовалось маммографическое исследование.
Результаты и обсуждение
Все 30 больных полностью провели запланированное лечение. Оценка эффективности химиолучевой терапии на дооперационном этапе проводилась клинически и рентгенологически (маммография) (табл. 1).
Как видно из представленных данных, клинически общий эффект зарегистрирован у подавляющего большинства пациенток – 96,7% (29 из 30), включая 26,7% полных регрессий опухоли и метастазов в регионарных лимфоузлах (8 из 30) и 70% частичных регрессий (21 из 30). У одной пациентки (3,3%) зафиксирован минимальный клинический эффект (регрессия опухоли менее чем на 50%) – оценен, как стабилизация.
Непосредственная эффективность двух курсов лечения комбинацией карбоплатина, доксорубицина и циклофосфамида оценена в I группе у 20 пациенток перед началом облучения. Полной регрессии опухоли не зафиксировано, частичная регрессия выявлена у 65% больных (13 из 20), стабилизация процесса – у 35 % (7 из 20). У всех 7 пациенток со стабилизацией отмечена положительная динамика со стороны первичной опухоли и регионарных лимфоузлов, однако уменьшение опухоли составило менее 50 %.
После проведенного химиолучевого лечения все 30 больных (100%) признаны операбельными. Радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц выполнена 24 пациенткам, 6 больных не оперировались (одной в операции отказано из–за тяжелой сердечно–сосудистой патологии и высокого риска общей анестезии, 5 от предложенной операции отказались).
При гистологическом исследовании операционного материала определяли степень лечебного патоморфоза в опухоли. Результаты гистологического исследования представлены в таблице 2.
Полная патоморфологическая регрессия первичной опухоли (лечебный патоморфоз IV степени – опухолевые клетки не обнаруживаются) достигнута у 3 из 24 больных (12,5%). Интересно, что у одной из этих пациенток при маммографии в молочной железе определялась остаточная опухоль, из–за которой больная была включена в группу с частичным эффектом. Однако при гистологическом исследовании выяснилось, что узел полностью состоит из гиалинизированной соединительной ткани с круглоклеточной инфильтрацией, а опухолевые клетки в нем отсутствуют.
III степень лечебного патоморфоза (некроз, фиброз, единичные дегенеративные клетки рака) зафиксирована у 7 из 24 пациенток (29,2%).
Еще у 10 из 24 (41,7%) выявлен умеренный патоморфоз (II степень).
У 4 из 24 (16,6%) зарегистрирована I степень лечебного патоморфоза.
В целом при использовании патоморфологических критериев оценки, включающих лечебный патоморфоз III–IV степени, эффективность проведенного химиолучевого лечения составила 41,7% (10 из 24 больных).
Из 10 больных с III–IV степенью лечебного патоморфоза у 4 была T4N2M стадия заболевания, у 3 – T4N1M стадия, у 1 – T3N2M, у 1 – T3N1M стадия. Таким образом, проведенное комбинированное лечение оказались высокоэффективным при максимальной местной распространенности опухолевого процесса (T4N2). Лечебный патоморфоз III–IV степени выявлялся как при инфильтративном протоковом раке (7 больных), так и при инфильтративном дольковом раке (3 больных).
Токсичность лекарственной комбинации карбоплатина, доксорубицина и циклофосфамида была умеренной. Тошнота и рвота хорошо купировались современными антиэметиками. У пациенток I группы лейкопения 1 – 2 степени отмечена в 25% случаев (5 из 20) только после 2–го курса химиотерапии, уже на этапе лучевого лечения. У пациенток II группы лейкопения наблюдалась в 30% случаев (3 из 10) после 2–го курса химиотерапии, т.е. после окончания химио–лучевого лечения.
Всем больным после радикальной операции проведено 4–6 курсов адъювантной химиотерапии по стандартной схеме FAC (доксорубицин, циклофосфамид, 5–фторурацил). Из 6 неоперированных пациенток 5 также получили лечение комбинацией FAC (по 6 курсов), 1 больной с выраженной сердечно–сосудистой патологией проведено 4 курса лечения по схеме CMF. Гормонотерапия антиэстрогенами по показаниям начиналась одновременно с адъювантной химиотерапией после операции или химио–лучевой терапии.
Отдаленные результаты лечения оценены у 24 из 30 включенных в исследование больных (прооперированных – 18, не оперированных – 6).
Общая выживаемость составила 75,00% (18 из 24). При среднем сроке наблюдения 44,97±3,11 мес. (от 12 до 54 мес.) медиана общей выживаемости не достигнута (рис. 1).
Рис. 1. Общая выживаемость больных местно-распространенным раком молочной железы (условные обозначения: Cum Survival — кумулятивная выживаемость, + — жив на данный срок наблюдения)
В группе из 18 прооперированных больных живы 12 (66,7%), умерли от прогрессирования основного заболевания 4 (22,2%). Еще 2 пациентки умерли от других причин.
В группе из 6 неоперированных больных живы 4 (66,7%), умерли от прогрессирования рака молочной железы 2 (33,3%).
Безрецидивная выживаемость у 24 прослеженных больных составила 58,33% (14 из 24). При среднем сроке наблюдения без признаков рецидива и метастазов 34,05±3,90 мес. медиана безрецидивной выживаемости составила 48 мес. (рис. 2).
Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных местно-распространенным раком молочной железы (условные обозначения: Cum Survival — кумулятивная выживаемость, + — жив без признаков прогрессирования на данный срок наблюдения)
При этом в группе из 18 прооперированных больных безрецидивная выживаемость составила 72,2% (13 из 18) при максимальной длительности ремиссии 40 мес. Прогрессирование наступило у 5 пациенток (27,8%) через 4 мес., 7 мес., 10 мес., 19 мес. и 34 мес.
В группе из 6 неоперированных больных достигнутая ремиссия сохраняется лишь у одной пациентки в течение 20 мес. (16,7%). Прогрессирование через 6 мес., 10 мес., 11 мес., 30 мес. и 48 мес. наступило у 5 больных (83,3%).
При сравнении результатов лечения оперированных и неоперированных больных можно отметить, что безрецидивная выживаемость была достоверно выше в группе прооперированных.
Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что комбинация карбоплатина, доксорубицина и 5–фторурацила в сочетании с лучевой терапией высоко эффективна и может проводиться в качестве индукционного лечения у больных местно–распространенным раком молочной железы.